Hırıltı

Giriş

Arka Plan

Hırıltı, solunum sırasında, özellikle de nefes verme esnasında ortaya çıkan yüksek perdeli ıslık sesi ile karakterize edilen yaygın bir solunum semptomudur. Bu işitilebilir fenomen, akciğerlerdeki daralmış veya tıkanmış hava yollarından kaynaklanır ve her yaştan bireyi etkileyen çeşitli solunum yolu hastalıklarında belirgin bir semptomdur.

Biyolojik Temel

Biyolojik olarak, hırıltı, havanın solunum ağacındaki daralmış geçitlerden geçmeye zorlanmasıyla meydana gelir. Bu daralma, bronkokonstriksiyon (hava yollarının etrafındaki düz kasların sıkılaşması), hava yolu zarının iltihaplanması ve şişmesi veya aşırı mukus veya yabancı cisimlerin varlığı dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir. Astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) gibi durumlar, altta yatan inflamatuvar süreçler ve hava akımı obstrüksiyonuna yol açan hava yolu yeniden modellenmesi nedeniyle sıklıkla hırıltı ile ilişkilidir.^[1] Genetik faktörlerin bu durumlara yatkınlığı etkilediği ve hırıltının biyolojik temeline katkıda bulunduğu bilinmektedir.^[2] Örneğin, PDE4Dgeni, astım yatkınlık geni olarak tanımlanmıştır.^[1]

Klinik Önemi

Klinik açıdan bakıldığında, hırıltı çeşitli solunum yolu hastalıkları için önemli bir tanı göstergesi olarak hizmet eder. Varlığı genellikle hava akımı obstrüksiyonunun derecesini değerlendirmek ve altta yatan nedeni belirlemek için fizik muayene ve spirometri gibi pulmoner fonksiyon testleri dahil olmak üzere daha ileri araştırmaları tetikler.^[3] Hırıltıya neden olan durumların etkili yönetimi genellikle hava yollarını açmak için bronkodilatörleri ve şişliği azaltmak için anti-inflamatuar ilaçları içerir. Hırıltıyı tanımak ve ele almak, akut alevlenmeleri önlemek ve hasta sonuçlarını iyileştirmek için hayati öneme sahiptir.

Sosyal Önemi

Hırıltının temel semptom olduğu astım ve COPD gibi durumların yaygınlığı, bunun önemli sosyal önemini vurgulamaktadır. Bu durumlar, yaşam kalitesinin düşmesi, sağlık harcamaları ve iş gücü kaybı yoluyla dünya çapında milyonları etkileyerek önemli bir halk sağlığı yükü oluşturmaktadır. Hava kirliliği gibi çevresel faktörlerin, hırıltı dahil olmak üzere solunum yolu morbiditesine katkıda bulunduğu bilinmektedir ve bu durum, hastalık gelişiminde genetik ve çevre arasındaki etkileşimi vurgulamaktadır.^[4] Pulmoner fonksiyon ölçümleri için genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla belirlenenler gibi genetik yatkınlıkları anlamak, daha kişiselleştirilmiş önleme stratejilerine ve tedavilere yol açabilir ve sonuç olarak halk sağlığı sonuçlarını iyileştirebilir.^[5]

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Hırıltının genetik temeli üzerine yapılan araştırmalar, sıklıkla bulguların sağlamlığını ve yorumlanabilirliğini etkileyen önemli metodolojik ve istatistiksel zorluklarla karşılaşır. Sık karşılaşılan bir sorun, özellikle karmaşık fenotiplerde veya hastalık alt grupları incelenirken, küçük ila orta etki büyüklüğüne sahip genetik varyantları saptama gücünü sınırlayabilen yetersiz örneklem büyüklüğüdür.^[6]Örneğin, astımlı kohortlardaki daha küçük örneklem büyüklükleri, spesifik astım alt fenotiplerini veya ilaç alımının akciğer fonksiyonu düşüşü üzerindeki etkisini araştırma yeteneğini kısıtlar.^[6]Bu istatistiksel güç eksikliği, hırıltı gibi multifaktöriyel durumları anlamak için çok önemli olan gen-çevre etkileşimlerini keşfetmeye de uzanır.^[6] Ayrıca, katı genom çapında anlamlılık eşiği (tipik olarak p<5.0×10−8) genellikle pilot çalışmalarda karşılanmamakta ve bu da daha büyük kohortlarda doğrulanması gereken yanlış pozitif ilişkilendirme olasılığını artırmaktadır.^[7]Birçok tek nükleotid polimorfizminin (SNP) küçük bireysel etkiler gösterebileceği ve birbirleriyle etkileşime girebileceği genetik yapının karmaşıklığı, mevcut analitik yöntemler için bir zorluk oluşturmakta ve potansiyel olarak toplam genetik katkının hafife alınmasına yol açmaktadır.^[6] Spirometri değerlendirmeleri arasındaki değişen zaman aralıkları veya keşif ve replikasyon kohortları arasındaki takip sürelerindeki farklılıklar gibi çalışma tasarımındaki tutarsızlıklar da değişkenlik yaratabilir ve replikasyon sonuçlarının genellenebilirliğini etkileyebilir.^[6] Dahası, anketler ve DNA örnekleri gibi bazı veri toplama yöntemlerinin retrospektif yapısı, katılımcıların hafızasının veya örnek sağlama istekliliğinin bulguları çarpıtabileceği hatırlama yanlılığı veya seçim yanlılığı gibi yanlılıklar ortaya çıkarabilir.^[7]

