Büyük HDL'de Trigliseritlerin Toplam Lipitlere Oranı Yüzdesi
Giriş
Büyük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partikülleri içindeki trigliseritlerin toplam lipitlere oranı, bu kritik lipoproteinlerin karmaşık bileşimini yansıtan bir ölçüdür. Trigliseritler, kanda bulunan bir tür yağdır ve yüksek seviyeleri çeşitli sağlık durumlarıyla ilişkilidir. HDL, genellikle "iyi kolesterol" olarak adlandırılır, dokulardan fazla kolesterolü uzaklaştıran ve atılım için karaciğere geri götüren bir süreç olan ters kolesterol transportunda hayati bir rol oynar. Büyük HDL partikülleri, HDL'nin belirli bir alt fraksiyonunu temsil eder ve lipit içerikleri, özellikle trigliserit oranı, yapılarını, stabilitelerini ve fonksiyonel kapasitelerini etkileyebilir. Kanda lipit dengesizliği olan dislipidemi, çok sayıda genetik ve çevresel faktörden etkilenen karmaşık bir özelliktir.[1]
Biyolojik Temel
HDL parçacıklarının, trigliserit içeriği de dahil olmak üzere bileşimi, lipit metabolizmasında yer alan çeşitli enzimler ve proteinler tarafından dinamik olarak düzenlenir. Kandaki yüksek trigliserit seviyeleri, HDL parçacıklarının trigliseritlerle zenginleşmesine neden olabilir; bu durum genellikle HDL'nin kolesterol akış kapasitesi için gerekli olan kolesterol esterleri aleyhine gerçekleşir. Bu trigliserit zenginleşmesi, HDL parçacıklarını hepatik lipaz ve endotel lipaz tarafından modifikasyona daha yatkın hale getirerek daha küçük, daha yoğun ve potansiyel olarak daha az fonksiyonel HDL parçacıklarına yol açabilir.
Çeşitli genetik faktörler trigliserit metabolizmasını ve dolayısıyla HDL'nin bileşimini etkiler. Örneğin, GCKR (Glukokinaz Regülatörü) gibi genlerdeki yaygın varyantlar, değişmiş trigliserit seviyeleri ve trigliserit katabolizmasının bir inhibitörü olan APOC-III (Apolipoprotein C-III) konsantrasyonu ile ilişkilidir.[1] Özellikle, GCKR P446L alleli (rs1260326), artmış APOC-III konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiştir.[1] Araştırmalar ayrıca, PCSK7 (Proprotein Konvertaz Subtilizin/Keksin Tip 7) fonksiyonundaki bir azalmanın, azalmış HDL kolesterolü ve artmış trigliseritlere yol açabileceğini göstermektedir.[2] Bu genetik bilgiler, lipoprotein bileşimini yöneten karmaşık düzenleyici ağı vurgulamaktadır.
Klinik Önemi
Büyük HDL partiküllerindeki trigliseritlerin toplam lipidlere oranı, kardiyovasküler hastalık riski ile ilişkisi nedeniyle klinik olarak önemlidir. HDL içindeki trigliserit oranının artması, kolesterol efüzyonu ve anti-inflamatuar özellikler gibi koruyucu fonksiyonlarını etkin bir şekilde yerine getiremeyebilen, daha az verimli bir HDL partikülüne sıklıkla işaret eder. HDL bileşimindeki bu değişim; insülin direnci, tip 2 diyabet ve metabolik sendrom gibi, kendileri de ateroskleroz ve koroner kalp hastalığı için risk faktörü olan durumlarda sıklıkla gözlenir (CHD). Bu spesifik lipid ölçümünü anlamak, standart toplam HDL kolesterol seviyelerinin ötesinde, bir bireyin lipid profiline daha nüanslı bir bakış açısı sağlayabilir. LDL-C'yi düşüren ve KKH riskini azaltan PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Tip 9) gibi, lipid seviyelerini etkileyen varyantları belirlemeyi amaçlayan genetik çalışmalar, yeni terapötik hedefler keşfetme potansiyelinin altını çizmektedir.[2]
Sosyal Önem
Kardiyovasküler hastalıklar, dünya genelinde morbidite ve mortalitenin önde gelen bir nedeni olmaya devam etmekte, halk sağlığı sistemlerine ve bireylere önemli yükler getirmektedir. Lipoproteinlerin ayrıntılı kompozisyonunu, örneğin büyük HDL'daki trigliserit/toplam lipid oranını derinlemesine inceleyerek, araştırmacılar ve klinisyenler hastalık mekanizmaları hakkında daha derin bir anlayış kazanabilirler. Bu bilgi, daha kesin tanı araçlarının, risk sınıflandırma stratejilerinin ve hedefe yönelik tedavi edici müdahalelerin geliştirilmesini kolaylaştırabilir. Nihayetinde, bu spesifik lipid oranının genetik ve metabolik belirleyicilerini anlamak, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına katkıda bulunarak dislipidemi ve ilişkili kardiyovasküler komplikasyonlarının daha etkili önlenmesini ve yönetimini sağlar.
Metodolojik ve İstatistiksel Tasarım Hususları
Genetik ilişkilendirme çalışmaları, sıklıkla diyabet gibi belirli hastalıkların veya özellik bileşenlerinin varlığına veya yokluğuna göre seçilmiş kohortları içerir. Bu saptama yaklaşımı, hem genetik ilişkilendirmelerin tespitini hem de bunların popülasyon düzeyindeki etkilerinin doğru tahminini etkileyerek potansiyel olarak yanlılık oluşturabilir; özellikle daha geniş popülasyon temelli kohortlardan elde edilen bulgularla karşılaştırıldığında.[3] Dahası, karmaşık biyolojik gerçeklikleri basitleştirmek amacıyla genetik varyantlar için ekleyici bir kalıtım modeli gibi yaygın istatistiksel varsayımlar kullanılır. Bu modeller standart olsa da, tüm genetik etkileri tam olarak yakalayamayabilirler, bu da gözlemlenen ilişkilendirmelerin hassasiyetini ve kapsamlılığını etkileyebilir.[1], [3] Birçok analiz, lipid düşürücü tedavi gören bireyleri dışlar; bu da tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin ağırlıklı olarak tedavi görmemiş bir popülasyonu yansıttığı anlamına gelir.[1], [4] Bazı çalışmalar ilaç kullanan bireyler için tedavi edilmemiş lipid konsantrasyonlarını tahmin etse de, bunlar doğrudan fizyolojik ölçümlerden ziyade tahminlerdir.[5], [6] Bu uygulama, bulguların (sıklıkla bu tür ilaçları kullanan bireyleri içeren) daha geniş popülasyona doğrudan uygulanabilirliğini sınırlar ve klinik önemi değerlendirirken dikkatli yorumlama gerektirir. Ek olarak, popülasyon tabakalaşması ve akrabalık gibi sorunları hafifletmek için genomik kontrol düzeltmesi ve temel bileşen analizi gibi çabalar uygulanmış olsa da, doğrusallık ve kalıntı kalıtımın doğası gibi bu düzeltmelerin temel varsayımları, nihai istatistiksel gücü ve gözlemlenen etki büyüklüklerinin yorumlanabilirliğini etkileyebilir.[3], [4], [7]
Genellenebilirlik ve Fenotip Özgüllüğü
Analiz edilen çalışmalardaki katılımcıların önemli bir kısmı Avrupa kökenli olup, çeşitli kohortlar sadece bu demografiden oluşmaktadır.[4], [8] Bazı araştırmalar Afrika ve Hispanik kökenli bireyleri de içerecek şekilde genişlemiş ve farklı popülasyonlar arasında genetik etkilerdeki varyasyonları kabul etmiş olsa da, Avrupa popülasyonlarına baskın odaklanma, bulguların daha çeşitli küresel popülasyonlara doğrudan genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.[2], [6], [9] Genetik mimariler, allel frekansları ve gen-çevre etkileşimleri, etnik kökenler arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir; bu da az temsil edilen popülasyonlarda farklı etki büyüklüklerine veya benzersiz ilişkili lokuslara yol açabilir.
