Beyaz Madde Büyümesi
Beynin kritik bir bileşeni olan beyaz madde, öncelikle farklı beyin bölgeleri arasında iletişim için karmaşık ağlar oluşturan miyelinli aksonlardan oluşur. Büyümesi ve gelişimi, erken çocukluktan ergenliğe ve yetişkinliğe kadar uzanan temel süreçlerdir. Sinir liflerinin olgunlaşması ve oligodendrositler tarafından miyelin kılıflarının oluşumu ile karakterize edilen bu dinamik süreç, bilişsel fonksiyonların, motor becerilerinin ve duygusal düzenlemenin gelişimi için gereklidir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Beyaz madde gelişimi, hem genetik yatkınlıklar hem de çevresel faktörlerden etkilenen karmaşık bir biyolojik süreçtir. Boylamsal çalışmalar, beyaz madde büyümesinin kalıtılabilir olduğunu göstermiştir ve tahminler yaklaşık %19’luk bir genetik katkı olduğunu göstermektedir.[1] Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS), beyaz madde büyümesiyle ilişkili belirli genetik varyantları tanımlamaya başlamıştır. Örneğin, yaygın genetik varyant rs12386571 ve biraz daha anlamlı bir SNP olan rs13237016 , her ikisi de 7. kromozom üzerinde bulunur ve beyaz madde büyümesiyle ilişkilendirilmiştir.[1] Bu SNP’ler, aldo-keto redüktaz (AKR) 1B alt ailesinin bir parçası olan AKR1B10 ve AKR1B1 genlerinin yakınında bulunur.[1] AKR1B1, şizofreni gibi durumlarda değişmiş ekspresyonu gözlemlenen dopamin ve serotonin gibi nörotransmitterlerin biyosentezindeki rolü ile bilinir.[1] AKR1B10, beynin ödül devresini etkileyen yeme bozuklukları ve nikotin bağımlılığı ile ilişkilendirilmiştir.[1] İleri araştırmalar ayrıca, serebral ve serebellar beyaz madde hacmindeki değişim oranlarını etkileyen ‘nöral çekirdek gelişimi’ ve ‘substantia nigra ve orta beyin çekirdeklerinin gelişimi’ ile ilgili gen kümelerini de tanımlamıştır.[2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Beyaz maddenin uygun büyümesi ve bütünlüğü, sağlıklı beyin fonksiyonu için çok önemlidir ve herhangi bir sapma önemli klinik sonuçlara yol açabilir. Anormal beyaz madde gelişimi veya dejenerasyonu, geniş bir nörolojik ve psikiyatrik durum yelpazesiyle ilişkilidir. Örneğin, beyaz madde hiperintensiteleri (WMH) veya lezyonlar gibi beyaz maddedeki değişiklikler, kognitif gerileme, inme ve diğer serebrovasküler hastalıklarla bağlantılıdır.[3] Genetik faktörler beyaz madde hasarının ilk aşamalarında önemli bir rol oynuyor gibi görünse de, beyaz madde lezyonlarının ilerlemesi genetik olmayan faktörlerden daha fazla etkilenebilir.[3] Beyaz madde büyümesinin genetik temellerini anlamak, bu bozukluklara yatkınlık ve ilerleme hakkında değerli bilgiler sağlayabilir ve potansiyel olarak daha erken teşhise ve hedeflenmiş müdahalelerin geliştirilmesine yardımcı olabilir.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Beyaz cevher büyümesinin incelenmesi, insan gelişimi, genel sağlık ve toplumsal refah üzerindeki derin etkisi nedeniyle önemli bir sosyal öneme sahiptir. Sağlıklı beyaz cevher gelişimi, öğrenme, hafıza, dikkat ve genel bilişsel işlevler için vazgeçilmezdir ve bunların hepsi eğitim başarısını ve profesyonel başarıyı etkiler. Aksine, bozulmuş beyaz cevher büyümesi veya bütünlüğü ile ilişkili durumlar, bir bireyin yaşam kalitesini, bağımsızlığını önemli ölçüde azaltabilir ve sağlık sistemleri üzerindeki yüke katkıda bulunabilir. Beyaz cevher büyümesini etkileyen genetik faktörler üzerine yapılan araştırmalar, beyin gelişimi, yaşlanma süreci ve çeşitli nörolojik ve psikiyatrik durumların etiyolojisi hakkında daha derin bir anlayışa katkıda bulunur ve bireylere ve topluma genel olarak fayda sağlayan önleyici stratejilerin ve geliştirilmiş terapötik yaklaşımların önünü açar.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Beyaz madde büyümesiyle ilişkili genetik varyantları belirlemedeki temel sınırlama, mevcut çalışma tasarımlarında var olan istatistiksel güçten kaynaklanmaktadır. Bireysel kohortlar genellikle tek genetik belirteçler için genom çapında anlamlılığa ulaşmak için yeterli örneklem büyüklüğüne sahip değildir, bu da verileri birleştirmek ve tespit gücünü artırmak için meta-analizleri gerektirmektedir.[1] Meta-analiz ile bile, örneklem büyüklükleri karmaşık özellikler için nispeten mütevazı kalır ve bu da poligenik özelliklerin karakteristiği olan küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları tespit etmek için yetersiz güce yol açar.[1] Bu sınırlama, hem yanlış negatiflerin (gerçek ilişkilerin kaçırılması) hem de nominal olarak anlamlı bulgularda potansiyel yanlış pozitiflerin riskini artırır ve ön ilişkileri doğrulamak için iyi güçlendirilmiş replikasyon çalışmalarının kritik ihtiyacının altını çizer.[4] Veri toplama ve analizinin teknik yönlerinden kaynaklanan daha fazla metodolojik zorluk ortaya çıkmaktadır. Katkıda bulunan kohortlar arasındaki genotipleme platformlarındaki farklılıklar, meta-analizlere heterojenite getirebilir, bu da potansiyel olarak sonuçlarda tutarsızlıklara yol açabilir ve genetik ilişkilerin yorumlanmasını zorlaştırabilir.[1] Bazı çalışmalar, bölgeye özgü etkiler için duyarlılığı en üst düzeye çıkarmak amacıyla belirli beyin yapılarını ayrı ayrı analiz etmeyi tercih ederken, bu yaklaşım beyin değişiklikleri üzerinde küresel bir etkiye sahip olan genetik varyantları gözden kaçırabilir ve fenotipleri birleştirmenin daha kapsamlı bir anlayış için alternatif bir strateji olabileceğini düşündürmektedir.[2]Bu analitik seçimler ve teknik varyasyonlar, beyaz madde büyümesi için sağlam genetik sinyallerin belirlenmesinin genel karmaşıklığına katkıda bulunabilir.
Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik
Section titled “Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik”Çalışma kohortlarının demografik yapısı, bulguların genellenebilirliğine ilişkin önemli zorluklar sunmaktadır. Meta-analizlere katkıda bulunan kohortlar arasında, ortalama yaş ve belirli atalara sahip katılımcıların oranı (örneğin, Kafkasyalı) gibi belirgin demografik farklılıklar bulunmaktadır.[1] Araştırmacılar analizlerinde bu demografik farklılıkları ve popülasyon katmanlaşmasını hesaba katmaya çalışsalar da, yaş ve kohort etkilerinin iç içe geçmesi, gözlemlenen farklılıkları kesin olarak yalnızca yaşa atfetmeyi zorlaştırabilir ve gerçek genetik ilişkileri maskeleyebilir veya karıştırabilir.[2] Sonuç olarak, ağırlıklı olarak belirli atasal gruplardan veya yaş aralıklarından elde edilen bulgular, diğer popülasyonlara evrensel olarak uygulanamayabilir ve farklı insan popülasyonlarında beyaz madde büyümesinin daha geniş bir şekilde anlaşılmasını sınırlayabilir.
Dahası, beyaz madde ilerlemesi üzerindeki genetik etkiler, farklı yaşam evrelerinde önemli ölçüde değişebilir. Örneğin, genetik faktörler, genetik olmayan belirleyicilerin daha büyük bir etki gösterebileceği yaşlı kohortlara kıyasla, genç popülasyonlarda beyaz madde ilerlemesinde daha belirgin bir rol oynayabilir.[3]Bu yaşa bağlı özgüllük, bir yaş grubundan elde edilen genetik bulguların doğrudan diğerlerine aktarılamayacağını ima eder. Bazı çalışmalarda analiz edilen kohortlar arasındaki sınırlı yaş örtüşmesi, gözlemlenen farklılıkların yalnızca yaşla mı ilgili olduğunu yoksa diğer kohorta özgü faktörlerden mi etkilendiğini belirleme yeteneğini daha da kısıtlar ve beyaz madde büyümesi üzerindeki yaşam boyu genetik etkilerini tam olarak yakalamak için daha çeşitli ve örtüşen yaş aralıklarına sahip çalışmalara duyulan ihtiyacı vurgular.[2]
Fenotipik Karmaşıklık ve Açıklanamayan Varyans
Section titled “Fenotipik Karmaşıklık ve Açıklanamayan Varyans”Ak madde büyümesinin kesin tanımı ve ölçümü başlı başına sınırlamalar getirmektedir. Ak madde büyümesi, çok sayıda biyolojik süreçten etkilenen karmaşık, dinamik bir fenotiptir ve nörogörüntüleme metrikleri aracılığıyla karakterize edilmesi, biyolojik karmaşıklığın tamamını yakalayamayabilir. Genetik etkilerin ötesinde, ak madde ilerlemesinin önemli bir bölümü genetik olmayan belirleyiciler tarafından şekillendiriliyor gibi görünmektedir ve bu da çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin önemli, ancak genellikle nicelendirilemeyen bir rol oynadığını göstermektedir.[3] Genetik olmayan faktörlerin bu önemli katkısı, kapsamlı genetik çalışmaların bile gözlemlenen varyansın yalnızca bir kısmını açıklayabileceği anlamına gelir ve aydınlatılması gereken önemli bir eksik kalıtılabilirliğe işaret eder.
Ayrıca, mevcut genetik çalışmalar genellikle ak madde büyümesinin altında yatan biyolojik yollarla ilgili kalan bilgi boşluklarını ortaya koymaktadır. Örneğin, bazı analizler, nominal olarak anlamlı genom çapında ilişkilerde yer alan genler tarafından nöral yolların önemli ölçüde zenginleştiğini bulamamıştır ve DEHB gibi ilgili durumlar için poligenik risk skorları da ak madde büyüme fenotipleriyle önemli ilişkiler göstermemiştir.[1] Bu bulgular, belirli genetik lokuslar tanımlanabilse de, ak madde gelişimi ve bakımıyla ilgili daha geniş biyolojik mekanizmaların ve etkileşimli yolların hala büyük ölçüde bilinmediğini göstermektedir. Tanımlanan genom çapında anlamlı SNP’ler tarafından açıklanan katkısal genetik varyansın sınırlı yüzdesi, ak madde büyümesinin genetik yapısının önemli bir bölümünün hala keşfedilmeyi beklediğinin altını çizmektedir.[5]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, farklı beyin bölgeleri arasındaki etkin iletişim için gerekli olan beyaz cevherin büyümesi de dahil olmak üzere, beyin gelişimini ve yapısını şekillendirmede önemli bir rol oynar. Bunlar arasında, tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs12386571 , beyaz cevher büyümesi ile önemli bir ilişki göstermiştir.[1] Bu varyant, her ikisi de aldo-keto redüktaz ailesine ait olan _AKR1B1_ ve _AKR1B10_ genlerinin yukarı akışında yer almaktadır. _AKR1B1_(aldoz redüktaz), özellikle hücresel stres yanıtlarında ve şekerlerin metabolizmasında rol oynayan poliol yolu olmak üzere metabolik yollarda yer alır._AKR1B10_ ayrıca çeşitli aldehitleri metabolize eden ve lipid metabolizması ve hücre çoğalmasında yer alan bir enzimdir. rs12386571 gibi bu genlerin yakınındaki varyasyonlar, ifadelerini veya aktivitelerini etkileyebilir, böylece beyaz maddeyi oluşturanlar da dahil olmak üzere beyin hücrelerinin sağlıklı gelişimi ve bakımı için hayati öneme sahip metabolik süreçleri ve hücresel dayanıklılığı etkileyebilir.[1] Diğer varyantlar da beyin gelişimi ve hücresel sağlık için kritik olan yollarla bağlantılıdır. *rs6549582 * varyantı, uzun intergenik kodlayıcı olmayan bir RNA (lincRNA) olan _LINC02047_ ve ısı şok proteini _HSP90_ ile ilgili bir psödojen olan _HSP90AB5P_ ile ilişkilidir. LincRNA’lar, kromatin modifikasyonu, transkripsiyon ve mRNA kararlılığı gibi süreçleri etkileyen gen ifadesinin bilinen düzenleyicileridir, _HSP90_ proteinleri ise protein katlanmasına ve hücresel stres yanıtlarına yardımcı olan temel moleküler şaperonlardır. Benzer şekilde, *rs7854618 *, her ikisi de kodlayıcı olmayan RNA’lar olan _LINC01451_ ve _LNCEGFL7OS_ ile ilişkilidir. _LNCEGFL7OS_, gelişmekte olan beyne besin ve oksijen sağlamak için temel olan anjiyogenez ve vasküler gelişim için kritik bir gen olan _EGFL7_ ile örtüşmektedir. Bu kodlayıcı olmayan RNA’lardaki değişiklikler, sinirsel farklılaşmayı, hücre büyümesini ve genel beyin morfolojisini etkileyerek merkezi sinir sistemi gelişimi için hayati olan genlerin düzenlenmesini değiştirebilir.[3] Bu düzenleyici kaymalar, hücresel ortamı veya miyelinizasyon için gerekli olan gelişimsel programları etkileyerek beyaz cevher büyümesini dolaylı olarak etkileyebilir.