Fenotipik Tanım ve Ölçüm Değişkenliği

Hırıltı ve ilgili akciğer fonksiyonu fenotiplerinin doğru ve tutarlı bir şekilde ölçülmesi, araştırma bulgularını sınırlayabilecek çeşitli doğal zorluklar sunmaktadır. Akciğer fonksiyonunu değerlendirmek için kullanılan temel bir araç olan spirometri, teknisyenin uzmanlığı ve ekipmanın kalibrasyonu dahil olmak üzere teknik faktörlere duyarlıdır ve bu da ölçümlerde değişkenliğe neden olabilir.^[6]Dahası, standart bronkodilatör öncesi akciğer fonksiyonu ölçümleri, astım gibi durumlarda altta yatan fizyolojik mekanizmaların kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını engelleyerek, geri dönüşümlü ve geri dönüşümsüz hava akımı obstrüksiyonu arasında yeterince ayrım yapamayabilir.^[6] Objektif ölçümlerin ötesinde, hırıltının subjektif olarak raporlanması, semptoma zaten aşina olan ailelerin bunu tanımaya ve tıbbi yardım almaya daha yatkın olabileceği ve bu da belirli popülasyonlarda görülme sıklığını potansiyel olarak abartabileceği bir tespit yanlılığına neden olabilir.^[7] İncelenen popülasyonların heterojenliği, yaş dağılımlarındaki farklılıklar veya takip sırasında hava akımı obstrüksiyonu olan deneklerin değişen oranları dahil olmak üzere, kohortlar arası karşılaştırmaları ve yorumları daha da karmaşık hale getirebilir.^[6] Fenotipin kesin olarak tanımlanması ve ölçülmesindeki bu zorluklar, araştırma sonuçlarının güvenilirliğini ve karşılaştırılabilirliğini artırmak için standart protokollerin ve potansiyel yanlılıkların dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi ihtiyacının altını çizmektedir.

Genellenebilirlik ve Keşfedilmemiş Genetik ve Çevresel Faktörler

Hırıltı için genetik bulguların genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının özellikleri ve gen-çevre etkileşimlerinin doğal karmaşıklığı ile sınırlanabilir. Birçok genetik çalışma, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ağırlıklı olarak Avrupa kökenli Amerikan popülasyonlarını içermektedir.^[8] Bu demografik özellik, tanımlanan genetik ilişkilerin diğer atalara ait gruplara doğrudan uygulanabilirliğini kısıtlayabilir ve hırıltının küresel genetik yapısını anlamadaki kritik bir boşluğu vurgulayabilir. Ayrıca, farklı ortalama yaşlar, akciğer fonksiyonu gerileme oranları veya takip süreleri gibi keşif ve replikasyon kohortları arasındaki farklılıklar, çeşitli çalışma ortamlarında genetik ilişkilerin tutarlılığını ve sağlamlığını etkileyebilir.^[6]Hırıltı gibi karmaşık özelliklerin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı, GWAS’ta tanımlanan yaygın genetik varyantlar tarafından açıklanamamaktadır; bu da mevcut genotipleme dizileri tarafından tipik olarak yakalanmayan nadir mutasyonların veya yapısal varyasyonların önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir.^[6]Genetiğin ötesinde, alerjenlere, kirleticilere veya enfeksiyöz ajanlara maruz kalma dahil olmak üzere çok sayıda çevresel faktör, hırıltı duyarlılığını ve şiddetini derinden etkileyebilir, ancak bu faktörlerin genetik yatkınlıklarla karmaşık etkileşimini tam olarak değerlendirmek genellikle zordur.^[6] Gelecekteki araştırmalar, daha çeşitli popülasyonları kapsamalı ve bu karmaşık gen-çevre etkileşimlerini çözmek ve hırıltının etiyolojisini tam olarak aydınlatmak için daha az yaygın genetik varyantların katkısını belirlemek için gelişmiş metodolojiler geliştirmelidir.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, pulmoner fonksiyon ölçümleriyle ilişkili genetik lokusları araştıran çalışmaların gösterdiği gibi, akciğer fonksiyonunu ve hırıltı gibi solunum semptomlarına yatkınlığı etkilemede önemli bir rol oynar.^[9] Lipid metabolizmasını, hücresel proliferasyonu ve gen regülasyonunu etkileyen varyantlar, solunum sağlığının altında yatan karmaşık genetik yapıyı oluşturur. Örneğin, GPAT4’ün bir antisens RNA’sı olan GPAT4-AS1’e yakın rs536077434 varyantı, trigliserit sentezini ve lipid sinyal yollarını etkileyebilir; bu da akciğerlerdeki inflamatuar yanıtlar ve havayolu yeniden şekillenmesi için ayrılmaz bir parçadır. Benzer şekilde, SELENOTP1 - TPD52L3 bölgesindeki rs186174039 , TPD52L3’ün hücre döngüsü regülasyonundaki rolü göz önüne alındığında, hücre büyümesini ve hayatta kalmasını etkileyebilir ve potansiyel olarak havayollarındaki hücresel ortamı değiştirebilir. Kodlamayan RNA’lar da önemlidir; LINC02462 ve EEF1A1P35’e yakın rs11935553 , inflamatuar süreçler veya protein sentezi için kritik olan gen ekspresyonunu potansiyel olarak düzenleyerek hırıltının gelişimine veya kalıcılığına katkıda bulunabilir.^[10]Hırıltı üzerindeki diğer genetik etkiler, sinir sinyallemesini, bağışıklık hücresi yönlendirmesini ve doku yeniden şekillenmesini etkileyen varyantlardan kaynaklanabilir.RNU6-67P - SLITRK1 bölgesindeki rs61960366 ve rs9602218 varyantları dikkat çekicidir, çünkü SLITRK1 nöronal gelişimde rol oynar ve bu da havayolu innervasyonuna ve bronkokonstriksiyondaki veya inflamatuar yanıtlardaki rolüne olası bir bağlantı olduğunu düşündürür. Bu arada, RN7SKP101 - SEMA6D içindeki rs117565527 , bağışıklık hücresi göçünü yönlendirdiği ve anjiyogenezi düzenlediği bilinen semaforinleri ( SEMA6D gibi) vurgular; bu süreçler akciğerlerdeki inflamasyon ve doku onarımı için kritiktir. Ek olarak, CADM3-AS1 - MPTX1 bölgesindeki rs146141555 ve rs35725789 , sırasıyla hücre-hücre etkileşimlerindeki CADM3’ün rolü ve havayolu yeniden şekillenmesinde matris metalloproteinazların rolü göz önüne alındığında, hücre yapışmasını ve hücre dışı matris yıkımını etkileyebilir.^[9]Bu genetik ilişkiler, hırıltı dahil olmak üzere solunum fenotiplerine katkıda bulunabilecek çeşitli moleküler yolların altını çizmektedir.^[10] Geniş ölçekli genetik çalışmalarda gözlemlendiği gibi, pulmoner fonksiyonla bağlantılı diğer varyantlar, gen regülasyonunu, protein modifikasyonunu ve hücresel sinyal yollarını etkileyenleri içerir.^[9] SPATA2P1 - RN7SKP6 bölgesindeki rs2872948 ve rs73527654 varyantları, psödogenleri içerdiğinden, komşu genler üzerinde düzenleyici etkiler gösterebilir veya mikroRNA süngerleri görevi görerek akciğer biyolojisini dolaylı olarak etkileyebilir. USF3 - NAA50’deki rs145629570 varyantı önemlidir, çünkü USF3 gen ekspresyonunu kontrol eden bir transkripsiyon faktörüdür, NAA50 ise N-terminal protein asetilasyonunda rol oynar; her ikisi de protein fonksiyonunu ve havayollarındaki strese veya inflamasyona hücresel yanıtları değiştirebilen temel süreçlerdir. Dahası, önemli bir ubikitin ligazı olan CBL’deki rs141958628 , bağışıklık sinyallemesinin ve reseptör tirozin kinaz yollarının regülasyonunu etkileyebilir ve potansiyel olarak hırıltı olarak ortaya çıkan düzensiz bağışıklık yanıtlarına ve inflamasyona yol açabilir.OR10J8P - OR10J9P bölgesindeki rs146575092 ile ilişkili olanlar gibi psödogenler bile, solunum sağlığını etkileyen fonksiyonel varyantlarla ince düzenleyici rollere sahip olabilir veya bağlantı dengesizliğinde olabilir.^[9]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs536077434	GPAT4-AS1	wheezing
rs186174039	SELENOTP1 - TPD52L3	wheezing eosinophil count eosinophil percentage of leukocytes
rs11935553	LINC02462 - EEF1A1P35	wheezing
rs61960366 rs9602218	RNU6-67P - SLITRK1	wheezing
rs117565527	RN7SKP101 - SEMA6D	wheezing
rs146141555 rs35725789	CADM3-AS1 - MPTX1	wheezing
rs2872948 rs73527654	SPATA2P1 - RN7SKP6	wheezing
rs145629570	USF3 - NAA50	wheezing
rs141958628	CBL	wheezing
rs146575092	OR10J8P - OR10J9P	wheezing