Sunulan çalışmalar, istatistiksel varsayımları karşılamak için genellikle logaritmik dönüşüm sonrası, trigliseridler, HDL kolesterol, LDL kolesterol ve total kolesterol gibi daha geniş lipid özelliklerini ağırlıklı olarak araştırmaktadır.[1], [3], [6] Bazı araştırmalar lipoprotein alt fraksiyonlarını ölçebilen testler kullanmış olsa da, sunulan bulgular genellikle "büyük HDL yüzdesindeki trigliseritlerin toplam lipitlere oranı" gibi özel nüanslara değil, bu daha geniş lipid kategorilerine aittir.[10] Sonuç olarak, bu oldukça spesifik lipid oranı üzerindeki karmaşık genetik etkilerle ilgili yorumlar, bu daha geniş lipid analizlerinin kapsamının ötesinde daha fazla özel araştırma gerektirebilir. Ayrıca, katılımcıların açlık durumu tüm kohortlarda tekdüze kontrol edilmemiş olup, bu durum özellikle trigliserit seviyeleri için değişkenliğe yol açabilir ve bazı hesaplanmış lipid ölçümlerinin doğruluğunu etkileyebilir.[6], [10]
Açıklanamayan Değişkenlik ve Karmaşık Etkileşimler
Lipid düzeyleriyle ilişkili çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, mevcut durumda tanımlanmış yaygın varyantlar popülasyonda gözlenen toplam fenotipik varyasyonun yalnızca mütevazı bir kısmını açıklamaktadır.[3] Örneğin, bazı analizlerde açıklanan varyans oranı trigliseritler için %7,4 ve HDL kolesterol için %9,3 idi; bu durum, gözlenen değişkenliğin büyük bir kısmının genetik olarak açıklanamadığı önemli bir "eksik kalıtım" olduğuna işaret etmektedir.[4], [11] Bu durum, nadir varyantlar veya karmaşık gen-gen etkileşimleri dahil olmak üzere diğer genetik faktörlerin, genetik olmayan etkilerle birlikte, lipid özelliklerine önemli ölçüde katkıda bulunduğunu ancak henüz tam olarak aydınlatılamadığını göstermektedir. Bir allelin etki büyüklüğünün allel frekansıyla ters orantılı olarak değişebilmesi, yani PCSK9 gibi daha düşük frekanslı allellerin daha büyük bireysel etkilere sahip olabilmesi gözlemi, standart yaygın varyant analizleriyle tüm genetik etkileri kapsamlı bir şekilde yakalamanın zorluğunu vurgulamaktadır.[1] Yaş ve cinsiyet gibi temel antropometrik faktörler sürekli olarak ayarlanırken, diyet ve fiziksel aktivite gibi diğer kritik çevresel ve yaşam tarzı etkileri, genetik ilişkilendirme çalışmalarında çoğu zaman tam olarak modellenmemekte veya yalnızca kısmen hesaba katılmaktadır.[5] Bu faktörler lipid varyasyonuna önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır; sadece diyet önlemlerinin HDL kolesterol gibi özelliklerdeki varyansın kayda değer bir yüzdesini açıklamasıyla birlikte.[5] Bu çevresel karıştırıcı faktörlerin eksik şekilde dikkate alınması, ölçüm hatasını artırabilir, genetik etkileri tespit etme istatistiksel gücünü azaltabilir ve karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin hafife alınmasına yol açabilir, böylece özelliğin etiyolojisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sınırlayabilir.
