Çinko Laktat

Giriş

Çinko laktat, vücuda temel eser element çinkoyu sağlamak üzere yaygın bir besin takviyesi olarak işlev gören bir kimyasal bileşiktir. Laktik asidin çinko ile reaksiyonundan türetilen, tipik olarak iyi emilen bir tuz formundadır. Kritik bir mikro besin olarak çinko, çok çeşitli fizyolojik süreçlerde temel bir rol oynar ve genel sağlık ve iyilik halini etkiler.

Biyolojik Temel

Çinko, 300’den fazla enzim için vazgeçilmez bir kofaktör olup, kritik metabolik yolları, DNA sentezini, protein fonksiyonunu ve gen ekspresyonunu etkiler. Bağışıklık sisteminin düzgün çalışması için hayati öneme sahiptir ve patojenlere karşı savunma için gerekli olan bağışıklık hücrelerinin gelişimini ve aktivitesini destekler. Enzimatik rollerinin ötesinde, çinko; hücre bölünmesi, büyüme ve yara iyileşmesi dahil olmak üzere doku onarımının ayrılmaz bir parçasıdır. Aynı zamanda hücre zarlarının bütünlüğünü korumaya katkıda bulunur, oksidatif strese karşı koruma sağlayarak antioksidan olarak görev yapar ve tat ve koku duyuları için gereklidir. Laktat ile olan tuz formu nedeniyle, çinko laktat, genellikle yüksek biyoyararlanımı ile tanınır ve bu da vücut tarafından verimli bir şekilde emilimini ve kullanımını sağlar.

Klinik Önemi

Çinko laktat, bağışıklık fonksiyonunda bozulma, çocuklarda büyüme ve gelişme geriliği, cilt anormallikleri, saç dökülmesi ve zayıf yara iyileşmesi gibi çeşitli sağlık sorunlarına yol açabilen çinko eksikliğini önlemek veya tedavi etmek için yaygın olarak kullanılmaktadır. Çinko laktat takviyesi, belirli gastrointestinal rahatsızlıkları olanlar, hamile ve emziren kadınlar ile kısıtlayıcı diyet uygulayan bireyler dahil olmak üzere, çinko eksikliği riski taşıyan kişiler için sıklıkla önerilmektedir. Klinik araştırmalar, çinkonun bağışıklık yanıtlarını desteklemedeki, yaygın soğuk algınlığının süresini potansiyel olarak kısaltmadaki ve göz sağlığı ile dermatolojik durumlardaki rolü ve faydalarını incelemiştir. Faydalı olmasına rağmen, aşırı alımın mide bulantısı, kusma ve bakır emilimini engelleme gibi olumsuz etkilere yol açabileceği göz önüne alındığında, çinkoyu önerilen sınırlar içinde tüketmek önemlidir.

Sosyal Önem

Çinkonun insan sağlığındaki yaygın rolü, onun önemli sosyal önemini vurgulamaktadır. Çinko eksikliği, özellikle düşük gelirli bölgelerdeki savunmasız nüfus gruplarını etkilemesiyle, çocukluk çağı morbidite ve mortalitesini ve genel üretkenliği etkileyen küresel bir halk sağlığı sorunu olmaya devam etmektedir. Sonuç olarak, halk sağlığı stratejileri sıklıkla çinko takviyesi programlarını ve gıda zenginleştirme girişimlerini içerir. Genel olarak toplumda, çinko laktat, reçetesiz satılan diyet takviyelerinde, multivitamin formülasyonlarında ve hatta ağız bakım ürünlerinde popüler bir bileşendir; bu durum, çinkonun genel iyilik haline, bağışıklık desteğine ve sağlıklı vücut fonksiyonlarına katkısının tüketiciler tarafından yaygın olarak bilindiğini yansıtmaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler

Çalışmalar genellikle, 459 kadın monozigot ikiz çifti veya 150 çekirdek aileden 411 birey gibi, orta büyüklükte kohortlar içermektedir; bu durum, çinko laktat ile mütevazı etkiye sahip genetik ilişkilendirmeleri saptamak için istatistiksel gücü sınırlayabilir.^[1]Bu kısıtlama, çinko laktat düzeyleri üzerinde daha küçük etkiler gösteren gerçek genetik varyantların saptanamadan kalabileceği ve potansiyel yanlış negatif bulgulara yol açabileceği anlamına gelmektedir.^[2] Bazı araştırmalar çalışmalar arası verileri birleştirmek ve gücü artırmak için meta-analizden faydalanırken, tek kohortlu analizler bu sınırlamalara karşı hassas kalmaktadır.^[3] 100K veya 300K SNP çipleri gibi sınırlı SNP kapsama alanına sahip genotipleme dizilerine güvenilmesi, genomun eksik temsiline yol açabilir ve gen bölgeleri içindeki veya yakınındaki gerçek ilişkilendirmeleri potansiyel olarak kaçırabilir.^[4] İmpütasyon teknikleri marker yoğunluğunu artırabilse de, etkinlikleri referans panellerinin kalitesine ve uygulanan impütasyon eşiğine (örn. R-kare > 0.3) bağlıdır; bu durum, ilgili, daha az iyi impüte edilmiş varyantların dışlanmasına yine de yol açabilir.^[3] Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) bulguları bağımsız kohortlarda sıkça tekrarlanmayı gerektirmektedir ve çalışma tasarımındaki farklılıklar, popülasyona özgü bağlantı dengesizliği paternleri veya etki büyüklüğü enflasyonu sorunları (burada başlangıçta gözlemlenen etkiler, tekrarlanma üzerine bulunanlardan genellikle daha büyüktür) nedeniyle tutarsızlıklar ortaya çıkabilir.^[5]

Genellenebilirlik ve Fenotip Heterojenitesi

Önemli bir kısıtlama, Avrupa kökenli popülasyonlara baskın olarak odaklanılmasıdır; kohortlar beyaz Avrupa kökenli bireylerden veya Avrupa kökenli Avustralyalı yetişkin dişi monozigotik ikiz çiftlerinden oluşmaktadır.^[1]Bu kısıtlı soysal temsil, çinko laktat için tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin, genetik mimarinin, allel frekanslarının ve bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) paternlerinin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer etnik gruplara genellenebilirliğini sınırlamaktadır.^[6]Sonuç olarak, Avrupa popülasyonlarında çinko laktat seviyelerini etkilediği tespit edilen genetik varyantlar, Avrupalı olmayan popülasyonlarda aynı etkilere sahip olmayabilir veya hiç bulunmayabilir; bu da daha çeşitli çalışmalara ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir.

Çinko laktat fenotipinin doğru ölçümü ve tanımı kritik öneme sahiptir ve bu yönlerdeki varyasyonlar genetik ilişkilendirmelerin yorumlanmasını etkileyebilir. Örneğin, kan örneklerinin alındığı günün saati veya katılımcıların menopozal durumu gibi faktörlerin diğer serum belirteçlerini etkilediği bilinmektedir; bu da benzer fizyolojik ve çevresel faktörlerin çinko laktat seviyelerini karıştırabileceğini düşündürmektedir.^[1] Çalışmalar genellikle yaş gibi kovaryatları düzeltmeye veya aykırı değerleri kaldırmaya çalışsa da, ölçülmemiş faktörlerden kaynaklanan artık değişkenlik veya çalışmalar arasında fenotip saptanmasındaki ince farklılıklar yine de heterojeniteye yol açabilir ve gerçek genetik etkileri maskeleyebilir.^[1]

Açıklanamayan Varyans ve Kalan Bilgi Boşlukları

İstatistiksel olarak anlamlı genetik ilişkilendirmelerin tanımlanmasına rağmen, güncel araştırmalar çinko laktat dahil olmak üzere kompleks özelliklerin toplam kalıtılabilirliğinin genellikle yalnızca küçük bir kısmını açıklayabilmekte, genetik varyasyonun önemli bir kısmının açıklanamaz kalmasına neden olmaktadır.^[1] Genellikle “eksik kalıtılabilirlik” olarak adlandırılan bu fenomen, nadir varyantlar, kompleks gen-gen etkileşimleri (epistazi) veya yapısal varyasyonlar gibi birçok genetik faktörün, tipik GWAS’larda kullanılan yaygın SNP dizileri ve aditif genetik modeller tarafından tam olarak yakalanamadığını düşündürmektedir.^[7] Sonuç olarak, çinko laktatın altında yatan tam genetik mimari büyük ölçüde keşfedilmemiş kalmaktadır.