Beyin gelişiminin genetik yapısına daha fazla katkıda bulunanlar arasında, _PRPF4_ genindeki *rs10733604 * gibi varyantlar ve _STAU2-AS1_ ve _STAU2_ ile ilişkili *rs2383894 _ bulunmaktadır. _PRPF4_, RNA transkriptlerinden kodlayıcı olmayan bölgeleri uzaklaştırarak genlerin doğru şekilde ifade edilmesini sağlayan temel bir süreç olan pre-mRNA splaysingi için gerekli bir proteini kodlar. Doğru splaysing, beyin gelişimi ve bakımı gibi karmaşık süreçler de dahil olmak üzere tüm hücresel aktiviteler için gerekli olan fonksiyonel proteinler üretmek için çok önemlidir.[6] Splaysingin düzensizliği, çok çeşitli nörolojik sorunlara yol açabilir. _STAU2_ geni, sinaptik plastisite, dendritik gelişim ve genel nöron fonksiyonu için hayati bir süreç olan nöronlar içindeki mRNA’yı taşımak ve lokalize etmek için kritik olan bir RNA bağlayıcı proteini kodlar. Bir antisens RNA olan _STAU2-AS1_, _STAU2_ ifadesini düzenleyebilir. Bu genlerdeki veya düzenleyici elementlerindeki varyasyonlar, mRNA işlenmesini veya lokalizasyonunu bozarak, çocukluk boyunca ve ötesinde beyaz cevherin oluşumu ve bütünlüğü için vazgeçilmez olan nöronal yapıyı ve bağlantıyı derinden etkileyebilir.[3]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Beyaz Madde Büyümesinin Nedenleri
Section titled “Beyaz Madde Büyümesinin Nedenleri”Beyaz madde büyümesi, karmaşık bir nörogelişimsel süreç olup, genetik, gelişimsel ve çevresel faktörlerin birleşimiyle etkilenir. Bu nedensel yolları anlamak, beyin gelişimi ve onunla ilişkili bilişsel fonksiyonlara dair bir içgörü sağlar. Araştırmalar, beyaz madde büyümesinin kalıtılabilirlik gösterdiğini ve karmaşık gelişimsel süreçler ve yaşa bağlı dinamiklerin yanı sıra belirli genetik varyantlar tarafından modüle edildiğini göstermektedir.
Genetik Yatkınlık ve Kalıtılabilirlik
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Kalıtılabilirlik”Genetik faktörler, ak madde büyümesinin belirlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır ve boylamsal ikiz görüntüleme çalışmaları, kalıtılabilirliğini yaklaşık %19 olarak tahmin etmektedir.[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ak madde büyümesi ile ilişkili belirli yaygın genetik varyantları tanımlamıştır. Örneğin, genom çapında anlamlı bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP) olanrs12386571 ve biraz daha anlamlı bir SNP olan rs13237016 , 7. kromozom üzerinde bulunan AKR1B1 ve AKR1B10 genleri arasında, ak madde büyümesi ile ilişkilendirilmiştir.[1] Bu genler, aldo-keto redüktaz (AKR) 1B alt ailesinin bir parçasıdır; AKR1B1 nörotransmitter biyosentezinde rol oynarken, AKR1B10 yeme bozuklukları ve nikotin bağımlılığı gibi davranışsal özelliklerle ilişkilidir.[1] Daha ileri genetik araştırmalar, ak madde hacmi değişikliklerini etkileyen ek lokusları ortaya çıkarmıştır. DACH1 geni içindeki bir intronik varyant olan rs573983368 , serebral ak madde hacmindeki değişim hızını etkilediği gösterilmiştir.[2] DACH1 geni, gelişim sırasında gen ekspresyonunu ve hücre kaderini düzenlemek için çok önemli olan kromatinle ilişkili bir proteini kodlar ve bu da genetik varyasyonların beyin yapısal değişikliklerini etkileyebileceği bir mekanizmayı vurgulamaktadır.[2] Ak madde mikro yapısının genel genetik mimarisi büyük ölçekli GWAS’ler aracılığıyla aydınlatılırken, çalışmalar ayrıca DEHB gibi durumlar için poligenik riskin beyin büyüme fenotipleri ile önemli ölçüde ilişkili olmadığını göstermiştir.[1]
Gelişimsel Zamanlama ve Epigenetik Düzenleme
Section titled “Gelişimsel Zamanlama ve Epigenetik Düzenleme”Beyaz cevher büyümesi, özellikle çocukluk döneminde gelişimsel süreçlerle içsel olarak bağlantılıdır.[1] DACH1 ve NECTIN2 gibi erken gelişimsel aşamalarda artan ekspresyon gösteren genler, beyaz cevherdeki değişim oranlarında rol oynamaktadır.[2] Örneğin, DACH1, gelişmekte olan kortikal ventriküler ve subventriküler bölgelerin çoğalan nöral progenitör hücrelerinde yüksek oranda ifade edilir ve bu da beyin gelişimini ve dolayısıyla beyaz cevher oluşumunu düzenlemedeki rolünü vurgular.[2] Bireysel genlerin ötesinde, gen kümesi analizleri, ilgili gelişimsel yollara ilişkin daha geniş bir perspektif sunar. Bu analizler, serebellar beyaz cevherdeki değişim oranlarını etkilemede ‘nöral çekirdek gelişimi’ gibi süreçlerin kritik bir rol oynadığını göstermektedir.[2] Benzer şekilde, ‘substantia nigra ve orta beyin çekirdeklerinin gelişimi’ ile ilgili gen ontoloji terimleri, serebral beyaz cevher hacmindeki değişikliklerle ilişkilendirilmiştir; bu da gelişimsel olarak aktif genlerin karmaşık ağlarının, beyin boyunca beyaz cevherin dinamik büyümesine katkıda bulunduğunu göstermektedir.[2]
Yaşa Bağlı Dinamikler ve Dış Etkiler
Section titled “Yaşa Bağlı Dinamikler ve Dış Etkiler”Beyaz madde, yaşam boyunca önemli yaşa bağlı hacimsel değişikliklere uğrar.[1]Genetik varyantlar, beyaz madde hacmindeki değişim hızı üzerinde yaşa bağlı etkiler gösterebilir ve bu da bireyin genetik yapısı ile yaşlanma süreci arasında dinamik bir etkileşimi gösterir.[2] Bu yaşa bağlı değişiklikler, devam eden yapısal modifikasyonları yansıtan beyaz madde sinyal yoğunluğu ve kontrastında gözlemlenir.[7] Yaşlı popülasyonlarda beyaz madde lezyonu (WML) ilerlemesi üzerine yapılan araştırmalar, beyaz madde sağlığı üzerindeki dış etkilere dair bilgiler sunmaktadır. Bu bağlamda, serebral fenotiplerdeki değişim hızını açıklamak için genetik faktörlerden ziyade, ağırlıklı olarak çevresel faktörlerin etkili olduğu öne sürülmektedir.[3] Örneğin, yüksek tansiyon, WML ilerlemesi için genetik olmayan bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır ve bu da genetik faktörlerin bireyleri beyaz madde hasarına yatkın hale getirebileceğini, ancak devam eden ilerlemenin dışsal belirleyiciler tarafından önemli ölçüdeModule edilebileceğini düşündürmektedir.[3] Bu durum, gelişim sırasında beyaz madde büyümesinin genetik olarak etkilendiğini, ancak sonraki değişikliklerinin ve yaşam boyunca sağlığının önemli çevreselModuleasyona tabi olabileceğini vurgulamaktadır.