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, bir bireyin lipid profilini, özellikle büyük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partiküllerindeki trigliseritlerin toplam lipitlere oranını önemli ölçüde etkiler. Birçok anahtar gen ve bunların tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), trigliserit ve lipoprotein metabolizmasını derinden etkiler. LPL (lipoprotein lipaz) geni, dolaşımdaki lipoproteinlerdeki trigliseritlerin parçalanmasından sorumlu kritik bir enzimdir ve sürekli olarak daha düşük trigliserit seviyeleri ve artmış HDL kolesterol ile ilişkilendirilen rs328 varyantını (S447X anlamsız mutasyonu) içerir.[1] Başka bir LPL varyantı olan rs144503444 de lipit işlenmesi üzerindeki genetik etkiye katkıda bulunur. Bu arada, APOA5 gen kümesi içinde bulunan rs964184, yüksek trigliserit konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve APOA5'in trigliserit metabolizmasını modüle etmedeki rolünü vurgular.[12] APOE-APOC1 gen kümesi, rs1065853 gibi varyantları da dahil olmak üzere, trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin ve kalıntılarının birleşimi ve temizlenmesi için temeldir ve trigliseritler, LDL ve HDL kolesterol dahil olmak üzere birçok lipit özelliğiyle ilişkilidir.[7] Son olarak, ilişkili varyantı rs72786786 ile CETP (kolesteril ester transfer proteini) geni, kolesteril esterlerin HDL'den diğer lipoproteinlere transferinde merkezi bir rol oynar; bu süreç, HDL kolesterol konsantrasyonlarını ve genel lipit ortamını doğal olarak etkiler.[10]
Doğrudan lipoprotein işlenmesinin ötesinde, glikoz metabolizması ve yağ asidi sentezinde rol oynayan genler de trigliserit seviyelerini önemli ölçüde etkiler. Örneğin, GCKR (glukokinaz düzenleyici protein) geni, artmış trigliserit konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkili olan ve plazma glikoz seviyelerini etkileyen rs1260326 varyantını (Leu446Pro) barındırır.[12] GCKR, glikoz fosforilasyonunda anahtar bir enzim olan glukokinazı düzenleyerek, karaciğerdeki trigliserit sentezini dolaylı olarak etkiler. Diğer önemli bir düzenleyici, genetik bölgesi trigliserit seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkili olan rs34060476 varyantına sahip MLXIPL (MondoA-MLX etkileşimli protein benzeri) genidir.[7] MLXIPL, glikoz seviyelerini algılayan ve yağ asidi ve trigliserit sentezinde yer alan genleri aktive eden bir transkripsiyon faktörü olan ChREBP-beta'yı kodlar. Ayrıca, rs174580 gibi FADS2 (yağ asidi desatüraz 2) genindeki varyantlar, trigliseritlerin ve fosfolipitlerin ayrılmaz bileşenleri olan ve genel lipit homeostazisinde rol oynayan çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezinde rol oynar.[13]
Çeşitli başka genler, farklı mekanizmalar aracılığıyla lipit homeostazisinin karmaşık düzenlenmesine katkıda bulunur. rs116843064 gibi varyantlardan etkilenen ANGPTL4 (anjiyopoietin benzeri 4), lipoprotein lipazın endojen bir inhibitörü olarak işlev görür, böylece trigliseritlerin parçalanmasını doğrudan modüle eder ve dolaşımdaki seviyelerini etkiler. rs28601761 varyantı da dahil olmak üzere TRIB1 (Tribbles homolog 1) geni, sürekli olarak trigliserit seviyeleriyle ilişkilidir ve ayrıca LDL ve HDL kolesterol üzerinde pleiotropik etkiler göstererek, lipoprotein metabolizması üzerindeki geniş düzenleyici etkisini vurgular.[10] rs6073958 ile ilişkili PLTP (fosfolipit transfer proteini), HDL partiküllerinin yeniden modellenmesi ve fosfolipitlerin transferi için çok önemlidir, HDL'nin işlevini ve bileşimini sürdürmede önemli bir rol oynar.[10] rs964184 varyantına sahip ZPR1 geni, lipit metabolizmasındaki özel rolü kapsamlı bir şekilde detaylandırılmamış olsa da, lipit özelliklerini etkileyen genetik tablonun bir parçasıdır. Ancak, rs964184 kendisi, APOA5 kümesiyle olan kanıtlanmış bağlantısı aracılığıyla artmış trigliserit konsantrasyonları ile güçlü ve sürekli bir şekilde ilişkilidir.[12] Son olarak, bazı sınıflandırmalarda rs72786786 ile ilişkilendirilen HERPUD1, esas olarak endoplazmik retikulumla ilişkili degradasyon (ERAD) yolundaki rolüyle bilinir, protein kalite kontrolünü etkiler ve dolaylı olarak hücresel lipit işlenmesini etkileyebilir; ancak büyük HDL yüzdesindeki trigliseritlerin toplam lipitlere oranına özel etkisi daha fazla araştırma gerektirmektedir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs964184 | ZPR1 | very long-chain saturated fatty acid measurement coronary artery calcification vitamin K measurement total cholesterol measurement triglyceride measurement |
| rs72786786 | HERPUD1 - CETP | depressive symptom measurement, non-high density lipoprotein cholesterol measurement HDL cholesterol change measurement, physical activity total cholesterol measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement free cholesterol measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement phospholipid amount, high density lipoprotein cholesterol measurement |
| rs1065853 | APOE - APOC1 | low density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement free cholesterol measurement, low density lipoprotein cholesterol measurement protein measurement mitochondrial DNA measurement |
| rs328 rs144503444 |
LPL | high density lipoprotein cholesterol measurement triglyceride measurement level of phosphatidylcholine sphingomyelin measurement diacylglycerol 36:2 measurement |
| rs6073958 | PLTP - PCIF1 | triglyceride measurement HDL particle size high density lipoprotein cholesterol measurement alcohol consumption quality, high density lipoprotein cholesterol measurement triglyceride measurement, alcohol drinking |
| rs116843064 | ANGPTL4 | triglyceride measurement high density lipoprotein cholesterol measurement coronary artery disease phospholipid amount, high density lipoprotein cholesterol measurement alcohol consumption quality, high density lipoprotein cholesterol measurement |
| rs28601761 | TRIB1AL | mean corpuscular hemoglobin concentration glomerular filtration rate coronary artery disease alkaline phosphatase measurement YKL40 measurement |
| rs174580 | FADS2 | level of phosphatidylcholine serum metabolite level triglyceride measurement cholesteryl ester 18:3 measurement sphingomyelin measurement |
| rs1260326 | GCKR | urate measurement total blood protein measurement serum albumin amount coronary artery calcification lipid measurement |
| rs34060476 | MLXIPL | testosterone measurement alcohol consumption quality coffee consumption measurement free cholesterol measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement triglycerides:total lipids ratio, high density lipoprotein cholesterol measurement |
Anahtar Lipid Bileşenlerini ve Lipoprotein Alt Sınıflarını Tanımlama
Trigliseritler (TG'ler), lipitlerin birincil sınıfını oluşturur ve vücutta önemli bir yağ depolama biçimi ve kritik bir enerji kaynağı olarak görev yapar.[14] Bunlar, üç yağ asidi ile esterleşmiş bir gliserol omurgasından oluşur. Yüksek trigliserit düzeyleri, kardiyovasküler hastalık için bilinen bir risk faktörüdür.[14] Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), genellikle "iyi kolesterol" olarak anılır ve lipitler ile proteinlerden oluşan karmaşık bir partiküldür. Bu partikül, fazla kolesterolü periferik dokulardan uzaklaştırıp karaciğere geri taşıyarak ters kolesterol taşınmasında hayati bir rol oynar. HDL tekdüze bir varlık değildir, ancak boyut ve yoğunluklarına göre kategorize edilen birkaç farklı alt sınıfı kapsar. Bu alt sınıflar; çok büyük HDL, büyük HDL, orta boyutlu HDL ve küçük HDL'yi içerir.[15] Büyük HDL'nin çapı yaklaşık 12,1 nanometredir.[15] Bir lipoprotein bağlamında "toplam lipitler" terimi, genellikle kolesterol, fosfolipitler ve trigliseritler dahil olmak üzere, lipoprotein partikülünü oluşturan tüm lipit bileşenlerinin toplamını ifade eder.
