Büyük HDL'de Serbest Kolesterolün Toplam Lipitlere Oranı
Giriş
Büyük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) parçacıklarındaki toplam lipidlere serbest kolesterol oranı, bu kritik lipoproteinlerin bileşimini ve potansiyel işlevselliğini yansıtan belirli bir biyobelirteçtir. Genellikle "iyi kolesterol" olarak adlandırılan HDL, fazla kolesterolün periferik dokulardan uzaklaştırılıp atılmak veya geri dönüştürülmek üzere karaciğere geri döndürüldüğü bir süreç olan ters kolesterol taşınımında çok önemli bir rol oynar. Bu süreç, hücresel kolesterol homeostazını sürdürmek ve arter duvarlarında birikmesini önlemek için gereklidir. Büyük HDL parçacıkları, olgunlaşmış ve kolesterol kabul etmede etkili oldukları için bu yolda özellikle önemlidir. Bu parçacıklar içindeki serbest (esterleşmemiş) kolesterolün toplam lipidlere oranı, yapısal bütünlükleri ve kolesterol taşınımındaki anahtar adımlar olan kolesterol çıkışı ve esterifikasyona katılma kapasiteleri hakkında bilgi sağlar.
Klinik Önemi
Geleneksel lipid panelleri, toplam kolesterol, HDL kolesterol (HDL-C) ve LDL kolesterolü (LDL-C) içeren, kardiyovasküler hastalık riskini değerlendirmek için yaygın olarak kullanılmaktadır. [1] Anormal lipid seviyeleri ile karakterize bir durum olan dislipidemi, miyokard enfarktüsü dahil olmak üzere çeşitli kardiyovasküler olaylar için önemli bir risk faktörüdür. [2] Genel HDL-C seviyeleri önemli olsa da, büyük HDL'deki serbest kolesterolün toplam lipit yüzdesine oranıyla yansıtıldığı gibi, HDL parçacıklarının bileşimi ve işlevselliği, bir bireyin lipid metabolizması ve kardiyovasküler riski hakkında daha incelikli bir anlayış sunabilir. Bu yüzdedeki varyasyonlar, kolesterol işleme verimliliğindeki farklılıkları gösterebilir ve görünüşte normal toplam HDL-C seviyelerine sahip bireylerde bile aterosklerozun gelişimine veya ilerlemesine potansiyel olarak katkıda bulunabilir. Çalışmalar, LDL-C ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere lipid özelliklerinin genetik temellerini incelemiş, genetik ve lipid metabolizmasının hastalıkta karmaşık etkileşimini daha da vurgulamıştır. [3]
Sosyal Önem
Kardiyovasküler hastalıklar, dünya genelinde morbidite ve mortalitenin önde gelen bir nedeni olmaya devam etmekte, sağlık sistemleri ve küresel halk sağlığı üzerinde önemli bir yük oluşturmaktadır. Büyük HDL'deki serbest kolesterolün toplam lipidlere oranı yüzdesi gibi kompleks lipid biyobelirteçlerini anlamak, kardiyovasküler riskin daha kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesine katkı sağlamaktadır. Bu tür ayrıntılı lipid profillemesi aracılığıyla yüksek risk altındaki bireylerin belirlenmesi, olumsuz kardiyak olayları önlemeyi amaçlayan erken müdahaleleri, kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerini ve yaşam tarzı değişikliklerini kolaylaştırabilir. Bu spesifik lipid parametreleri üzerine yapılan araştırmalar, risk tahmin modellerini iyileştirmeye ve hedefe yönelik tedaviler geliştirmeye yardımcı olmakta, nihayetinde kardiyovasküler hastalığın küresel salgınıyla mücadele etme çabalarını güçlendirmektedir.
Sınırlamalar
Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar
Lipid özelliklerinin genetik çalışmaları, ailevi korelasyonları hesaba katmak için doğrusal karma etki modelleri ve farklı kohortlardaki verileri birleştirmek için meta-analiz dahil olmak üzere sağlam istatistiksel yöntemler kullanmıştır [2]. [4] Ancak, genetik varyantlar için yaygın olan aditif kalıtım modu varsayımı, "free cholesterol to total lipids in large hdl percentage" üzerine genetik katkıların karmaşıklığını tam olarak yakalayamayabilir; bu durum, fenotipik ifadede rol oynayabilecek baskınlık veya epistaz gibi aditif olmayan etkileri potansiyel olarak gözden kaçırabilir. [2] Ayrıca, replikasyon için SNP'leri seçerken P < 1 × 10−5 gibi keyfi bir istatistiksel eşiğin kullanılması, çoklu test yönetiminde gerekli olsa da, daha mütevazı etki büyüklüklerine sahip gerçek genetik ilişkilendirmeleri istenmeden dışlayabilir veya tam tersine, tüm popülasyonlarda tutarlı bir şekilde tekrarlanmayan ilişkilendirmeleri dahil edebilir. [4]
Güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiş SNP'ler için replikasyon analizleri yapılmış olsa da, genetik çalışmalardaki ilk keşif aşamaları bazen etki büyüklüklerinin abartılmasına yol açabilir; bu durum, daha sonra daha büyük, bağımsız replikasyon kohortlarında zayıflayabilir. [4] Bildirilen bu etki büyüklüklerinin tüm replikasyon aşamaları ve farklı popülasyonlar genelindeki tutarlılığı, tanımlanan varyantların "free cholesterol to total lipids in large hdl percentage" üzerindeki sağlam etkisini tam olarak anlamak için önemli bir husustur. Etki büyüklüğündeki bu şişme potansiyeli, genetik bulguların klinik uygunluğunu ve genellenebilirliğini sağlamak için geniş popülasyonlarda kapsamlı doğrulama ihtiyacının devam ettiğinin altını çizmektedir.