Çevresel faktörlerin ve potansiyel gen-çevre etkileşimlerinin çinko laktat seviyeleri üzerindeki etkisi, önemli bilgi boşlukları olan başka bir alanı temsil etmektedir. Çalışmalar, aile üyeleri veya ikizler tarafından paylaşılan ortak çevresel etkilerin rolünü, aynı zamanda bireye özgü çevresel faktörleri de kabul etmektedir.^[1]Ancak, belirli çevresel karıştırıcı faktörler üzerine ayrıntılı araştırma ve bunların genetik yatkınlıklarla etkileşimleri genellikle sınırlıdır. Örneğin, birleştirilmiş cinsiyet analizleri yaygın olmakla birlikte, cinsiyete özgü genetik etkileri veya genetik varyantlar ile yaşam tarzı, fizyolojik durumlar veya çevresel maruziyetler arasındaki etkileşimleri gözden kaçırabilir; bu durumlar erkeklerde ve kadınlarda çinko laktatı farklı şekilde etkileyebilir.^[1]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bireyin besinlere verdiği tepkide ve çeşitli sağlık durumlarına yatkınlığında hayati bir rol oynar; bu durumların birçoğu çinkodan etkilenebilir. Çinko taşınımı, metabolizması ve ilgili yollarda yer alan anahtar genler, varyantların vücudun çinko gereksinimlerini ve çinko laktat ile etkileşimini nasıl değiştirebileceğini göstermektedir. Örneğin,SLC30A8 geni, çinkonun insülin salgı granüllerine taşınmasında kritik rol oynayan beta hücresine özgü bir çinko taşıyıcısı olan ZnT-8’i kodlar.^[8] SLC30A8’deki varyantlar tip 2 diyabete yatkınlıkla ilişkilendirilmiştir; bu da pankreatik beta hücrelerindeki değişmiş çinko işlenmesinin glukozla indüklenen insülin salgısını etkileyebileceğini ima etmektedir.^[9] Çinkonun insülin sentezi, depolanması ve salgılanmasındaki temel rolü göz önüne alındığında, belirli SLC30A8varyantlarına sahip bireyler bu hücrelerde değişmiş çinko homeostazına sahip olabilir, potansiyel olarak metabolik sağlıklarını etkileyebilir ve optimal beta hücresi fonksiyonunu desteklemek için çinko laktat takviyesini ilgili bir husus haline getirebilir.

Metabolik yolları etkileyen bir diğer önemli gen, ürat taşıyıcısı olarak işlev gören ve aynı zamanda glukoz taşınımına katkıda bulunanSLC2A9, diğer adıyla GLUT9’dur.^[10] SLC2A9’daki varyantlar, serum ürik asit seviyeleri ve gut riski ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve belirgin cinsiyete özgü etkiler gösterir.^[10] Özellikle, GLUT9 tarafından etkilenen glukoz metabolizması, laktat ve diğer organik anyonlarda değişikliklere yol açabilir.^[11] Örneğin, GLUT9’daki kodon dışı varyant rs16890979 serum ürik asit seviyelerini önemli ölçüde etkiler vers10489070 onunla güçlü bir bağlantı dengesizliği içindedir, aynı zamanda ürat konsantrasyonlarını da etkiler.^[12] Benzer şekilde, rs6855911 varyantının farklı popülasyon kohortlarında ürik asit seviyeleri ile korelasyon gösterdiği gösterilmiştir.^[11]Bu varyasyonlar, bireylerin değişmiş laktat dinamiklerine ve ürat regülasyonuna sahip olabileceğini düşündürmektedir; çinko ve laktat içeren çinko laktat ise bu metabolik yollarla etkileşime girebilir.