Ak Madde Gelişiminin Hücresel ve Moleküler Temelleri
Section titled “Ak Madde Gelişiminin Hücresel ve Moleküler Temelleri”Ak madde, öncelikle miyelinli aksonlardan oluşur ve gelişimi ve yaşam boyunca devam eden işlevi için karmaşık hücresel ve moleküler süreçlere dayanır. Miyelinasyon, oligodendrositler tarafından aksonlar etrafında yalıtkan miyelin kılıfının oluşumu, ak madde büyümesinin kritik bir bileşenidir ve bu süreçte yer alan genler kortikal kalınlığı etkiler.[8] Akson kılavuzluğu ve hücre göçü gibi temel hücresel fonksiyonlar, aksonları yönlendirmek için SLIT2 ve NRXN1 ve hücre hareketini düzenlemek için JAG1 ve EGFR dahil olmak üzere belirli biyomoleküller tarafından düzenlenir.[6] Bu koordineli çabalar, karmaşık sinir ağlarının hassas bağlantısını ve yapısal bütünlüğünü sağlar.
Temel sinyalizasyon yolları ve biyomoleküller, ak madde gelişimini ve bakımını daha da ince ayarlar. Örneğin, Wnt sinyalizasyon yolu, insan beyninde alansal genişlemeyi etkiler ve bu mekanizma diğer türlerde de gözlemlenir.[8] Çeşitli hücresel sinyalleri iletmek için çok önemli olan bir enzim ailesi olan Protein Kinaz C (PKC) gibi enzimler, hücre sağ kalımı ve hücre ölümü arasındaki dengeyi sağlamada hayati bir rol oynar ve forbol 13-asetat 12-miristat gibi moleküller tarafından aktive edilebilir.[2] Ek olarak, aldo-keto redüktaz ailesinin üyeleri olan AKR1B10 ve AKR1B1 gibi genler, ak madde büyümesiyle ilişkili önemli genetik varyantların yakınında bulunur ve bu da beyin gelişimi için gerekli olan metabolik süreçlerdeki katılımlarını düşündürmektedir.[1] EGFR, PIP5K3, MCTP2, DGKG, EDNRB, GRIN2A ve HOMER2gibi genleri içeren kalsiyum aracılı sinyalizasyon, G-protein sinyalizasyonu ve glutamat sinyalizasyonu dahil olmak üzere diğer yollar, merkezi sinir sistemi gelişimini yöneten karmaşık moleküler ortama katkıda bulunur.[6]
Ak Madde Büyümesi ve Plastisitesinin Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Ak Madde Büyümesi ve Plastisitesinin Genetik Düzenlenmesi”Ak madde yapısı ve hacmindeki yaşam boyu devam eden dinamik değişiklikler, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir, ancak bu etkinin boyutu değerlendirme yöntemine ve zamanlamasına bağlı olarak değişebilir. Kesitsel çalışmalar ak madde lezyonu (WML) yüküne önemli bir genetik katkı olduğunu gösterirken, AKM ilerlemesinin boylamsal ölçümleri daha sınırlı genetik varyans gösterir ve çevresel faktörler zaman içindeki değişim oranını ağırlıklı olarak açıklar.[3] Bununla birlikte, genetik faktörler genç popülasyonlarda ak madde ilerlemesinde daha belirgin bir rol oynayabilir.[3] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, 10q24.32, 12q13.13, 20p12.1 ve 4p15.31 kromozomlarında AKM ilerlemesi için çeşitli belirgin lokus tanımlamıştır.[3]Spesifik genetik varyantlar ve bunların düzenleyici işlevleri, ak madde gelişimi ve plastisitesini şekillendirmek için çok önemlidir. Önemli bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP) olanrs12386571 , 7. kromozom üzerinde, AKR1B10 ve AKR1B1 genlerinin yukarısında yer almakta olup, ak madde büyümesiyle önemli ölçüde ilişkilendirilmiştir.[1] İntronik varyantı rs573983368 ile DACH1 geni, serebral ak madde hacmindeki değişim oranını etkiler ve yaşa bağlı ilişkiler sergiler.[2] DACH1, gelişim sırasında gen ekspresyonunu ve hücre kaderini belirlemek için DNA bağlayıcı transkripsiyon faktörleri ile etkileşime giren kromatinle ilişkili bir proteini kodlar ve gelişmekte olan korteks ve striatumun çoğalan sinir öncül hücrelerinde yüksek ekspresyon gösterir ve önemli kromatin etkileşimi sergiler.[2] Ayrıca, ‘sinir çekirdeği gelişimi’ ve ‘substantia nigra ve orta beyin çekirdeklerinin gelişimi’ ile ilgili gen setleri, serebral ve serebellar ak madde hacmi ve yüzey alanındaki değişim oranlarıyla ilişkilidir ve erken gelişim genlerinin yaşamın ilerleyen dönemlerindeki beyin yapısı üzerindeki etkisini vurgular.[2] DACH1 ve NECTIN2 gibi genlerin ekspresyon paternleri erken gelişim sırasında artarken, APOE ve CDH8 yetişkinlik döneminde daha belirgin beyin ekspresyonu gösterir ve farklı gelişim dönemlerinde genetik düzenleme için spesifik zamansal rollere işaret eder.[2]
Ak Madde Gelişimsel Yörüngeleri ve Yaşam Boyu Değişimleri