Popülasyon Spesifikliği ve Fenotip Karakterizasyonu
Analizler, özellikle çok kuşaklı çalışma tasarımlarında popülasyon tabakalaşmasını kontrol etmek amacıyla soy bilgisi veren temel bileşenler için ayarlamalar içeriyordu. [2] Bu çabalara rağmen, FHS, SUVIMAX, LOLIPOP, InCHIANTI ve EPIC-Norfolk gibi araştırmalara dahil olan kohortlar, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonları veya belirli coğrafi bölgeleri temsil etmektedir [2]. [4] Bu demografik odaklanma, "free cholesterol to total lipids in large hdl percentage" oranını etkileyen genetik varyantların küresel popülasyonlarda farklı frekanslar ve etkiler gösterebilmesi nedeniyle, bulguların genetik kökenleri veya çevresel maruziyetleri önemli ölçüde farklı olan popülasyonlara doğrudan genellenebilirliğini sınırlayabilir.
Genel olarak lipoprotein konsantrasyonları olarak tanımlanan fenotipler, yaş, yaşın karesi ve cinsiyet gibi temel kovaryatlar için titizlikle standardize edildi ve ayarlandı [2]. [4] Ancak, "free cholesterol to total lipids in large hdl percentage" ölçümüne ilişkin spesifik metodolojik detaylar, sağlanan bağlamda kapsamlı bir şekilde açıklanmamıştır. Beslenme alışkanlıkları, yaşam tarzı seçimleri veya spesifik ilaç kullanımı gibi ölçülmemiş veya eksik hesaba katılmış faktörler, fenotipe kalıntı değişkenlik katabilir, potansiyel olarak gerçek genetik etkileri gölgeleyebilir veya modüle edebilir ve bu spesifik lipid yüzdesi üzerindeki genetik etkilerin anlaşılma hassasiyetini etkileyebilir.
Hesaba Katılmayan Etkiler ve Kalan Bilgi Boşlukları
Genetik ilişkilendirme modellerinde yaş ve cinsiyet gibi temel kovaryatlar dikkatle ayarlanmış olsa da, lipit metabolizmasını etkilediği bilinen diğer önemli çevresel ve yaşam tarzı faktörlerinin hesaba katıldığı açıkça belirtilmemiştir [2]. [4] Belirli beslenme düzenleri, fiziksel aktivite düzeyleri, sigara durumu veya lipit düzeyini değiştiren ilaçların kullanımı gibi faktörler, "free cholesterol to total lipids in large hdl percentage" üzerinde önemli ölçüde etki edebilir. Bu çevresel faktörler ile genetik yatkınlıklar arasındaki, gen-çevre etkileşimleri olarak bilinen karmaşık etkileşim, genetik riskin ifadesini modüle etmede muhtemelen kritik bir rol oynamaktadır; ancak bu etkileşimler sunulan araştırma çerçevesinde büyük ölçüde keşfedilmemiş durumdadır.
Kalıntı kalıtılabilirliğe izin veren rastgele bir poligenik etkiyi içeren lineer karma etkili modellerin kullanılması, analiz edilen spesifik yaygın varyantların lipit özelliklerinin toplam kalıtsal bileşenini tamamen açıklamadığını kabul etmektedir [2]. Bu gözlem, "kayıp kalıtılabilirlik" fenomenini vurgulamaktadır; bu da "free cholesterol to total lipids in large hdl percentage" için genetik varyansın önemli bir kısmının tanımlanan yaygın SNP'ler tarafından açıklanamadığını göstermektedir. Dislipideminin karmaşık, poligenik yapısı, nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar ve bunların karmaşık etkileşimleri dahil olmak üzere sayısız diğer genetik faktörün bu özelliğe muhtemelen katkıda bulunduğunu düşündürmektedir; bu da kapsamlı genetik mimarisini tam olarak aydınlatmada devam eden bilgi boşluklarını temsil etmektedir.
Varyantlar
Genetik varyantlar, bir bireyin lipid profilini, büyük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partiküllerindeki serbest kolesterolün toplam lipidlere oranını da içerecek şekilde belirlemede kritik bir rol oynar. _APOE_ ve _APOC_ genleriyle birlikte önemli bir lipid metabolizması kümesi içinde yer alan _TOMM40_ geni, kolesterol taşınımı ve lipoprotein stabilizasyonuna katılımıyla tanınır. Bu bölgedeki, örneğin rs1160983 gibi varyantlar, HDL ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolünün genel dinamiklerini etkileyebilir, kolesterolün vücutta ne kadar verimli işlendiğini ve taşındığını etkileyerek. Örneğin, _TOMM40/APOE-C1-C2-C4_ gen kümesindeki polimorfizmler, HDL ve LDL seviyelerinin yanı sıra trigliseritlerle güçlü ilişkilendirmeler göstermiştir ve kardiyovasküler sağlık belirteçleri üzerindeki geniş etkilerini vurgulamaktadır. [5] _BCAM_ (Bazal Hücre Adezyon Molekülü) ve _PLTP_ (Fosfolipid Transfer Proteini) genleri de bu karmaşık lipid ortamına katkıda bulunur. _BCAM_ genellikle hücre adezyonunda yer alsa da, rs118147862 gibi bazı varyantlar, potansiyel olarak lipid işlenmesiyle etkileşime giren inflamatuar yollar aracılığıyla lipoprotein metabolizmasını veya vasküler sağlığı dolaylı olarak etkileyebilir. Öte yandan, _PLTP_, lipoproteinler arasında fosfolipid ve kolesterol esterlerinin transferine doğrudan katılır; bu, HDL partiküllerinin olgunlaşması ve yeniden şekillenmesi için kritik bir süreçtir ve rs6065904 gibi varyantlar bu aktiviteyi değiştirerek büyük HDL içindeki serbest kolesterol içeriğini etkileyebilir.