Lipid Özelliklerinin Ölçümü ve Operasyonel Tanımları
Total kolesterol (TC), yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C) ve trigliseritler (TG) dahil olmak üzere çeşitli lipid özelliklerinin konsantrasyonları, sıklıkla gece boyu açlık sonrası alınan serum veya plazma örneklerinden ölçülür.[15] Bu ölçümler için standart enzimatik yöntemler yaygın olarak kullanılmakta olup,[15] trigliseritler için gliserol boşluğu, iki aşamalı reaksiyon gibi spesifik testler ile HDL-C ve LDL-C için homojenize testler kullanılmaktadır.[14][14] İstatistiksel analiz varsayımlarını karşılamak üzere, trigliserit konsantrasyonlarına sıklıkla doğal logaritma dönüşümü uygulanır.[15] Lipid düşürücü ilaç kullanan bireyler için, tedavi edilmemiş lipid değerlerini tahmin etmek amacıyla ayarlamalar yapılabilir; bu durum, onların başlangıç fizyolojik durumlarını yansıtır.[6] Bu titiz ölçüm yaklaşımları ve operasyonel tanımlamalar, doğru değerlendirme ve çalışmalar arasında lipid profillerinin karşılaştırılması için elzemdir.
Lipid Profillerinin Klinik Önemi ve Modüle Edici Faktörleri
Lipid özellikleri, özellikle trigliserid ve HDL-C düzeyleri, kardiyovasküler hastalık (CVD) için iyi bilinen başlıca risk faktörleridir.[14] Genetik faktörler, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanan çok sayıda lipid ile ilişkili lokus ile kan lipid düzeylerini önemli ölçüde etkiler.[14] Örneğin, APOA5 genindeki varyantların trigliserid düzeylerini etkilediği gösterilmiştir.[14] Genetiğin ötesinde, antropometrik özellikler ve yaşam tarzı faktörleri, lipid düzeylerinin önemli çevresel modifiye edicileri olarak işlev görür. Genellikle bel çevresi ile değerlendirilen santral obezite, özellikle Asyalılar gibi belirli popülasyonlarda, vücut kitle indeksinden (BMI) daha güçlü bir KVH riski belirleyicisidir.[14] Çalışmalar, genetik ilişkilendirmeleri ve bunların metabolik sağlık üzerindeki etkilerini hassas bir şekilde belirlemek için bel çevresi, yaş, cinsiyet ve diğer kovaryatları içeren bu modifiye edici etkileri istatistiksel modellerde sıkça hesaba katar.[14]
Biyolojik Arka Plan
Büyük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partikülleri içindeki trigliseritlerin total lipitlere oranı, lipoprotein metabolizması ve genel kardiyovasküler sağlığın önemli bir göstergesidir. Bu yüzde, çeşitli moleküler, genetik ve fizyolojik mekanizmalar tarafından hassas bir şekilde düzenlenen lipit sentezi, taşınması ve katabolizmasının dinamik etkileşimini yansıtır. Optimal dengeden sapmalar, dislipidemiye katkıda bulunabilir ve kardiyometabolik hastalıkların riskini artırabilir.
HDL Dinamikleri ve Lipid Yeniden Şekillenmesi
HDL parçacıkları, periferik dokulardan fazla kolesterolü uzaklaştırıp atılım için karaciğere geri döndüren bir süreç olan ters kolesterol taşınımı için temeldir. HDL'nin bileşimi, özellikle de toplam lipitlere göre trigliserit içeriği, enzimatik etkileşimler ve lipit transfer proteinleri aracılığıyla sürekli olarak yeniden şekillenir. Lipoprotein Lipaz (LPL) gibi anahtar enzimler, dolaşımdaki trigliseritten zengin lipoproteinlerden trigliseritleri hidrolize ederek, doku alımı için yağ asitlerinin kullanılabilirliğini etkiler ve HDL'nin lipit yükünü belirler.[16] Başlıca karaciğerde eksprese edilen Hepatik Lipaz (HL), HDL içindeki fosfolipitleri ve trigliseritleri daha da işleyerek, daha küçük, daha yoğun HDL parçacıklarının oluşumuna yol açar.[17] HDL'nin yapısal bütünlüğü ve lipit değişimi aynı zamanda kritik proteinler aracılığıyla sağlanır. Apolipoprotein AI (APOA1), HDL'nin ana bileşeni olup, oluşumu ve işlevi için gereklidir. Kolesteril Ester Transfer Proteini (CETP), HDL'den kolesteril esterlerin, çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerden (VLDL) ve düşük yoğunluklu lipoproteinlerden (LDL) alınan trigliseritler ile değişimini kolaylaştırır; bu süreç, HDL parçacıklarının trigliseritçe zenginleşmesini doğrudan etkiler.[18] Fosfolipit Transfer Proteini (PLTP), fosfolipit transferine aracılık ederek ve daha büyük HDL alt sınıflarının oluşumunu kolaylaştırarak HDL'nin yeniden şekillenmesinde rol oynayan başka bir enzimdir.[19] Bu biyomoleküller, HDL'nin lipit bileşimini ve işlevsel kapasitesini topluca belirler.
Lipid Profillerinin Genetik Belirleyicileri
HDL içindeki lipidlerin karmaşık dengesi, birden fazla genin bir bireyin dislipidemiye yatkınlığına katkıda bulunmasıyla genetik düzenlemeye tabidir. APOA5 genindeki varyantlar, özellikle hipertrigliseridemi ile ilişkilidir ve bu genetik varyasyonların etkisi bel çevresi gibi çevresel faktörler tarafından değiştirilebilir.[14] APOA5'in ekspresyonu, kendisi de yetim nükleer reseptör Nur77 tarafından düzenlenir ve bu durum karmaşık transkripsiyonel kontrol mekanizmalarını vurgular.[20] LPL geni içindeki HindIII polimorfizmi gibi polimorfizmler, plazma trigliserit seviyelerini, özellikle viseral obeziteli bireylerde önemli ölçüde modüle edebilir.[16] Benzer şekilde, HL geninin promoter bölgesindeki genetik varyasyonların plazma lipid konsantrasyonlarını etkilediği bilinmektedir.[17] Lipid metabolizması üzerindeki diğer genetik etkiler anjiopoietin benzeri proteinlerden gelir; ANGPTL3 lipid metabolizmasını düzenlerken, ANGPTL4'teki varyasyonlar düşmüş trigliserit seviyeleri ve artmış HDL ile ilişkilendirilmiş olup, bu durum onların sistemik lipid homeostazındaki rollerini göstermektedir.[21] Bu genetik mekanizmalar, dolaşımdaki lipid profilini ve HDL'nin spesifik lipid bileşimini topluca şekillendirir.