Section titled “Ak Madde Gelişimsel Yörüngeleri ve Yaşam Boyu Değişimleri”Ak madde, yaşam boyunca sürekli ve karmaşık dönüşümler geçirir; farklı genetik ve çevresel faktörler, gelişimini ve yaşa bağlı değişikliklerini şekillendirir. Erken gelişimsel mekanizmalar, özellikle de beyindeki nöronların kompakt kümeleri olan nöral çekirdeklerin oluşumunu yönetenler, daha sonraki ak madde yapısını derinden etkiler.[2] ‘Nöral çekirdek gelişimi’ ile ‘substantia nigra ve orta beyin çekirdeklerinin gelişimi’nde rol oynayan gen setleri, serebral ve serebellar ak madde hacmi ve yüzey alanındaki değişim oranlarıyla ilişkilidir ve erken beyin oluşumu sırasında aktif olan genlerin, yaşamın ilerleyen dönemlerinde gözlemlenen kortikal değişiklikleri etkileyebileceğini düşündürmektedir.[2] Örneğin, CBFA2T3, nöral kök/progenitör hücrelerin nöronal farklılaşmasında rol oynar ve bu temel gelişimsel süreçlere katkıda bulunur.[9] Ak madde değişikliklerinin ilerlemesi de yaşa bağlı etkiler ve zaman içinde belirli örüntüler sergiler. Genetik faktörler, ak madde hasarının başlangıçtaki yüküne önemli ölçüde katkıda bulunurken, ak madde lezyonlarının sonraki yayılma evresi büyük ölçüde genetik olmayan belirleyicilerden etkileniyor gibi görünmektedir; yüksek tansiyon, özellikle yaşlı bireylerde önemli bir faktördür.[3] Bununla birlikte, genetik faktörler genç popülasyonlarda ak madde ilerlemesi üzerinde daha büyük bir etkiye sahip olabilir.[3] DACH1 geni ve uzun intergenik protein kodlamayan RNA LINC02227, her ikisi de ak madde hacmindeki değişim oranıyla yaşa bağlı ilişkiler göstererek, beyin yapısını şekillendirmede genetik yatkınlıklar ve yaşlanma süreçleri arasındaki dinamik etkileşimi vurgulamaktadır.[2] Embriyonik aşamada bile, SEMA3F gibi moleküller kemorepellant olarak işlev görerek, gelişmekte olan septohipokampal lifleri gelişmekte olan korteksin limbik olmayan bölgelerinden hassas bir şekilde uzaklaştırır ve erken ak madde organizasyonunun altında yatan karmaşık moleküler yönlendirmeyi gösterir.[10]
Beyaz Madde Üzerindeki Klinik Önemi ve Patolojik Etkiler
Section titled “Beyaz Madde Üzerindeki Klinik Önemi ve Patolojik Etkiler”Beyaz maddenin bütünlüğü, bilişsel fonksiyon ve genel beyin sağlığı ile kritik bir şekilde bağlantılıdır ve patolojik değişiklikler önemli klinik sonuçlar taşır. Manyetik rezonans görüntülemede gözlemlenen beyaz madde lezyonlarının (WML’ler) ilerlemesi, bilişsel gerileme ve inme riskinin artmasıyla doğrudan ilişkilidir.[3] Beyaz madde hasarının başlangıç aşamasında güçlü bir genetik bileşen bulunsa da, WML’lerin sonraki yayılımı ağırlıklı olarak genetik olmayan faktörlerden etkileniyor gibi görünmektedir ve yüksek tansiyon önemli bir belirleyici olarak tanımlanmıştır.[3]Metakromatik lökodistrofi gibi öncelikle oligodendrositleri etkileyen gelişimsel bozukluklar, derin bilişsel bozukluk ile karakterizedir ve bu miyelin üreten hücrelerin sağlıklı bilişselliği desteklemedeki önemli rolünü vurgulamaktadır.[10]Açık hastalıkların ötesinde, beyaz madde ile ilişkili genetik varyasyonlar ayrıca daha geniş nörogelişimsel ve nörodejeneratif süreçlerle bağlantıları ortaya koymaktadır. ‘Tau-protein bağlanması’ ve ‘tau-protein kinaz aktivitesi’ ile ilgili gen kümeleri, kaudat hacmindeki değişim oranlarıyla ilişkilidir ve bu proteinlerin beyin yapısının uzunlamasına değişimlerinde rol oynadığını göstermektedir.[2] Ayrıca, psikiyatrik ve nörodejeneratif bozukluklarla bağlantılı olan GPR139, CDH8 ve NECTIN2 dahil olmak üzere çeşitli genler, beyin plastisitesi ile ilgili fenotiplerle ilişkilendirilmiştir ve beyaz madde dinamikleri ile çeşitli nörolojik durumlar arasında genetik bir bağlantı kurmaktadır.[2] Sık beyaz madde değişiklikleri ile karakterize ve 2q33-34 kromozomuna haritalanan belirgin bir otozomal resesif spastik ataksi, spesifik genetik kusurların nasıl önemli beyaz madde patolojisine yol açabileceğine dair bir örnek teşkil etmektedir.[11]
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Beynin miyelinli aksonlardan oluşan kritik ağı olan beyaz cevherin büyümesi, çok sayıda birbirine bağlı moleküler yol ve düzenleyici mekanizma tarafından yönetilen karmaşık bir süreçtir. Bu yollar, başlangıçtaki nöral gelişim ve akson yönlendirmesinden metabolik desteğe ve genel yapısal bütünlüğe kadar her şeyi yönetir ve düzensizlik nörolojik sağlık için önemli sonuçlar doğurur.