Klinik Bulgular ve Fenotipik Sınıflandırma

Hava akımı kısıtlanmasının bir belirtisi olarak hırıltı, özellikle astım gibi durumlarda değişen şiddet dereceleri ve farklı klinik fenotiplerle ortaya çıkar. Kronik bir inflamatuvar solunum yolu hastalığı olan astım, önemli fenotipik heterojenite sergiler ve Ulusal Astım Eğitim ve Önleme Programı, Global Astım Girişimi veya Amerikan Toraks Derneği gibi kuruluşların yerleşik kılavuzlarına göre hafif, orta veya şiddetli gibi sınıflandırmalara olanak tanır.^[8]Bu genel kategorilerin ötesinde, küme analizi, akciğer fonksiyonunun bozulmasının çeşitli şekillerde nasıl ortaya çıkabileceğini vurgulayan, beş farklı astım şiddeti fenotipine kadar tanımlamıştır.^[8] Bu fenotipik ayrımlar, klinik sunum spektrumunu anlamak ve yönetim stratejilerine rehberlik etmek için çok önemlidir.

Hava Akımı Kısıtlılığının Objektif Değerlendirilmesi

Objektif ölçüm yaklaşımları, hırıltı ile ilişkili hava akımı kısıtlılığının şiddetini ve örüntülerini karakterize etmek için temeldir. Spirometri, genellikle öngörülen değerlerin yüzdesi olarak ifade edilen zorlu ekspirasyon hacmi (FEV1) gibi fenotipleri değerlendiren birincil bir tanı aracıdır.^{[9], [11]} Birden fazla muayenede alınan ölçümlerin ortalaması veya spirometri ölçümlerindeki yıllık düşüş oranı dahil olmak üzere uzunlamasına pulmoner fonksiyon verileri, tek bir “anlık görüntü” değerlendirmesine kıyasla akciğer fonksiyonunun daha dinamik bir şekilde anlaşılmasını sağlar.^{[9], [11]} Bu objektif ölçüler, hırıltıya neden olan hava yolu tıkanıklığının boyutunu değerlendirmek ve ilerlemesini veya müdahalelere yanıtını izlemek için kritik veriler sağlar.

Değişkenlik, Heterojenite ve Tanısal Etkileri

Hava akımı kısıtlılığının ve dolayısıyla hırıltının ortaya çıkışı, genetik yatkınlıklar dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden etkilenen önemli bireyler arası değişkenlik ve fenotipik çeşitlilik ile karakterizedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), karmaşık hastalıklara yatkınlık sağlayan ve akciğer fonksiyonu gibi kalıtsal özellikleri etkileyen genetik varyantların belirlenmesinde etkili olmuştur ve astım gibi durumların altta yatan patofizyolojisine dair içgörüler sunmaktadır.^{[8], [9], [11]} Tek bir zaman noktasındaki ikili sınıflandırmalar yerine, uzunlamasına akciğer fonksiyonu verilerinin değerlendirilmesi, hava akımı obstrüksiyonunun dinamik biyolojisini ve tanısal ve prognostik önemini yakalamak için gereklidir.^{[9], [11]} Bu tür kapsamlı değerlendirme, hırıltının çeşitli nedenlerini ayırt etmeye, ilerleyici düşüş riski taşıyan bireyleri belirlemeye ve genetik faktörler ile klinik belirtilerin karmaşık etkileşimini anlamaya yardımcı olur.

Monogenik ve Poligenik Genetik Faktörler

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (COPD) ve astım gibi obstrüktif akciğer hastalıklarının yaygın bir semptomu olan hırıltı, bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenir. KOAH’ın belgelenmiş bir monogenik nedeni, alfa-1 antitripsin eksikliğine yol açanSERPINA1 geni içindeki mutasyonları içerir; ancak bu, KOAH vakalarının yalnızca küçük bir bölümünü oluşturur.^[12] Bu spesifik genetik kusurun ötesinde, kronik hava akımı obstrüksiyonuna yatkınlık geniş ölçüde poligeniktir ve bir bireyin riskine katkıda bulunan çok sayıda diğer kalıtsal genetik varyantı içerir.^[12] Bu karmaşık genetik faktörler, tek tek veya birlikte hareket ederek, hava yolu daralmasına ve dolayısıyla hırıltıya yol açabilen altta yatan fizyolojik yolları etkiler.