Hücresel Sinyalleşme ve Metabolik Entegrasyon
Lipid metabolizması, sistemik metabolik sinyalleri entegre eden hücresel sinyal yolları ve düzenleyici süreçlerden oluşan bir ağ tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir. Sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP-2), kolesterol ve yağ asidi sentezinde rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür ve isoprenoid ile adenosilkobalamin metabolizması arasında potansiyel bir bağlantı tanımlar.[22] Bu durum, lipid biyosentezinde HDL bileşimini dolaylı olarak etkileyebilecek daha geniş bir düzenleyici rolü olduğunu göstermektedir. İnsülin sinyalizasyonunda rol oynayan bir adaptör protein olan Grb14 geni, insülin direnci koşulları altında yağ dokusunda artan ekspresyon gösterir[23] ve eksikliği, gelişmiş glikoz homeostazisi ile artırılmış insülin sinyalizasyonuna yol açabilir.[24] Hücresel işlevlerdeki, özellikle adipositler ve hepatositlerdeki bozukluklar, derin sistemik sonuçlara yol açar. Örneğin, intra-abdominal visseral yağ birikimi, post-heparin plazmasında değişmiş LPL kütle ve aktivitesi ile ilişkilidir[25], trigliserit klirensini etkileyerek ve bunun sonucunda HDL'nin lipid yükünü etkileyerek. Öğün sonrası diyet yağlarının işlenmesini içeren postprandiyal lipoprotein metabolizması, kritik bir fizyolojik süreçtir; bu yoldaki bozukluklar, trigliseritten zengin lipoproteinlerin uzun süreli yükselmesine neden olabilir ve ateroskleroz gelişimine katkıda bulunabilir.[26]
Dislipidemi ve Kardiyometabolik Sağlık
Büyük HDL'deki trigliseritlerin toplam lipidlere oranının elverişsiz olması, kanda lipidlerin ve lipoproteinlerin anormal konsantrasyonları ile karakterize bir durum olan dislipideminin güçlü bir göstergesidir. Bu dislipidemik durum, miyokard enfarktüsü, iskemik kalp hastalığı ve artmış mortalite dahil olmak üzere majör kardiyovasküler olaylar için iyi bilinen bir risk faktörüdür.[27] Hipertrigliseridemi, sıklıkla HDL'deki daha yüksek trigliserit içeriği ile ilişkili olup, visseral obezite, insülin direnci, hipertansiyon ve nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) gibi metabolik sendromun diğer bileşenleriyle sıklıkla birlikte görülür.[28] Bu birbiriyle ilişkili patofizyolojik süreçler, ateroskleroz ve koroner arter hastalığı için artmış bir risk oluşturur. Değişen lipid ortamı, ekstraselüler matriks proteoglikanlarında değişikliklere yol açarak aterojenik süreçleri daha da teşvik edebilir.[29] Balık yağı tüketimi gibi diyet müdahaleleri, hipertrigliseridemili bireylerde plazma lipidlerini, lipoproteinlerini ve apoproteinlerini azaltmada etkinlik göstermiş, bu homeostatik bozuklukları değiştirme potansiyelini göstermektedir.[30] Büyük HDL'deki trigliseritlerin toplam lipidlere oranı yüzdesi, bu nedenle bu hastalık mekanizmalarının ve sistemik sağlığın karmaşık etkileşimini yansıtan değerli bir belirteç görevi görür.
Trigliserit Katabolizması ve HDL Yeniden Yapılanması
Trigliseritleri, büyük HDL'daki toplam lipidlere katkıda bulunan bileşenlere dönüştürmenin karmaşık süreci, birkaç temel metabolik enzim ve protein içerir. Örneğin, Lipoprotein lipazı (LPL), şilomikronlar ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinler içindeki trigliseritleri hidrolize etmede önemli bir rol oynayarak, enerji veya depolama için serbest yağ asitlerini serbest bırakır.[16] LPL genindeki HindIII varyantı gibi polimorfizmler, plazma trigliserit düzeylerini, özellikle viseral obezite ve abdominal adipozite bağlamında modüle edebilir.[16] Eşzamanlı olarak, apolipoprotein A5 (APOA5), trigliserit metabolizmasını önemli ölçüde etkiler; bu gendeki genetik varyantlar hipertrigliseridemi ile ilişkilidir ve ekspresyonu yetim nükleer reseptör Nur77 tarafından kısmen düzenlenir.[14] Lipid yeniden yapılanmasına ayrıca fosfolipid transfer proteini (PLTP) gibi proteinler de katkıda bulunur; bu protein, apolipoprotein A1 (APOA1) transgenleri ile birlikte, pre-beta HDL, APOA1 ve fosfolipitleri artırabilir ki bunlar büyük HDL partiküllerinin gelişimi için kritik bileşenlerdir.[31] Tersine, PLTP geninin hedeflenen mutasyonu HDL düzeylerini önemli ölçüde azaltır, bu da HDL miktarını korumadaki temel rolünün altını çizer.[19] Anjiyopoietin benzeri protein ailesi üyeleri olan ANGPTL3 ve ANGPTL4 de önemli bir etki gösterir; ANGPTL3 genel lipid metabolizmasını düzenlerken, ANGPTL4'teki spesifik varyasyonlar trigliseritlerin azalmasına ve HDL'nin artmasına yol açabilir, bu da onların lipid modülasyonu için potansiyel hedefler olduğunu vurgular.[21] Ek olarak, hepatik lipaz (HL) promotör bölgesi polimorfizmlerinin, örneğin -514C->T bölgesindeki rs1519787 varyantı gibi, plazma lipid profillerini etkilediği bilinmektedir, bu da lipid homeostazisinin altında yatan karmaşık genetik düzenlemeyi daha da ortaya koymaktadır.[17]
Lipit Metabolizmasında Sinyalizasyon ve Transkripsiyonel Kontrol
Lipit metabolizması, gen ekspresyonu ve protein aktivitesini koordine eden karmaşık sinyal kaskatları ve transkripsiyonel düzenleyici ağlar tarafından sıkı bir şekilde yönetilir. Sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP-2), lipit sentezinde rol oynayan temel bir transkripsiyon faktörüdür ve bunun düzenlenmesi, izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizması arasında potansiyel bir bağlantı sağlayarak daha geniş bir metabolik entegrasyonu işaret eder.[22] Bu transkripsiyonel kontrol, değişen lipit taleplerine ve bulunabilirliğine uygun hücresel yanıtları sağlar.
Mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) kaskatları gibi hücre içi sinyal yolları da kritik modülatörlerdir; insan tribbles proteinleri bu kaskatlar için bir düzenleyici ailesi olarak hareket ederek metabolizma da dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçleri etkiler.[32] Ayrıca, büyüme faktörü reseptörüne bağlı protein 14 (Grb14), insülin sinyalizasyonu ve glikoz homeostazında rol oynar; insülin direnci modellerinde Grb14'ün yağ dokusu ekspresyonunda artış gözlenir ve eksikliği, artmış insülin sinyalizasyonuna ve gelişmiş glikoz kontrolüne yol açarak, enerji paylaşımı yoluyla lipit metabolizmasını dolaylı olarak etkileyebilir.[23] Bu tür sinyal bileşenlerinin katılımı, glikoz ve lipit metabolik yollarının birbirine bağlılığını vurgular; birindeki düzensizlik diğerini derinden etkileyebilir.