Hekzokinaz 1’i kodlayan HK1 geni, glukozu parçalayarak enerji ve laktat üreten metabolik yolak olan glikolizde kritik bir enzimdir.^[13] HK1’deki varyasyonlar, diyabetik olmayan popülasyonlarda glikasyonlu hemoglobin seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir ve glukoz metabolizması üzerindeki etkisini yansıtmaktadır.^[13] Genetik varyantlara bağlı değişmiş HK1aktivitesi, hücresel laktat üretimini (çinko laktatın bir bileşeni) ve genel enerji durumunu etkileyebilir. Ayrıca, fetal hemoglobin üretimini düzenlemedeki ve beta-talasemiyi iyileştirmedeki rolüyle bilinenBCL11A geni, bir çinko parmak proteini kodlar.^[14] Çinko parmak proteinleri, yapısal bütünlükleri ve fonksiyonları için çinko iyonlarına ihtiyaç duyan bir DNA bağlayıcı protein sınıfıdır ve bu durum BCL11A aktivitesini doğrudan çinko mevcudiyetine bağlar.^[15] BCL11A’daki rs11886868 ve rs10837540 gibi varyantlar fetal hemoglobin seviyelerini etkiler.^[14]Bu da, potansiyel olarak çinko laktat ile desteklenen optimal çinko durumunun, bu tür çinkoya bağımlı proteinlerin fonksiyonu ve ilgili fizyolojik süreçler için önemli olduğunu gösterir.

Demir gibi diğer eser elementlerin metabolizmasında rol oynayan genlerin, çinko için de sonuçları olabilir. TF(transferrin) veHFEgenleri, demir homeostazında merkezi bir rol oynar ve serum transferrin seviyelerindeki varyasyonları önemli ölçüde açıklar.^[1]Transferrin, kanda demir taşınımından sorumlu birincil proteindir ve seviyeleri demir emilimini ve dağılımını etkileyebilir. Dikkate değer bir varyant olan,HFE’deki C282Y mutasyonu, demir yüklenmesi ile karakterize bir durum olan kalıtsal hemokromatozis için iyi bilinen bir risk faktörüdür.^[1] Çinko ve demir emilim yollarının etkileşebileceği ve rekabet edebileceği göz önüne alındığında, TF ve HFE’dekiler gibi demir metabolizmasını değiştiren genetik varyasyonlar, çinkonun emilimini veya kullanımını dolaylı olarak etkileyebilir. Bu nedenle, bu varyantlara sahip bireylerde demir durumunu yönetmek, çinko gereksinimleri için sonuçları olabilir; burada çinko laktat dengeli bir eser element profilinin korunmasına katkıda bulunabilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
chr11:70644848	N/A	zinc lactate measurement

Genetik Düzenleme ve Hücresel İşlev

Fetal hemoglobin içeren hücreleri ifade eden F hücresi üretiminin düzenlenmesi, belirli genetik belirleyicilerden etkilenir. F hücresi üretimindeki varyasyonlarla ilişkili bir kantitatif özellik lokusu (QTL) tanımlanmış ve kromozom 2p15’e haritalanmıştır.^[15] Bu genomik bölge içinde, bir çinko parmak proteini kodlamaktan sorumlu bir gen yer alır.^[15] Bu protein, hücresel düzenleyici ağların kritik bir bileşenidir; burada _çinko parmak proteini_ler sıklıkla transkripsiyon faktörü olarak işlev görerek gen ekspresyonu modellerini modüle eder ve böylece hücre gelişimi ve farklılaşması için temel olan çeşitli hücresel süreçleri ve metabolik yolları düzenler.

Temel Biyomoleküller ve Düzenleyici Ağlar

Moleküler düzeyde, 2p15 kromozomunda tanımlanan çinko parmak proteini, F hücre sentezini kontrol eden karmaşık düzenleyici ağlar içerisinde anahtar bir biyomolekül olarak görev yapar.^[15] “Çinko parmak” motifi, protein içerisinde çinko iyonlarını koordine eden yapısal bir alanı ifade eder; bu iyonlar, proteinin doğru katlanması ve DNA veya RNA ile spesifik olarak etkileşim kurma yeteneği için vazgeçilmezdir. Bu hassas etkileşim, proteinin gen transkripsiyonunu etkileme rolünü yerine getirmesi için temeldir ve böylece hematopoetik hücre kaderi ve fonksiyonu için kritik olan çeşitli aşağı akış sinyal yollarını ve metabolik aktiviteleri etkiler.

Patofizyolojik Süreçler ve Sistemik Etkiler

Bu _çinko parmak proteini_ni kodlayan genin disregülasyonu, ekspresyon veya fonksiyonda değişikliklere yol açarak, F hücre üretiminin homeostatik kontrolünü bozabilir.^[15]F hücre seviyelerindeki değişiklikler, özellikle fetal hemoglobinin sürekli üretiminin terapötik faydalar sağlayabileceği durumlarda, bazı hematolojik bozuklukların genel şiddetini etkileyerek önemli patofizyolojik çıkarımlara sahiptir. Bu nedenle, bu _çinko parmak proteini_nin eylemleri, kırmızı kan hücresi biyolojisi ve daha geniş hematopoetik sistem üzerinde sistemik sonuçlar doğurarak, doku ve organ düzeyinde fizyolojik dengeyi etkiler.