Genetik Bağlantı ve İlişkilendirme Çalışmaları

Bireyleri obstrüktif akciğer hastalıklarına ve dolayısıyla hırıltıya yatkın hale getiren spesifik genetik faktörleri tanımlamak, genetik araştırmaların temel odak noktasıdır. Framingham Kalp Çalışması gibi çalışmalar, bu genetik etkileri ortaya çıkarmak için aile temelli bağlantı ve genom çapında ilişkilendirme (GWA) analizleri gibi gelişmiş metodolojiler kullanmaktadır.^[12]Genom genelinde yüz binlerce tek nükleotid polimorfizmini (SNP) inceleyerek ve bunları spirometri ölçümleri gibi kantitatif fenotiplerle ilişkilendirerek, araştırmacılar KOAH ve astım gibi durumlarda obstrüktif akciğer fonksiyon bozukluğunun altında yatan genetik yapıyı ortaya çıkarmayı amaçlamaktadır.^[12] Bu kapsamlı çalışmalar, solunum sağlığının kalıtsal temelini anlamak için çok önemlidir.

Akciğer Fonksiyonu Üzerindeki Gelişimsel Etkiler

Genetik faktörler de akciğer fonksiyonunun gelişimsel yörüngesinde rol oynar ve bu da bir bireyin yaşamı boyunca hırıltıya yatkınlığını etkileyebilir. Örneğin, Framingham Kalp Çalışması, yalnızca yerleşik obstrüktif ve restriktif akciğer durumlarını değil, aynı zamanda “gelişimsel olarak ilişkili akciğer fonksiyonu bozukluğunu” etkileyen genetik faktörleri de araştırmaktadır.^[12]Bu, kalıtsal yatkınlıkların akciğerlerin nasıl oluştuğunu ve olgunlaştığını etkileyebileceği ve potansiyel olarak yaşamın ilerleyen dönemlerinde hırıltı dahil olmak üzere solunum sorunlarına zemin hazırlayabileceği anlamına gelir. Bu erken yaşam genetik etkilerini anlamak, hırıltının nedensel faktörlerinin kapsamlı bir görünümü için hayati öneme sahiptir.

Hava Yolu Gelişimi ve Doku Yeniden Şekillenmesi

Branşlanma morfogenezi olarak bilinen akciğer oluşumu ve olgunlaşmasının karmaşık süreci, hava yolu yapısını belirleyen kritik sinyal yolları tarafından yönetilir. Özellikle Sonic hedgehog’u içeren Hedgehog sinyal yolu, erken akciğer spesifikasyonunda ve memeli akciğerinin karmaşık dallanma paternlerinde temel bir rol oynar (.^[13] ). Sonic hedgehog-patched-gli bileşenlerini kapsayan bu yol, hava yolu epitelyal progenitörlerinde aktiftir ve normal insan gelişimi için gereklidir; bozulmalar ise akciğer kanseri de dahil olmak üzere çeşitli hastalıklarla bağlantılıdır (.^[14] ).

Başka bir önemli sinyal kaskadı olan Notch sinyali, gelişen hava yollarında siliyalı ve salgı hücre kaderleri arasındaki hassas dengenin kontrolü için hayati öneme sahiptir (.^[15] ). Bu gelişimsel süreçler, epitelyal morfogenez, hücre proliferasyonu ve hücre adezyonu ile birlikte, organ gelişimi ve akciğer sağlığını koruyan devam eden doku yeniden şekillenmesi için anahtardır (.^[16] ). Ekstraselüler matriks ayrıca yapısal destek sağlar ve hücresel davranışı etkileyerek, pulmoner dokuların genel mimari bütünlüğüne ve fonksiyonel kapasitesine önemli ölçüde katkıda bulunur (.^[16] ). Bu hassas gelişimsel programları bozan genetik bozukluklar, doğumdan itibaren akciğer oluşumu ve fonksiyonunda derin sorunlara yol açabilir (.^[17] ).

Hücresel Sinyalizasyon ve Hava Yolu Düz Kas Fonksiyonu

Hava yollarının düzgün işleyişi, insan bronşiyal epitel hücreleri (HBEC) ve insan hava yolu düz kas (HASM) hücreleri de dahil olmak üzere çeşitli hücre tiplerini içeren karmaşık hücresel etkileşimlere ve sinyalizasyon yollarına dayanır. Bu hücreler, akciğer fonksiyonu için ayrılmaz olan bir dizi geni ifade eder ve transkriptleri akciğer dokusunda ve birincil hücre örneklerinde saptanabilir (.^[16]). Hava yollarındaki temel hücresel süreçler arasında, hava yolu çapını ve hava akışını kritik olarak düzenleyen bir mekanizma olan düz kas kasılması yer alır (.^[16]).

Asetilkolin bağlanması ve kanal aktivitesi gibi moleküler yollar, glutamat reseptör aktivitesi ile birlikte, hava yollarındaki hücresel yanıtları aracılık etmede önemlidir (.^[16]). Ayrıca, kalsiyum sinyalizasyonu, pürinerjik aktivasyonu takiben insan hava yolu goblet hücrelerinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar ve mukus salgılanması gibi süreçleri etkiler (.^[18]). Sinyal iletimindeki bozukluklar, örneğin kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan bireylerin lenfositlerinde gözlemlenenler (COPD), bu hücresel düzensizliklerin sistemik etkisini vurgulamaktadır ve bunlar bazen kalsiyum kanal blokerleri gibi spesifik müdahalelerle modüle edilebilir (.^[19]).

Pulmoner Sağlığa Genetik Katkılar

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), pulmoner fonksiyonun ve solunum yolu rahatsızlıklarına yatkınlığın altında yatan genetik yapıyı ortaya çıkarmada etkili olmuştur. Bu çalışmalar, akciğer kapasitesinin çeşitli ölçümleriyle ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamış ve akciğer sağlığının önemli bir kalıtsal bileşenine işaret etmiştir (.^[20]). EFEMP1, BMP6, WWOX, KCNJ2, PRDM11 ve HSD17B12 gibi genlerin insan bronşiyal epitel hücreleri ve insan hava yolu düz kası dahil olmak üzere ilgili akciğer dokularında eksprese olduğu bulunmuştur ve bu da bunların akciğer fizyolojisine doğrudan katılımını düşündürmektedir (.^[16]).