Dislipidemide Genetik ve Çevresel Etkileşimler
Dislipideminin, trigliseritler ve HDL'daki varyasyonlar dahil olmak üzere gelişimi, genellikle genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanır. Çok sayıda lokustaki yaygın varyantlar poligenik dislipidemiye katkıda bulunarak, genel lipid profilinin birçok küçük genetik etkinin bir toplamı olduğunu göstermektedir.[1] Örneğin, hipertrigliseridemi ile ilişkili APOA5 genindeki bir genetik varyant, bel çevresi gibi faktörler tarafından etkisi önemli ölçüde değiştirilebilir, bu da önemli bir gen-çevre etkileşimini ortaya koymaktadır.[14] Benzer şekilde, lipoprotein lipazdaki (LPL) HindIII polimorfizmi gibi polimorfizmler, özellikle viseral obezite ile birlikte olduğunda plazma trigliserit düzeylerini modüle edebilir.[16] Bu etkileşim, diyet ve vücut kompozisyonu gibi yaşam tarzı faktörlerinin genetik yatkınlıkları nasıl artırabileceğini veya azaltabileceğini vurgulamaktadır. Kolesteril ester transfer protein (CETP) gen bölgesi de HDL kolesterol düzeylerini etkileyen ve miyokard enfarktüsü riskiyle ilişkili polimorfizmler barındırır; TaqIB gibi belirli varyantlar artan riskle bağlantılıdır.[8] Bu örnekler, belirli genetik varyantlar ile değiştirilebilir çevresel veya fizyolojik durumlar arasındaki etkileşimin, bir bireyin lipid profilini ve ilişkili sağlık sonuçlarını nasıl belirlediğini göstermektedir.
Disregülasyon ve Terapötik Çıkarımlar
Trigliseritleri ve HDL'ı kontrol eden yollardaki disregülasyon, çeşitli metabolik ve kardiyovasküler hastalıklara katkıda bulunarak önemli klinik sonuçlara sahiptir. Genellikle APOA5 veya LPL genlerindeki genetik varyantlarla ilişkili bir durum olan hipertrigliseridemi, miyokard enfarktüsü ve iskemik kalp hastalığı için bir risk faktörü olabilir.[14] Bu durum, yüksek trigliseritlerin daha geniş metabolik sıkıntıyı gösterebileceği dengeli lipid seviyelerini sürdürmenin klinik önemini vurgulamaktadır.
Dahası, nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) ile ilişkili varyantlar, metabolik özellikler üzerinde belirgin etkilere sahip olup, lipid disregülasyonunun sistemik etkisini vurgulamaktadır.[33] Yol disregülasyonu, insülin direncinde Grb14 ile görülen değişmiş gen ekspresyonu veya polimorfizmlerin enzim fonksiyonu ve bulunabilirliği üzerindeki etkisi dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla ortaya çıkabilir.[23] Terapötik bir bakış açısıyla, diyet balık yağları gibi müdahalelerin hipertrigliseridemi hastalarında plazma lipidlerini, lipoproteinlerini ve apoproteinlerini azalttığı gösterilmiş olup, dislipidemi yönetiminde pratik bir strateji sunmaktadır.[30] Ayrıca, ANGPTL4'teki trigliseritleri azaltan ve HDL'yi artıranlar gibi doğal olarak oluşan koruyucu varyasyonları anlamak, lipid düşürücü tedaviler için yeni farmakolojik hedeflerin geliştirilmesine yol gösterebilir.[34]
Kardiyovasküler Hastalıkta Prognostik Önem
Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partiküllerinin bileşimi, özellikle trigliserit içeriğiyle ilişkili olarak, kardiyovasküler sağlık açısından önemli prognostik bilgiler sunar. Yüksek trigliserit düzeyleri, açlık dışı durumlarda bile miyokard enfarktüsü, iskemik kalp hastalığı ve ölüm dahil olmak üzere olumsuz kardiyovasküler sonuçlar için iyi bilinen bir risk faktörüdür.[35] Aynı zamanda, düşük HDL kolesterol düzeyleri de koroner kalp hastalığı (CHD) riskinin artmasıyla bağımsız olarak ilişkilidir.[36] Trigliserit düzeylerini etkileyen genetik varyantlar, genellikle KKH riski için yaşam boyu süren etkilere sahiptir ve bu lipid bileşenlerinin kalıcı bir prognostik değerine işaret etmektedir.[36] Trigliseritler ve HDL kolesterol arasındaki ters ilişki, belirli gen varyantlarının hem düşük HDL konsantrasyonları hem de yüksek trigliserit konsantrasyonları ile veya tam tersi ile ilişkili olduğu genetik düzeyde de belirgindir.[1] Örneğin, GALNT2 SNP'si rs4846914'ın minör alleli düşük HDL ve yüksek trigliserit düzeyleriyle ilişkilidir; SNP rs17145738 ise zıt etkiyi gösterir. Bu örüntü, yaygın LPL anlamsız mutasyonu S447X (rs328) ile gözlemlenene benzer şekilde, büyük HDL yüzdesindeki trigliseritlerin toplam lipidlere oranı gibi bir oranla yakalanabilecek olan bu lipid bileşenlerinin etkileşiminin, hastalık ilerlemesi ve uzun vadeli kardiyovasküler sonuçlar için daha rafine bir prognostik gösterge sağladığını vurgular.[1]
Risk Değerlendirmesi ve Kişiselleştirilmiş Önlemedeki Faydası
Trigliseridler ile HDL arasındaki etkileşimi, büyük HDL gibi spesifik HDL alt sınıfları içindeki varlıkları ve dağılımları dahil olmak üzere anlamak, kapsamlı risk değerlendirmesi ve kişiselleştirilmiş önleme stratejilerine rehberlik etmek için çok önemlidir. Geleneksel risk faktörlerinin, lipid düzeylerini etkileyen genetik profillerle birleştirildiğinde, KAH riskinin sınıflandırılmasını iyileştirdiği gösterilmiştir.[13] Bu durum, HDL partiküllerinin ayrıntılı kompozisyonu gibi daha ayrıntılı lipid ölçümlerinin, ateroskleroz ve KAH için yüksek risk altındaki bireylerin belirlenmesini artırabileceğini düşündürmektedir.
Bu tür lipid metriklerinin klinik uygulaması, tedavi seçimi ve izlem stratejilerini bilgilendirmeye kadar uzanmaktadır. Yüksek lipid düzeyleri için tarama ve statinler gibi tedavilerle erken müdahalenin, diyet değişiklikleriyle birlikte kardiyovasküler önlemede anahtar rol oynadığı göz önüne alındığında, HDL kalitesi ve trigliserid içeriğinin nüanslı bir şekilde anlaşılması bu yaklaşımları iyileştirebilir.[13] Bu kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımı, daha iyi hasta sonuçları için lipid profillerini optimize etmek üzere diyet önerilerini ve farmakolojik müdahaleleri uyarlamaya yardımcı olabilir.