Nöral Devre Oluşumu ve Miyelinleşme Kılavuzluğu
Section titled “Nöral Devre Oluşumu ve Miyelinleşme Kılavuzluğu”Beyaz cevherin temel gelişimi, kesin nöral devre oluşumuna ve akson kılavuzluğuna dayanır. CNTN6, GRIK1, PBX1 ve PCP4 gibi genleri içeren yollar, merkezi sinir sistemi yapılarının ilk oluşumu ve organizasyonu için çok önemlidir ve gelecekteki beyaz cevher yolları için bir iskele oluşturur.[6] SLIT2 ve NRXN1 tarafından yönetilenler de dahil olmak üzere akson kılavuzluk mekanizmaları, aksonların hedeflerine doğru şekilde ulaşmasını sağlar.[6] SEMA3A gibi Semaphorin ailesi üyeleri de aksonal yol bulma için hayati öneme sahiptir, SEMA3F ise bir kemo-itici görevi görerek, embriyonik gelişim sırasında belirli sinir liflerini uygunsuz bölgelerden uzaklaştırır.[10], [12] JAG1 ve EGFR gibi genler tarafından hücre göçünün koordineli düzenlenmesi, beyaz cevherin birleşimi ve büyümesi için gerekli olan hücrelerin uygun şekilde konumlandırılmasını daha da sağlar.[6] Aksonların etrafında miyelin kılıfının oluşumu süreci olan miyelinleşme, beyaz cevher büyümesi ve olgunlaşmasının belirleyici bir özelliğidir. Wnt sinyal genleri, hücre farklılaşması, göçü ve adezyonundaki rolleriyle birlikte bu süreci önemli ölçüde etkiler ve beyaz cevher gelişimi üzerindeki geniş etkilerini vurgular.[8] Ayrıca, erken gelişim mekanizmaları, özellikle “nöral çekirdek gelişimi” ve “substantia nigra ve orta beyin çekirdeklerinin gelişimi”ni yönetenler, yaşamın ilerleyen dönemlerinde serebral ve serebellar beyaz cevher hacmindeki değişim oranlarını etkilediği bulunmuştur ve erken programlamanın beyaz cevher bütünlüğü üzerindeki kalıcı etkisini göstermektedir.[2]
Hücre İçi Sinyalizasyon ve Hücresel Büyüme
Section titled “Hücre İçi Sinyalizasyon ve Hücresel Büyüme”Beyaz madde büyümesi, hücrelerin dış ve iç sinyallere yanıtlarını düzenleyen çeşitli hücre içi sinyalizasyon kaskadları tarafından hassas bir şekilde ayarlanır. Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü (EGFR) gibi reseptör tirozin kinazları, kalsiyum aracılı sinyalizasyon ve G-protein sinyalizasyonu dahil olmak üzere çeşitli yolların merkezinde yer alır.[6] Kalsiyum aracılı sinyalizasyonda, EGFR, PIP5K3 ve MCTP2 gibi bileşenlerle etkileşime girerken, G-protein sinyalizasyonunda DGKG ve EDNRB ile birlikte işlev görür.[6] Bu kaskadlar, hücre çoğalmasını, farklılaşmasını ve hayatta kalmasını sağlayan sinyalleri iletmek için kritik öneme sahiptir ve bunların tümü beyaz maddenin genişlemesi ve korunması için gereklidir.
Protein Kinaz C (PKC) enzimleri ayrıca çok çeşitli hücresel sinyalleri ileterek ve hücre hayatta kalması ve ölümü arasındaki hassas dengeyi kontrol ederek önemli bir rol oynar; bu da sağlıklı beyaz madde popülasyonlarını korumak için hayati öneme sahiptir.[2] Wnt sinyalizasyon yolu, miyelinleşmedeki rolünün ötesinde, hücre farklılaşmasını da teşvik ederek oligodendrositlere ve beyaz maddeyi destekleyen diğer glial hücrelere dönüşecek progenitör hücre havuzuna katkıda bulunur.[8] Dahası, APP (Amyloid-β Prekürsör Protein)‘nin nörojenezi uyardığı, yeni nöronların ve potansiyel olarak gelişen beyaz maddeye entegre olan glial hücrelerin oluşumuna katkıda bulunduğu gösterilmiştir.[9]
Metabolik Destek ve Yapısal Koruma
Section titled “Metabolik Destek ve Yapısal Koruma”Beyaz maddenin sürekli büyümesi ve bütünlüğü, güçlü metabolik destek ve verimli biyosentez yolları gerektirir. EGFR, MSRA, SLC6A6, UBE1DC1 ve SLC7A5gibi genleri içeren amino asit metabolizması temeldir.[6] Bu genler, amino asitlerin taşınması ve işlenmesi için çok önemlidir ve miyelin bileşenleri ve aksonal yapılar için gerekli olan protein sentezi için temel yapı taşlarını sağlar. Bu yollar aracılığıyla optimal metabolik akışı sürdürmek, miyelin lipid sentezinin yüksek talepleri ve sürekli aksonal bakım için enerji ve malzeme mevcudiyetini sağlar.
Hücresel metabolizmanın ötesinde, serebral vaskülatür beyaz madde sağlığında hayati bir rol oynar. Transkripsiyon faktörü Foxc1, fetal beyin anjiyogenezi sırasında perisit fonksiyonu için gereklidir.[13] Perisitler, kan damarlarının oluşumu ve stabilizasyonu için kritik öneme sahiptir ve gelişmekte olan ve olgun beyaz maddeye yeterli oksijen ve besin maddesi tedarikini sağlar. Metabolik yollar ve vasküler destek arasındaki bu karmaşık etkileşim, beyaz madde ağının yapısal bütünlüğünü ve fonksiyonel kapasitesini destekler.