_ALDH1A2_, _LIPC_, _HERPUD1_ ve _CETP_ gibi genlerin içinde veya yakınındaki varyantlar, HDL metabolizması ve kolesterol oranları ile özellikle ilişkilidir. _ALDH1A2_ geni, retinoik asit metabolizmasında yer alan bir enzimi kodlar ve bu da lipid yollarını dolaylı olarak etkileyebilir. rs10468017 ve rs11071373 gibi varyantlar, genellikle lipid işlenmesinde doğrudan yer alan genlerin yakınında veya onlarla bağlantı dengesizliği içinde bulunur. Örneğin, _LIPC_ (Hepatik Lipaz) yakınında bulunan rs10468017, HDL kolesterol konsantrasyonları ile önemli ölçüde ilişkilidir. [6] _LIPC_, HDL'deki trigliseritleri ve fosfolipidleri hidrolize etmede önemli bir rol oynar ve böylece HDL partikül boyutunu ve bileşimini etkiler. _CETP_ (Kolesteril Ester Transfer Proteini) geni, HDL kolesterol seviyelerinin önemli bir belirleyicisidir, kolesteril esterlerinin HDL'den diğer lipoproteinlere transferini kolaylaştırır ve aktivitesi, büyük HDL'deki serbest kolesterolün toplam lipidlere oranını önemli ölçüde etkiler. _CETP_ gen bölgesindeki, örneğin rs821840 gibi yaygın varyantların, HDL kolesterol seviyelerini etkilediği ve kardiyovasküler risk ile ilişkili olduğu bilinmektedir. [1] _HERPUD1_ (Homosistein ile indüklenebilir ubikuitin benzeri domain 1 içeren endoplazmik retikulum proteini) öncelikli olarak endoplazmik retikulum stres yanıtında işlev görse de, genetik varyasyonları lipid metabolizması ve hücresel kolesterol homeostazı üzerinde dolaylı etkilere sahip olabilir.
Diğer varyantlar, LDL kolesterolünü ve daha geniş lipid sentezini etkiler ve bu da büyük HDL'deki serbest kolesterolün toplam lipidlere oranını dolaylı olarak etkileyebilir. Apolipoprotein B'yi kodlayan _APOB_ geni, LDL ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partiküllerinin birincil yapısal bileşenidir ve sentezleri ile metabolizmaları için elzemdir. _APOB-TDRD15_ bölgesinde yer alan rs562338 gibi varyantlar, LDL partikül sayısını ve boyutunu değiştirebilir, böylece genel kolesterol dağılımını etkiler. [6] _CELSR2_ (Kaderin EGF LAG Yedi Geçişli G-Tipi Reseptör 2), rs12740374 dahil varyantları tutarlı bir şekilde LDL kolesterol seviyeleri ile ilişkili olan başka bir gendir. [4] Genellikle lipid özelliklerini etkileyen diğer genlerle bir küme halinde bulunur ve karmaşık bir düzenleyici rolü olduğunu düşündürmektedir. Benzer şekilde, _LDLR_ (Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Reseptörü), LDL'nin kan dolaşımından temizlenmesi için kritiktir ve _SMARCA4-LDLR_ bölgesindeki rs73015021 gibi varyantlar bu işlevi bozarak yüksek LDL kolesterolüne yol açabilir. [6] Son olarak, _FADS1_ ve _FADS2_ genleri, çoklu doymamış yağ asitlerinin biyosentezinde merkezidir. _FADS_ gen kümesindeki rs174564 gibi varyantlar, hücre zarlarının ve lipoproteinlerin yağ asidi bileşimini etkileyerek, HDL partiküllerinin akışkanlığını ve kolesterol içeriğini dolaylı olarak etkileyebilir. [7] Bu genetik etkiler, lipidlerin ve lipoproteinlerin karmaşık dengesini topluca modüle ederek kardiyovasküler sağlığı kritik düzeyde etkiler.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs1160983 | TOMM40 | Alzheimer disease body mass index apolipoprotein A 1 measurement high density lipoprotein cholesterol measurement concentration of large LDL particles measurement |
| rs118147862 | BCAM | metabolic syndrome low density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, lipid measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, phospholipid amount triglycerides:total lipids ratio, low density lipoprotein cholesterol measurement |
| rs6065904 | PLTP | lipid measurement pathological gambling ADGRE5/SEMA7A protein level ratio in blood blood protein amount gut microbiome measurement |
| rs10468017 rs11071373 |
ALDH1A2 | metabolic syndrome age-related macular degeneration high density lipoprotein cholesterol measurement phospholipid amount level of phosphatidylcholine |
| rs821840 | HERPUD1 - CETP | triglyceride measurement total cholesterol measurement high density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement metabolic syndrome |
| rs174564 | FADS2, FADS1 | triglyceride measurement level of phosphatidylcholine serum metabolite level cholesteryl ester 18:3 measurement lysophosphatidylcholine measurement |
| rs633695 | ALDH1A2, LIPC | level of phosphatidylcholine level of phosphatidylethanolamine omega-6 polyunsaturated fatty acid measurement serum metabolite level esterified cholesterol measurement |
| rs562338 | APOB - TDRD15 | low density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement, hematocrit, stroke, ventricular rate measurement, body mass index, atrial fibrillation, high density lipoprotein cholesterol measurement, coronary artery disease, diastolic blood pressure, triglyceride measurement, systolic blood pressure, heart failure, diabetes mellitus, glucose measurement, mortality, cancer total cholesterol measurement, diastolic blood pressure, triglyceride measurement, systolic blood pressure, hematocrit, ventricular rate measurement, glucose measurement, body mass index, high density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement triglyceride measurement |
| rs12740374 | CELSR2 | low density lipoprotein cholesterol measurement lipoprotein-associated phospholipase A(2) measurement coronary artery disease body height total cholesterol measurement |
| rs73015021 | SMARCA4 - LDLR | vitamin D amount familial hyperlipidemia cholesterol:total lipids ratio, intermediate density lipoprotein measurement level of Phosphatidylcholine (16:0_16:0) in blood serum free cholesterol to total lipids in large hdl percentage |
Nedenler
Büyük HDL partiküllerindeki serbest kolesterolün toplam lipidlere oranı, genetik faktörler, gelişimsel süreçler ve diğer fizyolojik durumların bir kombinasyonunun etkisiyle şekillenen karmaşık bir özelliktir. Bu katkıda bulunan unsurları anlamak, HDL partikül dinamiklerinin altında yatan mekanizmaları ve bunların sağlık üzerindeki etkilerini aydınlatmak için hayati öneme sahiptir.