Gen seti zenginleştirme analizi ayrıca, bu çalışmalarda tanımlanan gen setlerinin çoğunun organ gelişimi, doku yeniden şekillenmesi, bağışıklık ve transkripsiyonel veya DNA onarım mekanizmaları gibi kritik biyolojik süreçlerde fonksiyonel olarak yer aldığını ortaya koymaktadır (.^[16]). Genel pulmoner fonksiyonun ötesinde, spesifik genetik varyantlar belirli hava yolu hastalıklarına yatkınlık sağlayabilir; örneğin, Alpha-T-catenin (CTNNA3) geni, toluen diizosiyanat kaynaklı astımda bir risk varyantı olarak tanımlanmıştır ve bu da bireysel çevresel tetikleyicilere ve hastalık gelişimine karşı bireysel yanıtları etkileyebilecek kesin genetik yatkınlıkları vurgulamaktadır (.^[21]).

Hava Yolu Obstrüksiyonu ve Enflamasyonunun Patofizyolojisi

Hırıltı, sıklıkla kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) ve astım (.^[22] ) gibi durumların belirgin özelliği olan hava yollarını daraltan patofizyolojik süreçlerden kaynaklanan yaygın bir semptomdur. COPD bağlamında, insan hava yolu epitelinde Notch yolunun belirgin bir şekilde aşağı regülasyonu söz konusudur ve bu değişiklik sigara içimi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve hastalığın ilerleyici doku hasarına ve yeniden şekillenmesine katkıda bulunur (.^[23] ). Bu homeostatik bozukluklar genellikle karmaşık bağışıklık yanıtlarını içerir; burada ortak genetik faktörler, çeşitli bağışıklıkla ilişkili hastalıklarda ortak altta yatan patojenik mekanizmalara işaret edebilir (.^[16] ).

Solunum yolunun savunma mekanizmaları, büyük ölçüde mucingenlerine ve bunların glikoprotein ürünlerine dayanır; bu ürünler, hava yollarındaki koruyucu mukus tabakasının korunması için çok önemlidir (.^[24] ). Hava yolu mucingen ekspresyonunun düzenlenmesi sıkı bir şekilde kontrol edilir ve disregülasyonu, aşırı mukus üretimine yol açarak hava yolu obstrüksiyonuna ve karakteristik hırıltı sesine katkıda bulunabilir (.^[25] ). Ayrıca, sistemik sonuçlar, örneğin oksidatif stres, pulmoner hastalıklarda belirgindir; örneğin, radikal oluşumu ve eritrosit bütünlüğündeki değişiklikler COPD’de biyo-gösterge olarak hizmet eder ve bunlar N-Asetilsistein gibi ajanlarla engellenebilir, bu da bu akciğer koşullarının daha geniş biyolojik etkisini vurgular (.^[26] ).

Hücresel Sinyalleşme ve Hava Yolu Dinamikleri

Hava yolu daralmasının sık görülen bir belirtisi olan hırıltı, hava yolu düz kasının kasılabilirliğini ve epitel hücrelerinin işlevini yöneten karmaşık hücresel sinyalleşme yollarını içerir. Bunlar arasında kalsiyum sinyalleşmesini içeren mekanizmalar önemlidir; burada pürinerjik aktivasyon, çeşitli hücresel yanıtlar için gerekli olan insan hava yolu goblet hücrelerinde kalsiyum salınımını tetikler.^[18] Ayrıca, kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalardan alınan lenfositlerdeki bozulmuş sinyal iletim yolları (COPD) gözlemlenmiştir ve yeni bir kalsiyum kanal blokeri olan H-DHPM, bu sinyalleri normalleştirme kapasitesini göstermiştir; bu da kalsiyumun immün hücre fonksiyonundaki rolünü ve potansiyel bir terapötik hedef olarak önemini vurgulamaktadır.^[19]Kalsiyumun ötesinde, diğer kritik sinyalleşme kaskadları arasında, hava yolu çapının dinamik kontrolüne katkıda bulunan glutamat reseptör aktivitesinin yanı sıra, doğrudan düz kas kasılmasını etkileyen asetilkolin bağlanması ve kanal aktivitesi yer alır.^[16] Hava yolu yapısı ve fonksiyonunun karmaşık düzenlenmesine daha fazla katkıda bulunanlar, Notch ve Hedgehog gibi gelişimsel sinyalleşme yollarıdır. Notch sinyalleşmesi, sağlıklı hava yolu mimarisinin korunması için çok önemli olan organ gelişimi ve doku yeniden şekillenmesinde önemli bir rol oynar.^[16] Benzer şekilde, Sonic hedgehog yolu, memeli akciğerinde gelişim sırasında dallanma morfogenezini düzenlemede etkilidir ve hava yolu epitel progenitörleri içinde aktif olmaya devam eder; Hedgehog etkileşim proteini akciğer fonksiyonu için önemlidir.^[27]Bu yollar, reseptör aktivasyonu ve sonraki hücre içi sinyalleşme kaskadları yoluyla, sonuç olarak gen ekspresyonunu ve hücresel davranışı düzenler, hava yolu büzülme eğilimini ve hırıltı gelişimini etkiler.

Transkripsiyonel Kontrol ve Hava Yolu Yeniden Şekillenmesi

Gen ekspresyonunun kesin düzenlenmesi, hava yolu sağlığı için temeldir ve hırıltı ile ilişkili patolojik değişikliklerde kritik bir rol oynar. Transkripsiyonel profilleme çalışmaları, insan akciğer dokusunda, bronşiyal epitel hücrelerinde (HBEC) ve insan hava yolu düz kasında (HASM)EFEMP1, BMP6, WWOX, KCNJ2, PRDM11 ve HSD17B12 gibi genlerin ekspresyonu da dahil olmak üzere, akciğer dokularındaki gen aktivitesinin karmaşık bir yapısını ortaya koymuştur.^[28] Hava yolu mukusunun önemli bir bileşeni olan müsin üretimi, 11p15.5 kromozomu üzerindeki MUC gen kompleksi de dahil olmak üzere, hava yolu müsin gen ekspresyonunu yöneten spesifik düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla sıkı bir şekilde kontrol edilir.^[25]Bu transkripsiyonel kontrol, genellikle hava yolu düz kas hücrelerinde transkriptomu düzenleyen glukokortikoid ve protein kinaz A bağımlı mekanizmalar gibi çeşitli faktörler tarafından modüle edilir.^[29]Post-translasyonel düzenleme ve gen düzenlemesi, transkripsiyonel baskılanması katlanmamış protein yanıtı sırasında meydana gelebilen kistik fibrozis transmembran iletkenlik düzenleyicisi (CFTR) gibi kritik iyon kanallarına kadar uzanır.^[30] Bu, hücresel stres yanıtları ile gen ekspresyonu arasındaki etkileşimi vurgular ve bu da hava yolu epitel fonksiyonunu etkileyebilir. Ek olarak, ZBTB25 gibi transkripsiyon faktörleri, NF-AT’nin yeni baskılayıcıları olarak işlev görür ve akciğer hücrelerinde gen ekspresyonunu ince ayar yapan karmaşık geri bildirim döngülerini ve allosterik kontrol mekanizmalarını gösterir.^[31] Bu düzenleyici süreçler toplu olarak epitel morfogenezini, hücre proliferasyonunu, hücre dışı matriks bileşimini ve hücre adezyonunu etkiler ve bunların tümü hava yolu bütünlüğünü korumak ve patolojik yeniden şekillenmeyi önlemek için kritik öneme sahiptir.^[16]