Transkripsiyonel Regülasyon ve Yolak Etkileşimi
Section titled “Transkripsiyonel Regülasyon ve Yolak Etkileşimi”Transkripsiyonel kontrol, beyaz cevher gelişiminde temel bir düzenleme katmanıdır ve hücre kaderini ve işlevini yönlendiren gen ekspresyon modellerini belirler. Foxq1 ve Foxc1 gibi Forkhead transkripsiyon faktörleri, gelişimsel ve metabolik süreçlerdeki kilit oyuncular olarak kabul edilmektedir.[14] Özellikle, Foxc1’in anjiyogenez sırasında perisitlerdeki rolü, transkripsiyon faktörlerinin beyaz cevher gelişimi için gerekli olan hücreye özgü işlevleri nasıl yönetebileceğini vurgulamaktadır.[13] MTG ailesi proteinlerinin gelişmekte olan sinir sisteminde NEUROG2 ve ASCL1 transkripsiyon faktörleri ile etkileşimi, nöral farklılaşmayı ve büyümeyi düzenleyen karmaşık düzenleyici ağları daha da göstermektedir.[15] Çoklu yolakların entegrasyonu veya yolak etkileşimi, beyaz cevher büyümesinin hiyerarşik düzenlenmesi için çok önemlidir. Örneğin, Wnt sinyali, hücre farklılaşması, göçü, adezyonu ve miyelinlenmesi dahil olmak üzere geniş bir süreç yelpazesini etkiler ve tek bir yolun beyaz cevher gelişimine katkıda bulunan çeşitli hücresel olayları nasıl düzenleyebileceğini gösterir.[8] Bu sistem düzeyindeki entegrasyon, çeşitli hücresel aktivitelerin karmaşık, işlevsel bir beyaz cevher ağının ortaya çıkan özelliklerini üretmek için koordine edilmesini sağlar. Erken nöral çekirdek gelişiminde yer alan genlerin serebellar ve serebral beyaz cevher hacmindeki daha sonraki değişiklikler üzerindeki etkisi, bu hiyerarşik düzenlemeyi daha da örneklendirir; burada başlangıçtaki gelişimsel olayların beyin yapısı üzerinde uzun vadeli sonuçları vardır.[2]
Hastalık İlişkisi ve Terapötik Etkileri
Section titled “Hastalık İlişkisi ve Terapötik Etkileri”Bu karmaşık yollardaki düzensizlikler, beyaz madde sağlığı için derin sonuçlar doğurabilir ve nörolojik bozukluklara katkıda bulunabilir. Örneğin, multipl skleroz gibi durumlarda sıklıkla görülen bir beyaz madde hasarı belirteci olan T2 Lezyon yükü,EGFR, PIP5K3 ve MCTP2’yi içeren kalsiyum aracılı sinyalleşmedeki değişikliklerle ilişkilidir.[6] Bu tür yolak düzensizlikleri, miyelinleşme bozukluğuna, aksonal dejenerasyona ve genel olarak beyaz madde bütünlüğünde azalmaya yol açarak klinik fenotiplere katkıda bulunabilir.
Beyaz madde hacmi ve mikro yapısı dahil olmak üzere beyin yapısındaki değişikliklerle ilişkili genetik varyantlar, genellikle psikiyatrik ve nörodejeneratif bozukluklara yatkınlıkta rol oynar.[2], [16] GPR139, CDH8, NECTIN2 ve APOE gibi genler, yaşam boyu beyin yapısı değişikliklerini etkileyerek bu durumlarla ilişkilendirilmiştir.[2] Beyaz madde mikro yapısı ile bilişsel ve ruh sağlığı özellikleri arasındaki genetik örtüşme, bu yolların beyin fonksiyonu ve hastalığı üzerindeki geniş etkisinin altını çizmektedir.[16] Bu hastalığa özgü mekanizmaları anlamak, beyaz madde sağlığını korumaya veya iyileştirmeye yönelik müdahaleler için potansiyel terapötik hedeflere ilişkin kritik bilgiler sağlar.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Beyaz madde büyümesini ve ilerlemesini etkileyen genetik ve çevresel faktörleri anlamak, yaşam boyu erken tanı, risk sınıflandırması ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesi için önemli klinik öneme sahiptir. Beyaz madde gelişimi ve değişiklikleri üzerine yapılan araştırmalar, nörolojik sağlık ve hastalık hakkında önemli bilgiler sağlamaktadır.
Genetik Yapı ve Gelişimsel Yörüngeler
Section titled “Genetik Yapı ve Gelişimsel Yörüngeler”Genetik çalışmalar, özellikle çocukluk döneminde beyaz madde gelişiminin altında yatan karmaşık yapıyı çözmeye başlamıştır. Örneğin, AKR1B10 ve AKR1B1 genleri yakınında bulunan rs12386571 ve biraz daha anlamlı olan rs13237016 gibi belirli genetik varyantların, çocukluk döneminde beyaz madde büyümesini etkilediği belirlenmiştir.[1] Bu genetik temelleri anlamak, normal beyin gelişimi ve klinik semptomlardan önce gelebilecek potansiyel sapmalar hakkında temel bilgiler sağlayabilir. Boylamsal çalışmalar ayrıca, beyaz madde hacmi değişiklikleri üzerindeki genetik etkilerin yaşam boyu devam ettiğini ve DACH1 ve NECTIN2 gibi bazı genlerin erken gelişim sırasında artan ekspresyon gösterdiğini, APOE ve CDH8 gibi diğerlerinin ise yetişkinlikte daha belirgin olduğunu, bu da gelişimsel aşamalarda farklı genetik etkiler olduğunu düşündürmektedir.[2] Daha ileri genetik analizler, ‘nöral çekirdek gelişimi’ ile ilgili gen kümelerinin serebellar beyaz madde değişim oranlarını etkilediğini ve ‘substantia nigra ve orta beyin çekirdeklerinin gelişimi’nin serebral beyaz madde hacmi ve yüzey alanı değişim oranlarıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.[2] Bu bulgular, beyaz madde oluşumu ve olgunlaşmasının karmaşık genetik düzenlemesini vurgulamaktadır. ADHD gibi durumlar için poligenik risk, bazı çalışmalarda çocukluk çağı beyin büyüme fenotipleriyle önemli ölçüde ilişkili olmamasına rağmen, [1] beyaz madde mikro yapısının daha geniş genetik yapısı, bilişsel ve ruh sağlığı özellikleriyle örtüşme göstermektedir.[17] Bu bilgi, erken risk sınıflandırması için çok önemlidir ve atipik beyaz madde gelişimine genetik yatkınlığı olan bireylerin belirlenmesini sağlayarak potansiyel olarak erken müdahale stratejilerini bilgilendirebilir.
Prognostik Göstergeler ve Hastalık Progresyonu
Section titled “Prognostik Göstergeler ve Hastalık Progresyonu”Beyaz maddedeki değişiklikler, özellikle bilişsel gerileme ve inme gibi olumsuz klinik sonuçlarla güçlü bir şekilde ilişkili olan beyaz madde lezyonlarının (BML’ler) ilerlemesiyle ilgili olarak kritik prognostik göstergeler olarak hizmet eder.[3] Araştırmalar, önemli genetik etki gösteren BML yükünün (kesitsel olarak değerlendirilen) kalıtılabilirliği ile, özellikle yaşlı popülasyonlarda yüksek tansiyon gibi genetik olmayan, çevresel faktörlerden ağırlıklı olarak etkileniyor gibi görünen BML ilerleme hızını (uzunlamasına değerlendirilen) birbirinden ayırmaktadır.[3] Bu ayrım, zaman içinde beyaz madde sağlığının belirleyicilerini anlamak için çok önemlidir.