Çinko Homeostazı ve İnsülin Sinyalizasyonu

Çinko, uygun hücresel fonksiyonun sürdürülmesinde hayati bir rol oynar; özellikle pankreatik beta-hücrelerinde, hassas taşınımı insülin üretimi ve salgılanması için kritik öneme sahiptir. Çinko taşıyıcı ZnT-8, aynı zamanda SLC30A8 olarak da bilinir, beta-hücrelerinde spesifik olarak eksprese edilir ve insülin salgı granülleri içinde lokalize olur, çinkonun bu veziküller içine sekestrasyonuna aracılık eder.^[8]Bu karmaşık süreç, insülinin uygun kristalizasyonunun ve ardından glikoz uyarımına yanıt olarak düzenlenmiş salınımının ayrılmaz bir parçasıdır ve böylece sistemik glikoz homeostazını doğrudan etkiler. Fonksiyonel önemi, hastalıkla ilişkili mekanizmalara kadar uzanır; ziraSLC30A8genindeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonlar, çeşitli popülasyonlarda tip 2 diyabete (T2D) yatkınlık ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiş, böylece hastalık patolojisinde kilit bir bileşen olarak rolünün altını çizmiştir.^[9]

Metabolik Düzenleme ve Enerji Akışı

Hücresel enerji metabolizması, glikolizin ATP üretimi ve temel metabolik ara ürünlerin oluşumu için temel bir yolak olarak hizmet etmesiyle sıkı bir şekilde düzenlenir. Eritrosit enzim anormalliklerinde gözlendiği gibi, glikolitik enzimlerdeki işlev bozuklukları, hücresel enerji durumunu bozabilir ve patolojik durumlara yol açarak hassas metabolik düzenleme ve akış kontrolünün kritik önemini vurgulamaktadır.^[16] Önemli bir ara metabolit ve anaerobik glikolizin birincil ürünü olan laktat, hücresel metabolik durumu yansıtır ve sistemik metabolik düzenlemeye katkıda bulunur. SLC2A9 (GLUT9) dahil olmak üzere kolaylaştırılmış glukoz taşıyıcıları, hücresel glukoz alımı için esastır; metabolik yolaklar aracılığıyla glukoz akışını ve dolayısıyla genel enerji homeostazını doğrudan etkiler.^[10] Bu taşıyıcılar, metabolik yakıtın kullanılabilirliği ve kullanımının hassas dengesini korumada karmaşık bir şekilde rol oynar.

Transkripsiyonel Kontrol ve Protein Modifikasyonu

Çinko, gen ifadesinin önemli düzenleyicileri olan geniş çinko parmak proteinleri ailesi de dahil olmak üzere, çok sayıda proteinde kritik bir yapısal ve katalitik rol oynar. Bu proteinler, karakteristik parmak benzeri motiflerini stabilize etmek için çinko iyonlarını kullanır ve DNA, RNA ve diğer proteinlerle spesifik etkileşimleri sağlar.^[15] Hedef genlerin düzenleyici bölgelerine bağlanarak, çinko parmak proteinleri transkripsiyonu aktive edebilir veya baskılayabilir, böylece hücresel farklılaşmayı, büyümeyi ve çevresel ipuçlarına adaptif yanıtları düzenler. Doğrudan transkripsiyonel kontrolün ötesinde, çinko, bu modifikasyonlara aracılık eden enzimler için bir kofaktör veya yapısal bileşen olarak görev yaparak protein modifikasyonunu ve stabilitesini de etkileyebilir, post-translasyonel düzenlemeye ve allosterik kontrole katkıda bulunur. Çinkonun protein yapısı ve işlevindeki bu yaygın rolü, karmaşık hücresel düzenleyici ağları ve bunların işlevsel önemini sürdürmedeki vazgeçilmezliğini vurgular.