Bağışıklık ve Stres Yanıtı Yolları

Bağışıklık ve stres yanıtı yolları, özellikle astım ve KOAH gibi durumlarda, hırıltının patogenezinde merkezi bir rol oynar. Bağışıklık sisteminin katılımı geniştir ve hava yolu inflamasyonuna ve aşırı duyarlılığına katkıda bulunan çeşitli hücresel ve moleküler bileşenleri kapsar.^[16] Örneğin, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, TH1 yolu genlerini astımlı hastalarda akciğer fonksiyonu ile önemli ölçüde ilişkili olarak tanımlamıştır ve T-yardımcı 1 hücre aracılı bağışıklık yanıtlarının hava yolu fizyolojisini şekillendirmede önemli bir rol oynadığını göstermektedir.^[8]Spesifik bağışıklık hücre tiplerinin ötesinde, inflamatuar bağırsak hastalığı ile ilişkili olanIL12/IL23yolu gibi daha geniş inflamatuar kaskadlar, bağışıklık sinyal ağlarının karmaşık hastalık fenotiplerine nasıl katkıda bulunabileceğini ve potansiyel olarak hava yolu inflamasyonunu nasıl etkileyebileceğini örneklendirmektedir.^[32] Hücresel stres yanıtları da, özellikle protein katlanması ve kalite kontrolü bağlamında önemli bir rol oynar. Örneğin, CFTR’nin fonksiyonu, endoplazmik retikulum (ER) stresi ile karmaşık bir şekilde bağlantılıdır; CFTR disfonksiyonunu ER stres yanıtlarına bağlamada Grp78 gibi şaperon proteinleri ve ATF6 gibi transkripsiyon faktörleri için spesifik roller mevcuttur.^[33] Bu, protein modifikasyonunun ve hücresel stresin, protein fonksiyonunu ve hücresel bütünlüğü etkileyen sinyal kaskadlarını nasıl tetikleyebileceğini ve hava yollarının genel patolojik ortamına nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır. Bu bağışıklık ve stres yanıtı yollarının düzensizliği, kronik inflamasyona, mukus hipersekresyonuna ve değişmiş hava yolu mekaniğine yol açabilir ve bunların tümü hırıltının semptomatik prezentasyonuna katkıda bulunur.

Entegre Ağ Düzensizliği ve Terapötik Yaklaşımlar

Hırıltının patofizyolojisi, akciğer içinde karmaşık ağlar oluşturan, çoklu etkileşimli yolların sistem düzeyinde entegrasyonundan ve sıklıkla düzensizliğinden kaynaklanır. Gen ağı analizleri, gen yolları ve kompleks hastalıklar arasındaki anlamlı ilişkileri ortaya çıkarmada etkili olduğunu kanıtlamış olup, akciğer fonksiyonunu etkileyen çeşitli biyolojik süreçlerin birbirine bağlılığına dair içgörüler sağlamaktadır.^[34]Bu yol etkileşimi, çeşitli sinyal ve düzenleyici mekanizmaların koordineli eylemini içerir ve bu mekanizmalar bozulduğunda, hava yolu hastalığının her ikisi de belirtisi olan kronik mukus hipersekresyonu ve değişmiş müsin glikoprotein kompozisyonu gibi ortaya çıkan özelliklere yol açabilir.^[35] Bu ağ etkileşimleri, genetik yatkınlıkların aynı anda birden fazla yolun aktivitesini etkileyebileceği akciğer fonksiyonunun hiyerarşik düzenlenmesinin altını çizmektedir.

Bu entegre ağları anlamak, aynı zamanda kritik hastalığa özgü mekanizmaları ve potansiyel terapötik hedefleri de ortaya çıkarmaktadır. Örneğin, SPATS2L’nin astımlı bireylerde yeni bir bronkodilatör yanıt geni olarak tanımlanması, terapötik fayda için modüle edilebilen belirli bir yolu vurgulamaktadır.^[1]N-Asetilsistein’in COPD’da gözlemlenen eritrosit değişikliklerine karşı koyma yeteneği gibi telafi edici mekanizmalar da belirgindir ve bu durum, hastalık yönetiminde metabolik düzenleme ve redoks dengesi için bir rol olduğunu düşündürmektedir.^[36]Yol düzensizliğinin ve ağ etkileşimlerinin sistem düzeyinde kapsamlı bir şekilde anlaşılması, hırıltının altında yatan moleküler nedenlerini ele alan, semptomatik rahatlamanın ötesine geçerek daha etkili hastalık modifikasyonuna yönelik hedeflenmiş müdahaleler geliştirmek için çok önemlidir.

Klinik Önemi

Hava akımı obstrüksiyonunun yaygın bir semptomu olan hırıltı, sıklıkla astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalıkları gibi durumlarla ilişkilidir. Altta yatan akciğer fonksiyon parametrelerine yönelik genetik araştırmalar, bu durumların yatkınlığı, ilerlemesi ve yönetimi hakkında önemli bilgiler sağlayarak, hırıltı semptomuna dolaylı klinik önem sunmaktadır. Çalışmalar, bir saniyedeki zorlu ekspirasyon hacmi (FEV1), zorlu vital kapasite (FVC), bunların oranı (FEV1/FVC) ve zorlu vital kapasitenin %25’inden %75’ine kadar olan zorlu ekspirasyon akışı (FEF25–75%) gibi temel spirometri ölçümleriyle genetik ilişkileri araştırmıştır.^[34] Bu ölçümler, obstrüktif akciğer hastalıklarını teşhis etmek ve izlemek için temeldir.