HDL Metabolizmasında Genetik Yatkınlık
Genetik varyasyonlar, bir bireyin HDL profilini, HDL partikülleri içindeki kolesterol dağılımı da dahil olmak üzere belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Kolesterol efüzyonu, esterifikasyonu ve lipoproteinler arası transferinde rol oynayan anahtar genler, tutarlı bir şekilde HDL seviyeleri ile ilişkilidir. Örneğin, CETP (kolesteril ester transfer proteini) geni içinde bulunan, rs247616 ve rs289714 gibi yaygın varyantlar, tekrar tekrar HDL kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir [2], [8]. [9] CETP, lipoproteinler arasında kolesteril ester ve trigliserit değişimini kolaylaştırır, HDL partiküllerinin bileşimini ve boyutunu doğrudan etkiler ve dolayısıyla serbest kolesterol oranını potansiyel olarak etkiler.
CETP'nin ötesinde, diğer genetik lokuslar da HDL ile ilişkili özelliklerin poligenik mimarisine katkıda bulunur. Örneğin, hepatik lipazı kodlayan LIPC geni, rs2070895 gibi spesifik bir SNP ile HDL ile ilişkilendirilmiştir. [2] Benzer şekilde, rs10892044 gibi APOA1-APOC3-APOA4-APOA5 gen kümesindeki varyantların HDL kolesterol seviyelerini etkilediği bilinmektedir. [2] Bu genler, HDL'nin sentezi, katabolizması ve yeniden modellenmesi için ayrılmaz bir parçasıdır ve varyasyonları, HDL kolesterolündeki varyansın önemli bir kısmını topluca açıklayabilir; bu durum, büyük HDL içindeki genel lipid içeriği ve serbest kolesterol yüzdesi üzerindeki etkilerini yansıtır.
Gelişimsel Etkiler ve Yaşa Bağlı Genetik Etkiler
Lipid özelliklerinin seyri, HDL ile ilişkili olanlar da dahil olmak üzere, çocukluktan yetişkinliğe uzanan gelişimsel faktörlerden etkilenebilir. Boylamsal çalışmalar, genetik varyantların yaşa bağlı etkiler sergileyebileceğini, yani lipid seviyeleri üzerindeki etkilerinin zamanla değişebileceğini veya daha belirgin hale gelebileceğini göstermektedir. [9] Bu "SNPxAGE etkileri", genetik yatkınlıkların yaşlanmayla ilişkili biyolojik değişikliklerle nasıl etkileşime girdiğini ve kardiyovasküler hastalık risk faktörlerinin gelişimini nasıl modüle ettiğini vurgulamaktadır.
Dahası, bir bireyin yetişkinlikteki lipid profili yalnızca mevcut faktörler tarafından değil, aynı zamanda çocukluk döneminde gözlemlenen seviyeler tarafından da belirlenir. Yetişkin özellik seviyeleriyle ilişkili genetik varyantlar, erken yaşam değerlerinin ötesinde etkilerini gösterebilir; bu da kalıtsal faktörler ile olgunlaşma süreçleri arasında sürekli bir etkileşimi düşündürmektedir. [9] Yaşın kendisi, lipid özelliklerinin analizlerinde genellikle kritik bir kovaryat olarak kabul edilir ve HDL bileşimini ile serbest kolesterol yüzdesini etkileyen fizyolojik bir faktör olarak rolünü vurgular.
Sağlık ve Tıbbi Müdahalelerden Kaynaklanan Modüle Edici Faktörler
Doğuştan gelen genetik ve gelişimsel faktörlerin ötesinde, bir bireyin sağlık durumu ve tıbbi müdahaleler lipid profillerini önemli ölçüde modüle edebilir. Çeşitli komorbiditeleri temsil eden eşlik eden hastalıklar, metabolik yolları ve sistemik inflamasyonu değiştirerek lipoprotein metabolizmasını ve HDL partiküllerinin bileşimini etkileyebilir. [10] Bu fizyolojik stres faktörleri, büyük HDL partikülleri içindeki serbest kolesterol ve diğer lipidlerin dengesini etkileyebilir.
Dahası, çeşitli ilaçların kullanımı lipid seviyelerini ve HDL özelliklerini doğrudan veya dolaylı olarak etkileyebilir. Diğer durumlar için uygulanan farmakolojik tedaviler, lipoproteinlerin sentezini, katabolizmasını veya yeniden şekillenmesini değiştirerek lipid metabolizması üzerinde pleiotropik etkilere sahip olabilir. [10] Bu tür ilaç kaynaklı değişiklikler, büyük HDL içindeki toplam lipidlere göre serbest kolesterol yüzdesini değiştirebilir; bu da bir bireyin sağlığı ve tedavi rejimine bütüncül bir bakış açısıyla yaklaşmanın önemini vurgular.
Biyolojik Arka Plan
Yüksek Yoğunluklu Lipoproteinlerin Kardiyovasküler Sağlıktaki Rolü
Kan dolaşımındaki lipid konsantrasyonları, küresel çapta morbidite ve mortalitenin önde gelen bir nedeni olan kardiyovasküler hastalığın kritik belirleyicileridir. [6] Yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (HDL-C), genellikle koroner arter hastalığı (CAD) riskinin azalmasıyla ilişkilidir; çalışmalar, HDL-C'deki her %1'lik artışın CAD riskini yaklaşık %2 oranında azaltabileceğini tahmin etmektedir. [6] Buna karşılık, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (LDL-C) yüksek konsantrasyonları, KAH riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir ve arter duvarlarında LDL kolesterolün kümülatif birikimiyle karakterize bir süreç olan ateroskleroza katkıda bulunur. [6] Bu lipoproteinlerin dengesi ve bileşimi, büyük HDL parçacıkları içindeki serbest kolesterolün toplam lipidlere oranı da dahil olmak üzere, lipid homeostazını sürdürmek ve hastalık ilerlemesini önlemek için kritik öneme sahiptir.
HDL-C ve LDL-C'nin ötesinde, yüksek trigliserit (TG) düzeyleri, kardiyovasküler hastalık için bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir; ancak kesin nedensel mekanizmalar hala araştırılmaktadır. [6] Sağlıklı lipid düzeylerini sürdürmek, vücut genelinde lipidlerin sentezini, taşınmasını ve katabolizmasını düzenleyen çok sayıda gen ve proteini içeren karmaşık bir süreçtir. [7] Bu ince ayarlanmış metabolik yollardaki bozukluklar, anormal lipid düzeyleri ile karakterize bir durum olan dislipidemiye yol açabilir ve bu durum, HDL parçacık bileşimi ve fonksiyonunun belirli yönlerini yansıtan, "büyük HDL yüzdesindeki serbest kolesterolün toplam lipidlere oranı" özelliği de dahil olmak üzere çeşitli şekillerde ortaya çıkabilir.