Metabolik İlişkilendirmeler ve HDL Fonksiyonel Heterojenitesi
Trigliseritler ve HDL arasındaki karmaşık ilişki, çeşitli metabolik durumlarla derinden iç içedir ve HDL partiküllerinin fonksiyonel heterojenitesini yansıtır. Yüksek trigliseritler ve düşük HDL kolesterolü ile karakterize edilen dislipidemiler, popülasyonlarda oldukça yaygındır ve KAH için önemli risk faktörleri oluşturur.[36] Trigliserit metabolizması iskemik kalp hastalığında anahtar rol oynar ve bozulması daha az fonksiyonel bir HDL profiline yol açabilir.[37] Genetik çalışmalar, trigliseritler, LDL kolesterol ve HDL kolesterol ile güçlü bir şekilde ilişkili olan TRIB1 gibi lokusları tanımlayarak bu karşılıklı bağlantıyı daha da vurgulamakta ve bu lipid özellikleri üzerinde örtüşen genetik etkileri göstermektedir.[1] Metabolik sendromun bilinen göstergeleri olan vücut kitle indeksi ve bel çevresi, APOA5 etkisi gibi, trigliserit düzeyleri üzerindeki genetik etkileri de modifiye eder.[14] Bu ilişkiler, büyük HDL partikülleri içindeki trigliserit yüzdesinin, daha kapsamlı metabolik disfonksiyonun ve HDL'nin kardiyovasküler hastalığın önlenmesi için kritik öneme sahip olan kalitesi veya antienflamatuar kapasitesinin bir göstergesi olarak işlev görebileceğini düşündürmektedir.[38]
Büyük HDL Yüzdesindeki Trigliseridlerin Toplam Lipitlere Oranı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak, büyük HDL yüzdesindeki trigliseridlerin toplam lipitlere oranının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemde kalp rahatsızlıkları var; iyi kolesterolüm daha az etkili mi olacak?
Evet, vücudunuzun yağları işleyişinde, iyi kolesterolünüzün kalitesi de dahil olmak üzere güçlü bir genetik bileşen bulunmaktadır. GCKR gibi genlerdeki varyantlar, trigliserit seviyelerinizi ve HDL’ınızın kompozisyonunu etkileyerek, toplam HDL kolesterolünüz normal görünse bile kalbinizi koruma konusunda daha az verimli hale getirebilir.
2. İyi beslenmeye çalışıyorum; neden 'iyi kolesterolüm' hala daha az etkili olabilir?
Sağlıklı bir diyetle bile, genetik faktörler vücudunuzun lipid metabolizmasını önemli ölçüde etkileyebilir. Bazı genetik varyasyonlar, genel beslenme çabalarınızdan bağımsız olarak, HDL parçacıklarınızın aşırı trigliserid taşımaya daha yatkın hale gelmesine neden olabilir, bu da onların koruyucu yeteneklerini azaltır.
3. Egzersiz yapmak 'iyi kolesterolümün' daha iyi çalışmasına gerçekten yardımcı olur mu?
Evet, düzenli egzersiz çok önemlidir. Genetik faktörler bazal seviyenizi etkilese de, fiziksel aktivite gibi yaşam tarzı faktörleri trigliserit seviyelerini yönetmeye yardımcı olabilir. Genel trigliseritleri düşürmek, HDL parçacıklarınızda daha az trigliserit zenginleşmesine yol açarak, onların daha işlevsel ve koruyucu kalmasına yardımcı olabilir.
4. Pre-diyabetim var; bu durum 'iyi kolesterolümün' koruyuculuğunu azaltır mı?
Maalesef, evet. İnsülin direnci ve pre-diyabet gibi durumlar, kanınızdaki trigliserid seviyelerinin yükselmesine sıklıkla neden olur. Bu durum, "iyi kolesterol" partiküllerinizin trigliseridlerle zenginleşmesine yol açarak, onları daha az etkili ve potansiyel olarak kalp hastalığına karşı daha az koruyucu hale getirebilir.
5. Toplam iyi kolesterolüm iyi; yine de gizli bir risk altında mıyım?
Muhtemelen. Standart toplam HDL kolesterol, etkinliği hakkında tüm resmi yansıtmayabilir. Eğer "iyi kolesterol" parçacıklarınız çok fazla trigliserit taşıyorsa, toplam miktarı sağlıklı görünse bile daha az işlevsel olabilirler. Daha ayrıntılı bir lipid profili netlik sağlayabilir.
6. Etnik kökenim 'iyi kolesterolümün' çalışma şeklini etkiler mi?
Evet, etkileyebilir. Lipid metabolizmasını etkileyen genetik faktörler, farklı etnik kökenler arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Bu durum, soy geçmişinizin, 'iyi kolesterolünüzün' bileşimi ve etkinliği ile ilişkili farklı risklere veya yanıtlara sizi yatkın hale getirebileceği anlamına gelir.
7. Kolesterol ilacı alırsam, bu 'iyi kolesterolümün' daha iyi çalışmasına yardımcı olur mu?
İlaçlar genellikle genel lipit düzeylerini hedefler, bu da trigliserit yükünüzü azaltarak "iyi kolesterolünüzün" bileşimini dolaylı olarak iyileştirebilir. Ancak, büyük HDL içindeki trigliseritlerin toplam lipitlere oranı üzerindeki belirli etki değişebilir ve tüm faydayı değerlendirmek için doğrudan ölçümler gerekli olacaktır.
8. Günlük stresim 'iyi kolesterolümü' daha az koruyucu hale getirebilir mi?
Belirli çalışmalarda doğrudan ayrıntılı olarak yer almasa da, kronik stres genel metabolik sağlığınızı olumsuz etkileyebilir ve potansiyel olarak daha yüksek trigliserit seviyelerine yol açabilir. Yüksek trigliseritler daha sonra 'iyi kolesterolünüzün' bileşimini etkileyerek, onu koruyucu işlevlerinde daha az etkili hale getirebilir.
9. 'İyi kolesterolümün' en iyi şekilde çalışmasını sağlamak için günlük olarak ne yapabilirim?
Kalp dostu bir yaşam tarzına odaklanmak anahtardır. Bu; sağlıklı bir kiloyu korumak, düzenli egzersiz ve rafine şekerler ile sağlıksız yağlar açısından düşük dengeli bir diyeti içerir; bunların hepsi de genel trigliserit seviyelerinizi düşük tutmaya ve "iyi kolesterolünüzün" optimum fonksiyonunu desteklemeye yardımcı olur.