Hava Akımı Dinamiklerinin ve Prognozun Genetik Belirleyicileri

Akciğer fonksiyon parametrelerini etkileyen genetik varyantlar, astım ve diğer obstrüktif akciğer hastalıkları gibi hırıltı ile karakterize durumlar için önemli prognostik değere sahiptir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), hava yolu açıklığı ve akciğer sağlığının kritik göstergeleri olan FEV1, FVC, FEV1/FVC ve FEF25–75% ile ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.^[34] Örneğin, CHRNA5/3 ve HTR4’ü içerenler de dahil olmak üzere spesifik genetik ilişkiler, hava akımı obstrüksiyonunun gelişimi ile ilişkilendirilmiştir.^[12] Bu genetik temelleri anlamak, akciğer fonksiyonundaki düşüşün seyrini, hastalığın ilerlemesini ve bireyler için uzun vadeli etkilerini, özellikle başlangıçtaki akciğer fonksiyon parametrelerinin farklılık gösterdiği astımlı ve astımsız yetişkin kohortlarında tahmin etmeye yardımcı olabilir.^[6] Bu tür içgörüler, klinisyenlerin solunum koşullarının potansiyel olarak kötüleşmesini öngörmelerini sağlayarak, uzun vadeli bakım stratejilerini ve hasta danışmanlığını şekillendirebilir.

Tanısal Faydayı ve Risk Sınıflandırmasını Artırma

Akciğer fonksiyonunu etkileyen genetik faktörlerin tanımlanması, obstrüktif akciğer durumları için tanısal fayda ve risk sınıflandırmasında önemli klinik uygulamalar sunar. Spirometri fenotipleriyle ilişkili genetik belirteçleri analiz ederek, bir bireyin tekrarlayan wheezing gibi açık semptomların başlangıcından önce bile, azalmış akciğer fonksiyonu ve hava akımı obstrüksiyonuna yatkınlığını değerlendirmek mümkün hale gelir.^[37] Bu genetik risk değerlendirmesi, erken müdahalelerden veya daha agresif takipten fayda sağlayabilecek yüksek riskli bireyleri belirlemeye yardımcı olabilir. Örneğin, etkilenmemiş katılımcıları FEV1, FVC ve normalin alt sınırının üzerindeki FEV1/FVC değerleriyle tanımlamak ve kısmi bozukluğu olanları dışlamak, genetik çalışmaların yararlandığı fenotiplemedeki hassasiyeti vurgular.^[12]Bu kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımı, hedeflenmiş önleme stratejilerine ve uyarlanmış gözetime olanak tanıyarak, duyarlı popülasyonlarda hastalık başlangıcını potansiyel olarak geciktirebilir veya şiddetini azaltabilir.

Terapötik Stratejiler ve Komorbiditeler Hakkında Bilgilendirme

Akciğer fonksiyonuna dair genetik bilgiler, tedavi seçimi ve hırıltı ile ilgili komorbiditeleri anlamak için de çıkarımlar sunmaktadır. Önemli SNP’leri en yakın genlerine haritalayan ve fonksiyonel açıklamaları analiz eden gen ağı analizleri, akciğer fonksiyon düzenlemesinde yer alan biyolojik yolları ortaya çıkarabilir.^[34] Genetik yolların bu daha derinlemesine anlaşılması, yeni terapötik hedeflerin geliştirilmesine veya mevcut tedavi seçiminin iyileştirilmesine rehberlik ederek, obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalar için daha kişiselleştirilmiş yaklaşımlara doğru ilerlemeyi sağlayabilir. Ayrıca, astımı olmayan katılımcılar ve astımı olanlar da dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlarda akciğer fonksiyonlarındaki azalmayı araştıran çalışmalar, örtüşen fenotiplerin ve ilgili durumların daha geniş bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunmaktadır.^[6] Akciğer fonksiyon parametreleri ile ilgili bu tür genetik ilişkiler, solunum yolu rahatsızlıklarının ortaya çıkmasında genetik yatkınlık ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi karakterize etmeye yardımcı olarak, hastaların tüm sunum spektrumunu ve potansiyel komplikasyonları dikkate alan kapsamlı yönetim stratejileri hakkında bilgi sağlar.

Hırıltı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak hırıltının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. Ebeveynlerim hırıltılı soluyorsa, çocuklarım da kesinlikle hırıltılı soluyacak mı?

Kesinlikle değil, ancak çocuklarınızın genetik yatkınlığı daha yüksek olabilir. Hırıltılı soluma genellikle astım gibi, güçlü bir genetik bileşene sahip durumlarla bağlantılıdır. Bununla birlikte, çevresel faktörler ve diğer genler de rol oynar, bu nedenle garantili bir kalıtım değildir.

2. Kirli bir şehirde yaşamak hırıltı genlerimi daha da kötüleştirir mi?

Evet, hava kirliliği gibi çevresel faktörler genetik yatkınlıklarınızla etkileşime girebilir. Hırıltıya neden olan durumlara yatkınlığınızı artıran genlere sahipseniz, kirleticilere maruz kalmak bu riskleri artırabilir ve semptomları tetikleyebilir.

3. Neden bazı tetikleyicilerden dolayı ben hırıltılı solunum yaparken arkadaşım yapmıyor?

Bireysel genetik yapınız, yatkınlığınızı ve vücudunuzun çevresel tetikleyicilere nasıl tepki verdiğini etkiler. Astım içinPDE4D gibi genlerdeki varyasyonlar, hava yollarınızın belirli tahriş edicilere yanıt olarak daralmaya ve iltihaplanmaya diğerlerinden daha yatkın olmasına neden olabilir.

4. Neden bazı hırıltı tedavileri başkaları için işe yararken benim için yaramıyor?

Genetik farklılıklar, vücudunuzun ilaçları nasıl işlediğini ve ilaçlara nasıl yanıt verdiğini önemli ölçüde etkileyebilir. Bu genetik yatkınlıkları anlamak çok önemlidir, çünkü bu, benzersiz genetik profiliniz için daha etkili olan daha kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine yol açabilir.