Kolesterol Metabolizması ve HDL Dinamiğindeki Moleküler Oyuncular
Kolesterol metabolizmasını modüle etmede ve HDL seviyelerini etkilemede birkaç temel biyomolekül merkezi roller oynar. Örneğin, kolesteril ester transfer proteini (CETP) geni, HDL kolesterol seviyeleriyle sürekli olarak ilişkilendirilmiştir. [7] CETP içindeki genetik varyantlar, HDL-C konsantrasyonlarını etkileyerek kardiyovasküler riski etkileyebilir. [1] Diğer önemli bir enzim olan HMG-CoA redüktaz (HMGCR), kolesterol düşürücü ilaçlar için birincil bir hedeftir ve LDL kolesterol seviyeleriyle ilişkilidir. [7] HMGCR'deki, örneğin rs7703051, rs12654264 ve rs3846663 gibi yaygın genetik varyantların (SNP'ler), ekson 13'ün alternatif eklenmesini (splicing) etkilediği ve bunun da LDL-C konsantrasyonlarını etkilediği gösterilmiştir. [11]
Apolipoproteinler aynı zamanda lipoprotein partiküllerinin hayati bileşenleridir. Örneğin, APOE, çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL) üzerinde dolaşır ve LDL'nin dolaşımdan temizlenmesinde etkili olan LDL reseptörleri için bir ligand görevi görür. [10] Örneğin, E2 alleli (genellikle rs7214 ile karakterize edilen) gibi spesifik APOE allelleri daha düşük LDL-C seviyeleriyle bağlantılıyken, E4 alleli (rs429358 ile karakterize edilen) artmış LDL-C ve ateroskleroz ile ilişkilidir. [10] Lipid metabolizmasında yer alan diğer önemli genler arasında ABCA1, APOB (ailesel kusurlu APOB-100'ün artmış LDL-C'ye yol açtığı), LPL, LIPC, LIPG ve PCSK9 bulunmaktadır. [7] Bu proteinler ve enzimler, lipid taşınımı, sentezi ve yıkımının karmaşık süreçlerini topluca düzenleyerek, HDL partiküllerinin bileşimi de dahil olmak üzere genel lipid profilini etkiler.
Lipid Düzeyleri ve HDL Bileşiminin Genetik Temeli
HDL kolesterol dahil dolaşımdaki lipidlerin düzeyleri yüksek oranda kalıtsal özelliklerdir; tahminler, varyasyonun %40 ila %60'ının genetik faktörlere atfedilebileceğini göstermektedir. [7] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), HDL-C, LDL-C ve trigliserit konsantrasyonlarını etkileyen çok sayıda genetik lokusu ve yaygın varyantı tanımlamada etkili olmuştur. [7] Tanımlanan bu yaygın varyantların çoğu, özellik kalıtsallığının önemli bir kısmını toplu olarak açıklarken, önemli bir kısmı aydınlatılmayı beklemektedir. [12] Bu genetik bulgular, birden fazla genin ve varyantlarının bir bireyin lipid profiline katkıda bulunduğu dislipidemi için poligenik bir mimariyi vurgulamaktadır. [2]
Genetik mekanizmalar, bireysel gen fonksiyonlarının ötesine geçerek düzenleyici elementleri ve gen ekspresyonu paternlerini de kapsar. Örneğin, HNF4A ve HNF1A transkripsiyon faktörleri, hayvan modellerinde değişmiş plazma kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiş olup, bazı kanıtlar bunların insan HDL ve LDL kolesterol konsantrasyonlarındaki rolünü düşündürmektedir. [2] Ek olarak, 5q23 lokusunda yer alan ve LDL kolesterol ile ilişkili olan TIMD4 ve HAVCR1 gibi genler, apoptoza uğramış hücrelerin yutulmasını kolaylaştıran makrofajlar üzerindeki fosfatidilserin reseptörleri olarak bilinir; HAVCR1 ise TCF1 transkripsiyon faktörü için bir hedeftir. [2] Alternatif splaysingi etkileyen SNP'ler dahil olmak üzere bu genetik faktörlerin etkileşimi, lipid düzeylerinin ve sonuç olarak HDL parçacıklarının bileşimi ve işlevselliğinin karmaşık düzenlemesine katkıda bulunur.
Hücresel Düzenleme ve Patofizyolojik Sonuçlar
Hücresel işlevler ve düzenleyici ağlar, lipitlerin sistemik yönetiminin temelini oluşturur ve büyük HDL'deki serbest kolesterolün toplam lipitlere oranı yüzdesi gibi özellikleri doğrudan etkiler. Kolesterol homeostazı, kolesterolün alımını ve uzaklaştırılmasını kontrol eden reseptör aracılı yolları içeren, sıkı bir şekilde düzenlenen bir süreçtir. [13] Bu yollardaki bozukluklar, artmış LDL kolesterolüne neden olan ailesel defektif apolipoprotein B-100 gibi durumlara katkıda bulunarak bir dengesizliğe yol açabilir. [13] HDL parçacıklarının, serbest kolesterol içerikleri de dahil olmak üzere özgül bileşimi, ters kolesterol taşınımının ve diğer hücresel süreçlerin verimliliğini yansıtır.