Entegre Metabolik ve Taşıma Ağları

Vücudun metabolik yapısı, sürekli olarak etkileşimde bulunan ve birbirini etkileyen, sistem düzeyinde entegrasyon için kritik öneme sahip karmaşık düzenleyici ağlar oluşturan, derinlemesine birbirine bağlı yollarla karakterizedir. Örneğin, kolaylaştırılmış glukoz taşıyıcısı _SLC2A9_ (_GLUT9_), glukoz taşımasının ötesinde çok önemli bir rol oynar ve serum ürat düzeylerini, idrarla atılımı ve gut yatkınlığını önemli ölçüde etkileyen yeni tanımlanmış bir ürat taşıyıcısı olarak işlev görür.^[10]Bu taşıyıcı metabolik akı kontrolü sergiler; aktivitesi fruktoz metabolizmasına bağlı olup ürik asit konsantrasyonları üzerinde belirgin cinsiyet spesifik etkiler göstermektedir.^[10]Bu tür çok yönlü roller, karbonhidrat metabolizması ile pürin katabolizması arasındaki kritik bir bağlantıyı vurgulayarak, sistem düzeyinde karmaşık bir ağ etkileşimini ve hiyerarşik düzenlemeyi sergiler ve hastalıkla ilişkili mekanizmalar için çıkarımlar barındırır.

Ayrıca, kolesterol ve trigliserit düzeylerinin düzenlenmesini kapsayan lipid metabolizması, çoklu genetik ve çevresel faktörlerden etkilenen başka bir entegre sistemi temsil eder. Temel bileşenler arasında kolesterol sentezinde rol oynayan _HMGCR_ gibi genler, _LCAT_ (lesitin-kolesterol açiltransferaz) ve hepatik kolesterol taşıyıcısı olarak işlev gören _ABCG8_ yer alır.^[17]Bu genlerdeki yaygın genetik varyantlar, plazma lipid konsantrasyonları ile ilişkilidir ve koroner arter hastalığı riskini etkiler. Bu yollar, hepatik gen ekspresyonunun ve genel lipid homeostazının sürdürülmesi için esas olan_HNF4A_ ve _HNF1A_ gibi transkripsiyon faktörleri tarafından gelişmiş hiyerarşik düzenleme altındadır.^[18] Bu birbirine bağlı yollardan herhangi birindeki düzensizlik, metabolik bozukluklara yol açabilir; burada kompanzatuvar mekanizmaları anlamak ve terapötik hedefleri belirlemek, dislipidemi gibi durumlarda etkili müdahale için kritik öneme sahiptir.

References

[1] Benyamin B, et al. “Variants in TF and HFEexplain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, 2008.

[2] Benjamin EJ, et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.

[3] Yuan X, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, 2008.

[4] O’Donnell CJ, et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.

[5] Sabatti C, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, 2008.

[6] Pare G, et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, 2007.

[7] Yang Q, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.

[8] Chimienti, F. et al. “Identification and cloning of a beta-cell-specific zinc transporter, ZnT-8, localized into insulin secretory granules.”Diabetes, vol. 53, no. 9, 2004, pp. 2330–2337.

[9] Omori, S. et al. “Association of CDKAL1, IGF2BP2, CDKN2A/B, HHEX, SLC30A8, and KCNJ11 with susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population.” Diabetes, vol. 57, no. 3, 2008, pp. 791–795.

[10] Vitart, V. et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 437–442.

[11] Li, S. et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, vol. 3, no. 11, 2007, e194.

[12] McArdle, P. F. et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis Rheum, vol. 58, no. 11, 2008, pp. 3617–3621.

[13] Pare G, et al. “Novel association of HK1with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women’s Genome Health Study.”PLoS Genet, 2008.

[14] Uda, M. et al. “Genome-wide association study shows BCL11A associated with persistent fetal hemoglobin and amelioration of the phenotype of beta-thalassemia.”Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 105, no. 5, 2008, pp. 1620–1625.

[15] Menzel, S. et al. “A QTL influencing F cell production maps to a gene encoding a zinc-finger protein on chromosome 2p15.” Nat Genet, vol. 39, no. 10, 2007, pp. 1197–1199.

[16] van Wijk, R. and van Solinge, W. W. “The energy-less red blood cell is lost: erythrocyte enzyme abnormalities of glycolysis.” Blood, vol. 106, no. 12, 2005, pp. 4034–4042.

[17] Willer CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008.

[18] Kathiresan, Sekar, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 41, no. 11, 2009, pp. 1155–1163.