10. 'İyi kolesterolümle' ilgili sorunlarım varsa, çocuklarım bunu miras alır mı?
Evet, çocuklarınızın belirli lipid dengesizliklerine karşı kalıtsal bir yatkınlık miras alması güçlü bir olasılıktır. GCKR veya PCSK7 gibi genlerdeki varyantlar da dahil olmak üzere birçok genetik faktör, trigliserit seviyelerini ve "iyi kolesterolün" bileşimini etkiler; bu da dislipideminin genellikle ailelerde görülmesine neden olur.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Kathiresan S et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, 2008.
[2] Peloso, G. M. et al. "Association of low-frequency and rare coding-sequence variants with blood lipids and coronary heart disease in 56,000 whites and blacks." Am J Hum Genet, vol. 94, no. 2, 2014, pp. 223–232.
[3] Aulchenko, Yurii S., et al. "Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts." Nature Genetics, vol. 41, no. 1, Jan. 2009, pp. 47–55.
[4] Kathiresan, Sekar, et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nature Genetics, vol. 41, no. 1, Jan. 2009, pp. 56–65.
[5] Igl, Wilmar, et al. "Modeling of environmental effects in genome-wide association studies identifies SLC2A2 and HP as novel loci influencing serum cholesterol levels." PLoS Genetics, vol. 6, no. 1, Jan. 2010, e1000798.
[6] Coram, Marc A., et al. "Genome-wide characterization of shared and distinct genetic components that influence blood lipid levels in ethnically diverse human populations." The American Journal of Human Genetics, vol. 93, no. 1, July 2013, pp. 17–28.
[7] Waterworth, D. M. et al. "Genetic variants influencing circulating lipid levels and risk of coronary artery disease." Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 30, no. 11, 2010, pp. 2221-2227.
[8] Ridker PM et al. "Polymorphism in the CETP gene region, HDL cholesterol, and risk of future myocardial infarction: Genomewide analysis among 18 245 initially healthy women from the Women's Genome Health Study." Circ Cardiovasc Genet, 2010.
[9] Zhou, Li, et al. "A genome wide association study identifies common variants associated with lipid levels in the Chinese population." PLoS One, vol. 8, no. 12, 2013, e82420.
[10] Willer, C. J. et al. "Discovery and refinement of loci associated with lipid levels." Nat Genet, vol. 45, no. 11, 2013, pp. 1383-1389.
[11] Sabatti, Chiara, et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nature Genetics, vol. 41, no. 1, Jan. 2009, pp. 35–46.
[12] Willer, C. J. et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169.
[13] Aulchenko, Y. S. et al. "Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 198–205.
[14] Wu Y et al. "Genetic association with lipids in Filipinos: waist circumference modifies an APOA5 effect on triglyceride levels." J Lipid Res, 2013.
[15] Surakka, Ida, et al. "A genome-wide screen for interactions reveals a new locus on 4p15 modifying the effect of waist-to-hip ratio on total cholesterol." PLoS Genetics, vol. 7, no. 10, 2011, e1002333.
[16] Vohl MC et al. "The lipoprotein lipase HindIII polymorphism modulates plasma triglyceride levels in visceral obesity." Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1995.
[17] Isaacs A et al. "The -514C->T hepatic lipase promoter region polymorphism and plasma lipids: a meta-analysis." J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004.
[18] Liu S et al. "A prospective study of TaqIB polymorphism in the gene coding for cholesteryl ester transfer protein and risk of myocardial infarction in middle-aged men." Atherosclerosis, 2002.
[19] Jiang XC et al. "Targeted mutation of plasma phospholipid transfer protein gene markedly reduces high-density lipoprotein levels." J. Clin. Invest., 1999.
[20] Song K-H. "Orphan nuclear receptor Nur77 participates in human apolipoprotein A5 gene expression." Biochemical and Biophysical Research Communications., 2010.
[21] Koishi R et al. "Angptl3 regulates lipid metabolism in mice." Nat Genet, 2002.
[22] Murphy C et al. "Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism." Biochem Biophys Res Commun., 2007.
[23] Burnol AF et al. "Increased adipose tissue expression of Grb14 in several models of insulin resistance." Faseb J, 2004.
[24] Cooney GJ et al. "Improved glucose homeostasis and enhanced insulin signalling in Grb14-deficient mice." Embo J, 2004.
[25] Kobayashi J et al. "Lipoprotein lipase mass and activity in post-heparin plasma from subjects with intra-abdominal visceral fat accumulation." Clin. Endocrinol. (Oxf.), 1998.
[26] Bjornhem, L., et al. "Postprandial lipoprotein metabolism and atherosclerosis." J Intern Med. 1999; 246(4): 341-355.
[27] Nordestgaard BGBM. "NOnfasting triglycerides and risk of myocardial infarction, ischemic heart disease, and death in men and women." JAMA, 2007.
[28] Yamada Y et al. "Genetic risk for metabolic syndrome: examination of candidate gene polymorphisms related to lipid metabolism in Japanese people." J. Med. Genet., 2008.
[29] Rodriguéz-Lee M et al. "Fatty acid-induced atherogenic changes in extracellular matrix proteoglycans." Curr. Opin. Lipidol., 2007.
[30] Phillipson BE et al. "Reduction of plasma lipids, lipoproteins, and apoproteins by dietary fish oils in patients with hypertriglyceridemia." N. Engl. J. Med., 1985.
[31] J. Clin. Invest. "Increased prebeta-high density lipoprotein, apolipoprotein AI, and phospholipid in mice expressing the human phospholipid transfer protein and human apolipoprotein AI transgenes." J. Clin. Invest., 1996.
[32] Kiss-Toth E et al. "Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades." J Biol Chem., 2004.
[33] Speliotes EK et al. "Genome-Wide Association Analysis Identifies Variants Associated with Nonalcoholic Fatty Liver Disease That Have Distinct Effects on Metabolic Traits." PLoS Genet., 2011.
[34] Romeo S et al. "Population-based resequencing of ANGPTL4 uncovers variations that reduce triglycerides and increase HDL." Nat Genet, 2007.
[35] Sarwar, N., et al. "Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction, ischemic heart disease, and death in men and women." JAMA, vol. 298, no. 3, 2007, pp. 299–308.
[36] Weissglas-Volkov D et al. "Genomic study in Mexicans identifies a new locus for triglycerides and refines European lipid loci." J Med Genet, 2013.
[37] Godsland, I. F., et al. "Mechanisms of disease: lessons from ethnicity in the role of triglyceride metabolism in ischemic heart disease." Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, vol. 3, no. 7, 2007, pp. 530–538.
[38] Barter, P. J., et al. "New insights into the role of HDL as an anti-inflammatory agent in the prevention of cardiovascular disease." Current Cardiology Reports, vol. 9, no. 6, 2007, pp. 493–498.