Genetik varyasyonun hücresel süreçler üzerindeki etkisi, yaygın bir varyantı HDL kolesterolü ile güçlü bir şekilde ilişkili olan ANGPTL4 gibi genlerle örneklendirilir. ANGPTL4 mekanistik bir adaydır çünkü trigliserit hidrolizi ve lipoprotein metabolizması için kritik bir enzim olan lipoprotein lipazı inhibe eder. [2] Ayrıca, trigliseritlerle ilişkili olan 8p23 bölgesindeki AMAC1L2 gibi yeni lokuslarda tanımlanan genler, yağ asidi sentezinde görevli enzimleri kodlar. [2] Bu moleküler ve hücresel yolları anlamak, değişmiş protein işlevi veya ekspresyonu yoluyla genetik yatkınlığın lipit metabolizmasında homeostatik bozukluklara nasıl yol açabileceğine ve dislipidemilerin ve ateroskleroz gibi kardiyovasküler hastalıkların gelişimine nasıl katkıda bulunabileceğine dair içgörü sağlar.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Kolesterol Sentezi ve Alımının Genetik Kontrolü
Büyük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partikülleri içindeki oranını da içerecek şekilde serbest kolesterol seviyelerinin düzenlenmesi, kolesterol sentezinin ve hücresel alımın genetik kontrolü ile karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Kolesterol biyosentezinde anahtar bir enzim olan 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR), mevalonat yolunda erken, hız sınırlayıcı bir adımı katalize eder. [14] HMGCR'deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) gibi genetik varyantlar, HMGCR haberci RNA'sının ekson13'ünün alternatif eklenmesini (splicing) etkileyerek, dolayısıyla enzim ekspresyonunu değiştirerek düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) seviyelerini etkileyebilir. [11] Bu transkripsiyon sonrası düzenleyici mekanizma, genel kolesterol havuzunu etkileyerek, serbest kolesterolün nascent HDL partiküllerine dahil edilmesi veya hücrelerden dışarı atılması için bulunabilirliğini etkiler.
Sentezin ötesinde, kolesterol taşıyan lipoproteinlerin alımı ve temizlenmesi çok önemlidir. Örneğin, apolipoprotein B (APOB) geni, kolesterol homeostazisi için reseptör aracılı bir yol için temeldir. [15] APOB'daki mutasyonlar, artan LDL-C seviyeleriyle sonuçlanan ailesel defektif apolipoprotein B-100'e yol açabilir. [13] Esas olarak LDL-C'yi etkilemekle birlikte, APOB disfonksiyonu nedeniyle genel lipoprotein profilindeki ve kolesterol bulunabilirliğindeki değişiklikler, lipoprotein sınıfları metabolik olarak birbirine bağlı olduğundan, HDL partiküllerinin dinamiklerini ve serbest kolesterol içeriklerini dolaylı olarak etkileyebilir.
HDL Metabolizması ve Yeniden Yapılanmasının Dinamikleri
HDL metabolizması ve yeniden yapılanmasının karmaşık süreci, büyük HDL partikülleri içindeki serbest kolesterolün toplam lipidlere yüzdesini önemli ölçüde etkiler. CETP geni tarafından kodlanan kolesteril ester transfer proteini (CETP), HDL, LDL ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinler de dahil olmak üzere lipoproteinler arasında kolesteril esterleri ve trigliseritlerin alışverişini kolaylaştırarak merkezi bir rol oynar. [16] CETP gen bölgesindeki genetik varyasyonlar, HDL kolesterol seviyeleriyle tutarlı bir şekilde ilişkilidir ve hem konsantrasyonunu hem de potansiyel olarak HDL partiküllerinin boyutunu ve lipid bileşimini etkiler [1], [8]. [17] Bu alışveriş süreci, HDL içindeki serbest kolesterol, kolesteril esterler ve diğer lipidlerin dengesini doğrudan etkileyerek, genel lipid yüzdesini etkilemektedir.
Başka bir kritik enzimatik yolak, fosfatidiletanolamini fosfatidilkoline dönüştüren karaciğere özgü bir enzim olan fosfatidiletanolamin N-metiltransferazı (PEMT) içerir. [8] Çalışmalar, PEMT geninden yoksun farelerin HDL'de hem fosfatidilkolin hem de kolesterolün plazma seviyelerinde azalma gösterdiğini ve PEMT'nin HDL bileşimi ile lipid bileşenlerinin mevcudiyeti üzerindeki doğrudan etkisini vurguladığını göstermiştir. [8] Ayrıca, lipoprotein lipaz (LPL) ve inhibitörü anjiyopoietin benzeri 4 (ANGPTL4), trigliserit metabolizmasının anahtar düzenleyicileridir ve ANGPTL4, LPL aktivitesini inhibe eder. [2] LPL'nin aktivitesi, trigliseritten zengin lipoproteinlerdeki trigliseritlerin hidrolizini etkiler; bu süreç, HDL'ye transfer için mevcut lipid yükünü ve sonraki yeniden yapılanmayı etkileyerek, HDL içindeki serbest kolesterolün toplam lipid oranını dolaylı olarak etkiler.
Düzenleyici Sinyalleşme ve Metabolik Akı Kontrolü
Büyük HDL'deki serbest kolesterolün toplam lipidlere oranı, karmaşık düzenleyici sinyalleşme yolları ve metabolik akı kontrol mekanizmaları tarafından da yönetilir. Glikoz taşıyıcı protein SLC2A2 (GLUT2), glikoz taşınmasında rol oynar ve bu gendeki polimorfizmlerin serum kolesterol seviyelerini etkilediği, diyet ve fiziksel aktivite gibi yaşam tarzı faktörlerinin bu genetik etkileri değiştirmesiyle birlikte belirlenmiştir. [18] Bu durum, çevresel ipuçlarının kolesterol profillerini değiştirmek üzere genetik yatkınlıkları modüle edebildiği besin algılama, enerji metabolizması ve lipid homeostazı arasında bir sinyal çapraz konuşması olduğunu düşündürmektedir. MLXIPL (MondoA/ChREBP) gibi transkripsiyon faktörleri, trigliserit sentez genlerinin promotorlarındaki belirli motiflere bağlanan ve onları aktive eden proteinleri kodlar. [6] Lipid sentezinin bu transkripsiyonel düzenlenmesi, HDL'deki toplam lipidlerin temel bileşenleri olan yağ asitlerinin ve gliserolipidlerin bulunabilirliğini doğrudan etkileyebilir, böylece serbest kolesterolün göreceli oranını modüle eder.