Çevresel faktörlerin BML ilerlemesindeki baskın rolüne rağmen, bu süreç için 10q24.32, 12q13.13, 20p12.1 ve 4p15.31 kromozomlarında düşündürücü genetik lokuslar tanımlanmıştır.[3] Özellikle, 20p12.1’deki MACROD2, MRI ile tanımlanmış beyin enfarktüsleri ile ilişkilendirilmiştir ve bu da serebrovasküler patolojideki rolünü düşündürmektedir.[3] Bu bulgular, genetik faktörlerin beyaz madde hasarının başlamasında daha önemli bir rol oynayabileceğini ve kapsamlı ilerleme meydana gelmeden önce erken risk değerlendirmesi ve önleme için potansiyel hedefler sunduğunu ima etmektedir. Ayrıca, rs12357919 ve rs72848980 gibi genetik varyantlar, BML’lerle yakından ilişkili olan ve beyaz madde sağlığını izlemek için önemli belirteçler olarak hizmet eden beyaz madde hiperintensiteleri ile ilişkilendirilmiştir.[18]
Komorbiditeler ve Kişiselleştirilmiş Müdahale Stratejileri
Section titled “Komorbiditeler ve Kişiselleştirilmiş Müdahale Stratejileri”Ak madde büyümesi ve değişikliklerinin incelenmesi, çeşitli nörolojik ve psikiyatrik komorbiditelerle olan ilişkileri hakkında hayati bilgiler sağlamaktadır. Ak madde yörüngelerini etkileyen genetik lokuslar, psikiyatrik durumlar (GPR139 ve CDH8 aracılığıyla) ve nörodejeneratif hastalıklar (NECTIN2 ve APOE aracılığıyla) dahil olmak üzere çeşitli beyin bozukluklarıyla ilişkilendirilmiştir.[2] Ek olarak, WML ilerlemesinde rol oynayan bir gen olan MACROD2, otistik özelliklerle de ilişkiler göstermiştir.[3] ve ak madde mikro yapısının genetik mimarisi, bilişsel ve ruh sağlığı özellikleri ile örtüşmektedir.[17]Bu bağlantılar, ak madde bütünlüğünün beyin fonksiyonu ve hastalık duyarlılığı üzerindeki yaygın etkisinin altını çizmektedir.
Bu genetik ilişkileri anlamak, yüksek riskli bireylerin belirlenmesini sağlayarak ve hedeflenmiş müdahale veya önleme stratejilerine rehberlik ederek kişiselleştirilmiş tıbbı önemli ölçüde ilerletebilir. Örneğin, DEHB için poligenik risk çocukluk çağı ak madde büyüme fenotipleriyle anlamlı olarak ilişkili olmasa da,[1] ak madde değişikliklerine ilişkin daha geniş genetik bilgiler, sık görülen ak madde değişiklikleri ile karakterize edilen otozomal resesif spastik ataksi gibi çeşitli klinik sunumlar için önemlidir.[17] Bu bilgi, bir bireyin genetik profiline ve ak madde sağlığındaki özel hassasiyetlerine göre uyarlanmış daha kesin tedavi seçimi ve izleme stratejilerini kolaylaştırabilir.
References
Section titled “References”[1] Szekely E, et al. “Genetic associations with childhood brain growth, defined in two longitudinal cohorts.” Genet Epidemiol, 2018.
[2] Brouwer, R. M., et al. “Genetic variants associated with longitudinal changes in brain structure across the lifespan.” Nat Neurosci, vol. 25, 2022, pp. 627–638.
[3] Hofer E, et al. “Genetic correlations and genome-wide associations of cortical structure in general population samples of 22,824 adults.” Nat Commun, 2020.
[4] Davies, G., et al. “Study of 300,486 individuals identifies 148 independent genetic loci influencing general cognitive function.”Nat Commun, vol. 9, no. 1, 2018, p. 2098.
[5] Shadrin, A. A., et al. “Vertex-wise multivariate genome-wide association study identifies 780 unique genetic loci associated with cortical morphology.” Neuroimage, vol. 246, 2022, p. 118838.
[6] Baranzini SE, et al. “Genome-wide association analysis of susceptibility and clinical phenotype in multiple sclerosis.” Hum Mol Genet, 2009.
[7] Salat, D. H., et al. “Age-associated alterations in cortical gray and white matter signal intensity and gray to white matter contrast.” NeuroImage, vol. 48, no. 1, 2009, pp. 21-28.
[8] Grasby, Katrina L., et al. “The genetic architecture of the human cerebral cortex.” Science, vol. 367, no. 6484, 2020, pp. 1177-1183.
[9] Dou, Ke-Xin, et al. “Genome-wide association study identifies CBFA2T3 affecting the rate of CSF Aβ42 decline in non-demented elders.” Aging (Albany NY), vol. 11, no. 14, 2019, pp. 5236-5250.
[10] Lam, M, et al. “Large-Scale Cognitive GWAS Meta-Analysis Reveals Tissue-Specific Neural Expression and Potential Nootropic Drug Targets.” Cell Rep, vol. 21, no. 9, 2017, pp. 2509-2521.
[11] Thiffault, Isabelle, et al. “A new autosomal recessive spastic ataxia associated with frequent white matter changes maps to 2q33-34.” Brain, vol. 129, no. 9, 2006, pp. 2332-2340.
[12] Cortet-Rudelli, C, et al. “SEMA3A, a gene involved in axonal pathfinding, is mutated in patients with Kallmann syndrome.” PLOS Genet, vol. 8, e1002896, 2012.
[13] Siegenthaler, JA, et al. “Foxc1 is required by pericytes during fetal brain angiogenesis.” Biol Open, vol. 2, 2013, pp. 647–659.
[14] Carlsson, P, and M Mahlapuu. “Forkhead transcription factors: key players in development and metabolism.” Dev Biol, vol. 250, 2002, pp. 1–23.
[15] Aaker, JD, et al. “Interaction of MTG family proteins with NEUROG2 and ASCL1 in the developing nervous system.” Neurosci Lett, vol. 474, 2010, pp. 46–51.
[16] Zhao, B, et al. “Large-scale GWAS reveals genetic architecture of brain white matter microstructure and genetic overlap with cognitive and mental health traits (n= 17,706).” Molecular Psychiatry, 2019.
[17] Smith, S. M., et al. “An expanded set of genome-wide association studies of brain imaging phenotypes in UK Biobank.” Nat Neurosci, vol. 24, no. 5, 2021, pp. 738–748.
[18] Knol, M. J., et al. “Association of common genetic variants with brain microbleeds: A Genome-wide Association Study.” Neurology, 2020.