Hücre içi sinyalleşme ve metabolik düzenlemeyi daha da gösteren bir örnek olarak, PKNOX1 geninin kolesterol düzenlemesinde rol oynadığı, eksikliğinin p160 aracılı bir mekanizma yoluyla diyabetten korunma sağladığı ve insülin duyarlılığını artırdığı gösterilmiştir. [8] İnsülin direnci, diyabet ve dislipidemi arasındaki güçlü ilişki göz önüne alındığında, bu yol, HDL bileşimi de dahil olmak üzere, daha geniş metabolik sinyalleşme kaskatlarının lipid profillerini nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır. Benzer şekilde, KSR2 geni, insanlarda daha az anlaşılmış olsa da, nakavt farelerde aşırı obezite ile ilişkilendirilmiş ve insanlarda LDL ve toplam kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir, bu da enerji metabolizması ve lipid akı kontrolündeki rolünü düşündürmektedir. [8] Bu örnekler, farklı sinyalleşme yollarının lipid metabolizmasını düzenlemek için nasıl birleştiğini ve nihayetinde dolaşımdaki HDL'nin özelliklerini nasıl etkilediğini göstermektedir.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Patogenezi
Büyük HDL'deki serbest kolesterolün toplam lipidlere oranının düzenlenmesi, izole yollarla değil, genetik, metabolik ve çevresel faktörlerin sistem düzeyinde entegrasyonuyla yönetilir ve hastalık patogenezi için önemli çıkarımlara sahiptir. Anormal lipid düzeyleri ile karakterize bir durum olan dislipidemi, çok genli (poligenik) bir özelliktir; yani çok sayıda lokustaki birden fazla yaygın genetik varyant, gelişimine topluca katkıda bulunur. [2] Genom çapında ilişkilendirme ağı analizleri (GWANA), lipid metabolizmasını etkileyen genler arasında zenginleşmiş biyolojik yolları tanımlamak için gen ontolojisini ve ilişkili SNP'leri kullanır, karmaşık ağ etkileşimlerini ve hiyerarşik düzenlemeyi ortaya koyar. [7] Bu bütünleştirici yaklaşım, HDL'nin serbest kolesterol içeriği de dahil olmak üzere kesin bileşiminin, birçok gen ve ürünlerinin etkileşiminden kaynaklandığını vurgulamaktadır.
Yolaktaki düzensizlik ve telafi edici mekanizmalar, kardiyovasküler hastalıkların gelişiminde merkezi rol oynar. Yüksek LDL-C konsantrasyonlarının ateroskleroza neden olduğu bilinirken, yüksek HDL-C konsantrasyonları koroner arter hastalığı riskinin azalmasıyla ilişkilidir [6]. [4] Haptoglobin-related Precursor (Hp) örneğin, hemoglobinin neden olduğu oksidatif doku hasarını önlemek için çok önemlidir. [18] Ancak, diyabette sıklıkla görülen, glikosile hemoglobinden kaynaklanan oksidasyonu önleme yeteneğindeki ciddi bozulma, glikosile Hb-Hp komplekslerinin endotelden temizlenmesi için artan bir ihtiyaca yol açar. [18] Diyabet, kardiyovasküler hastalık ve Hp genotipi arasındaki bu spesifik etkileşim, metabolik komplikasyonların oksidatif stresi nasıl şiddetlendirebileceğini ve aterogeneze nasıl katkıda bulunabileceğini örneklemektedir; bu durum HDL'nin koruyucu işlevlerini etkilemekte ve optimal lipid profillerini sürdürmeyi ve lipoprotein oksidasyonunu önlemeyi amaçlayan terapötik hedefleri vurgulamaktadır.
Büyük HDL'deki Toplam Lipitlerdeki Serbest Kolesterol Yüzdesi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak büyük HDL'deki toplam lipitlerdeki serbest kolesterol yüzdesinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemde kalp hastalığı varsa, HDL kalitem hakkında endişelenmeli miyim?
Evet, aile geçmişiniz önemli bir rol oynayabilir. Genetik varyasyonlar, HDL partiküllerinizin bileşimi ve işlevi dahil olmak üzere lipit metabolizmanızı etkiler. Genel "iyi kolesterol" seviyeleriniz normal görünse bile, büyük HDL'nizin serbest kolesterol yüzdesi gibi kalitesi, kalıtsal faktörlerden etkilenebilir ve potansiyel olarak kardiyovasküler riskinizi artırabilir.
2. Yediklerim, iyi kolesterolümün ne kadar 'iyi' olduğunu gerçekten etkiler mi?
Kesinlikle. Beslenme alışkanlıklarınız, lipid metabolizmasını etkileyen önemli bir çevresel faktördür. Büyük HDL'nizin serbest kolesterol yüzdesi üzerindeki kesin etkisi her zaman ayrıntılı olmasa da, sağlıklı bir diyet genel olarak daha iyi kolesterol yönetimini ve genel kardiyovasküler sağlığı destekler.
3. Egzersiz yapmak HDL'min kolesterolü temizleme etkinliğini değiştirebilir mi?
Evet, fiziksel aktivite düzeyleri lipid metabolizmasını etkileyen bilinen önemli bir yaşam tarzı faktörüdür. Düzenli egzersiz, HDL partiküllerinizin etkinliğini artırarak, dokularınızdan fazla kolesterolü uzaklaştırma ve karaciğere geri döndürme yeteneklerini geliştirebilir; bu da plak birikimini önlemek için çok önemlidir.
4. Toplam HDL'im iyi, ama hala kalp riski altında mıyım?
Mümkün. Yüksek toplam HDL kolesterolü genellikle iyi olsa da, bileşimi ve işlevselliği de önemlidir. Görünüşte normal bir toplam HDL seviyesi, büyük HDL partiküllerinizin kolesterolü taşımak için optimum şekilde çalıştığını her zaman garanti etmez ve serbest kolesterol yüzdelerindeki varyasyonlar ateroskleroz için gizli bir riske işaret edebilir.
5. Etnik kökenim benzersiz HDL risklerimi etkiler mi?
Evet, etkileyebilir. Lipid özellikleriyle ilgili araştırmalar genellikle büyük ölçüde Avrupa kökenli kohortları içerir; bu da HDL bileşimini etkileyen genetik varyantların farklı küresel popülasyonlarda sıklık ve etki açısından farklılık gösterebileceği anlamına gelir. Soyunuz, HDL fonksiyonu ve kardiyovasküler risk ile ilişkili spesifik genetik yatkınlıklarınızı etkileyebilir.
6. İlaçlarım HDL'min işleyişini değiştirebilir mi?
Evet, belirli ilaç kullanımı, özellikle lipitleri modifiye edici ilaçlar, lipit metabolizmanızı önemli ölçüde etkileyebilir. Bu ilaçlar, kolesterol taşınımının çeşitli yönlerini değiştirebilir ve büyük HDL'deki serbest kolesterolün toplam lipitlere oranı da dahil olmak üzere, HDL partiküllerinizin bileşimini ve işlevselliğini potansiyel olarak etkileyebilir.
7. Sigara içmek özellikle HDL'imin temizleme gücüne zarar verir mi?
Evet, sigara içme durumu, lipid metabolizmasını ve kardiyovasküler sağlığı olumsuz etkilediği bilinen önemli bir çevresel faktördür. Büyük HDL'deki toplam lipitlere oranla serbest kolesterol yüzdesi üzerindeki etkisine dair spesifik detaylar karmaşık olmakla birlikte, sigara içmek genellikle HDL fonksiyonunu bozar ve daha az verimli kolesterol uzaklaştırmasına katkıda bulunabilir.
8. Benim HDL'm neden başkasınınkinden daha az etkili olabilir?
HDL etkinliğindeki bireysel farklılıklar, genetik ve yaşam tarzı faktörlerinin bir kombinasyonundan kaynaklanabilir. Vücudunuzun kolesterolü nasıl işlediğini etkileyen genetik varyantlara sahip olmanız mümkündür veya benzersiz beslenme alışkanlıklarınız ve aktivite seviyeleriniz, HDL'nizin yapısal bütünlüğünü ve işlevlerini yerine getirme kapasitesini diğerlerine kıyasla etkiliyor olabilir.
9. Bu spesifik HDL yüzdesini bilmek kalp sorunlarını daha erken önlememe yardımcı olabilir mi?
Evet, kardiyovasküler riskinizin daha ayrıntılı bir değerlendirmesini sunabilir. Bu spesifik biyobelirteç, standart toplam HDL düzeylerinin ötesinde HDL'nizin işlevselliğine dair incelikli bir anlayış sağlayarak, potansiyel olarak ateroskleroz için daha yüksek risk altında olan bireyleri belirleyebilir ve daha erken, daha kişiselleştirilmiş müdahalelere olanak tanıyabilir.
10. HDL'imin gerçekten iyi çalışıp çalışmadığını görmek için bir test var mı?
Evet, özel testler, sadece toplam HDL kolesterolünü ölçmenin ötesinde, HDL parçacıklarınızın bileşimini ve işlevselliğini değerlendirebilir. Büyük HDL'deki serbest kolesterolün toplam lipidlere oranı yüzdesi, bu önemli parçacıkların yapısal bütünlüğünü ve kolesterol efüzyon kapasitesini yansıtan bu tür belirli bir biyobelirteçtir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalarına dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Ridker, P. M., et al. "Polymorphism in the CETP gene region, HDL cholesterol, and risk of future myocardial infarction: Genomewide analysis among 18 245 initially healthy women from the Women's Genome Health Study." Circ Cardiovasc Genet, vol. 3, no. 1, 2010, pp. 32-40.
[2] Kathiresan, S, et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[3] Clark, P. J. "Interleukin 28B polymorphisms are the only common genetic variants associated with low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in genotype-1 chronic hepatitis C and determine the association between LDL-C and treatment response." J Viral Hepat, vol. 19, no. 10, 2012, pp. e170-e179. PMID: 22497812.
[4] Waterworth, D. M., et al. "Genetic variants influencing circulating lipid levels and risk of coronary artery disease." Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 30, no. 10, 2010, pp. 2002-008.
[5] Middelberg, R. P., et al. "Genetic variants in LPL, OASL and TOMM40/APOE-C1-C2-C4 genes are associated with multiple cardiovascular-related traits." BMC Med Genet, vol. 12, 2011, p. 124.
[6] Willer, C. J., et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 161–169.
[7] Aulchenko, Y. S., et al. "Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts." Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 189–197.
[8] Zemunik, T, et al. "Genome-wide association study of biochemical traits in Korcula Island, Croatia." Croat Med J, vol. 50, no. 2, 2009, pp. 170-179.
[9] Smith, E. N. et al. "Longitudinal genome-wide association of cardiovascular disease risk factors in the Bogalusa heart study." PLoS Genet, vol. 6, no. 9, 2010, e1001139.
[10] Rasmussen-Torvik, L. J. et al. "High density GWAS for LDL cholesterol in African Americans using electronic medical records reveals a strong protective variant in APOE." Clin Transl Sci, vol. 6, no. 1, 2013, pp. 62-67.
[11] Burkhardt, R, et al. "Common SNPs in HMGCR in Micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2078-2084.
[12] Surakka, I, et al. "A genome-wide screen for interactions reveals a new locus on 4p15 modifying the effect of waist-to-hip ratio on total cholesterol." PLoS Genet, vol. 7, no. 10, 2011, e1002333.
[13] Shen, H, et al. "Familial defective apolipoprotein B-100 and increased low-density lipoprotein cholesterol and coronary artery calcification in the old order amish." Arch Intern Med, vol. 170, no. 20, 2010, pp. 1827-1833.
[14] Istvan, E. S., and J. Deisenhofer. "Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase." Science, vol. 292, 2001, pp. 1160–1164.
[15] Brown, M. S., and J. L. Goldstein. "A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis." Science, vol. 232, no. 4746, 1986, pp. 34–47.
[16] Tall, A. R., E. Abreu, and J. Shuman. "Separation of a plasma phospholipid transfer protein from cholesterol ester/phospholipid exchange protein." J Biol Chem, vol. 258, 1983, pp. 2174–2180.
[17] Thompson, A., et al. "Association of cholesteryl ester transfer protein genotypes with CETP mass and activity, lipid levels, and coronary risk." Jama, vol. 299, 2008, pp. 2777–2788.
[18] Igl, W., et al. "Modeling of environmental effects in genome-wide association studies identifies SLC2A2 and HP as novel loci influencing serum cholesterol levels." PLoS Genet, vol. 6, no. 1, 2010, e1000794.