5. Bir DNA testi, şiddetli hırıltı yaşayıp yaşamayacağımı söyleyebilir mi?

DNA testleri, hırıltı ile bağlantılı olan astım veya daha zayıf akciğer fonksiyonu gibi durumlar için artmış risk ile ilişkili genetik varyantları belirleyebilir. Ancak, şiddet karmaşıktır ve birçok etkileşimli genetik ve çevresel faktöre bağlıdır, bu nedenle kesin bir tahmin değil, bir risk değerlendirmesi sağlar.

6. Çocukluk ortamım yetişkinlikteki hırıltı riskimi etkiler mi?

Evet, genleriniz yaşamınız boyunca sürekli olarak çevrenizle etkileşim halindedir. Hava kirliliği gibi çevresel faktörlere erken yaşta maruz kalmak, genetik yatkınlıklarınızın nasıl ortaya çıkacağını etkileyebilir ve potansiyel olarak solunum sağlığınızı ve yetişkinlikteki hırıltı riskinizi etkileyebilir.

7. Sağlıklı bir yaşam tarzıyla hırıltı için genetik yatkınlığımın üstesinden gelebilir miyim?

Genetik yatkınlığınızı etkilese de, sağlıklı bir yaşam tarzı semptomları yönetmeye ve genetik riskinizin etkisini azaltmaya kesinlikle yardımcı olabilir. Etkili yönetim genellikle tetikleyicilerden kaçınmayı ve potansiyel olarak hava yollarını açık tutmak ve şişliği azaltmak için bronkodilatörler veya antienflamatuvar ilaçlar kullanmayı içerir.

8. Genetikse hırıltımı ‘atlatabileceğim’ doğru mu?

Hırıltı genellikle astım veya COPD gibi altta yatan ve önemli genetik bileşenlere sahip olan ve yaşam boyu devam edebilen durumlardan kaynaklanır. Semptomlar dalgalanabilir veya daha az sıklıkta görülebilirken, altta yatan genetik yatkınlık devam eder ve durum genellikle “atlatılmaz”.

9. Etnik kökenim hırıltı riskimi etkiler mi?

Evet, araştırmalar farklı popülasyonların hırıltıya neden olan durumlara karşı değişen genetik yatkınlıklara sahip olabileceğini göstermektedir. Bu, atalarınızın bu solunum sorunlarını geliştirme konusundaki bireysel risk profilinizde rol oynayabileceği anlamına gelir.

10. Ailemde başka kimsede hırıltı yokken bende neden hırıltı gelişti?

Açık bir aile öyküsü olmasa bile, genetik yatkınlıklarınız olabilir. Hırıltı, birçok genin etkileşimi ve çevresel faktörlerle etkileşimiyle etkilenen karmaşık bir özelliktir. Bu karmaşık etkileşimler, doğrudan bir aile bağlantısı görünmese bile, hırıltıya neden olmak için birleşebilir.

---

Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.

Sorumluluk reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Himes, B. E., et al. “Genome-wide association analysis in asthma subjects identifies SPATS2L as a novel bronchodilator response gene.”PLoS Genet, vol. 8, 2012, e1002824.

[2] Lee, J. H., et al. “Genetic susceptibility for chronic bronchitis in chronic obstructive pulmonary disease.”Respir Res, vol. 15, 2014, p. 112.

[3] Ferguson, George T., et al. “Office spirometry for lung health assessment in adults: A consensus statement from the National Lung Health Education Program.” Chest, vol. 117, no. 4, 2000, pp. 1146-1161.

[4] Peters, John M., et al. “A study of twelve Southern California communities with differing levels and types of air pollution. I. Prevalence of respiratory morbidity.” Am J Respir Crit Care Med, vol. 159, no. 3, 1999, pp. 760-767.

[5] Hancock, Dana B., et al. “Genome-wide joint meta-analysis of SNP and SNP-by-smoking interaction identifies novel loci for pulmonary function.” PLoS Genet, vol. 9, no. 1, 2013, p. e1003098.

[6] Imboden M, et al. “Genome-wide association study of lung function decline in adults with and without asthma.”J Allergy Clin Immunol, 2012.

[7] Miller EK, et al. “Atopy history and the genomics of wheezing after influenza vaccination in children 6-59 months of age.”Vaccine, 2011.

[8] Li X, et al. “Genome-wide association study identifies TH1 pathway genes associated with lung function in asthmatic patients.” J Allergy Clin Immunol, 2013.

[9] Wilk JB, DeStefano AL, Joost O, Myers RH, Cupples LA, Slater K, Atwood LD, Heard-Costa NL, Herbert A, O’Connor GT, Gottlieb DJ. Linkage and association with pulmonary function measures on chromosome 6q27 in the Framingham Heart Study. Human molecular genetics 2003, 12(21):2745-2751.

[10] Joost O, Wilk JB, Cupples LA, Harmon M, Shearman AM, Baldwin CT, O’Connor GT, Myers RH, Gottlieb DJ. Genetic loci influencing lung function: a genome-wide scan in the Framingham Study. American journal of respiratory and critical care medicine 2002, 165(6):795-799.

[11] Wu, K., et al. “Genome-wide interrogation of longitudinal FEV1 in children with asthma.”American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2014.

[12] Wilk JB, Herbert A, Shoemaker CM, Gottlieb DJ, Karamohamed S. Secreted modular calcium-binding protein 2 haplotypes are associated with pulmonary function. American journal of respiratory and critical care medicine 2007, 175(6):554-560.

[13] Warburton, D., et al. “Molecular mechanisms of early lung specification and branching morphogenesis.” Pediatr Res, vol. 57, 2005, pp. 26R–37R.

[14] Villavicencio, E. H., D. O. Walterhouse, and P. M. Iannaccone. “The sonic hedgehog-patched-gli pathway in human development and disease.”Am J Hum Genet, vol. 67, 2000, pp. 1047–1054.

[15] Tsao, P. N., et al. “Notch signaling controls the balance of ciliated and secretory cell fates in developing airways.” Development, vol. 136, 2009, pp. 2297–2307.

[16] Loth, D. W., et al. “Genome-wide association analysis identifies six new loci associated with forced vital capacity.” Nat Genet, vol. 46, 2014, pp. 669–677.

[17] Whitsett, J. A., S. E. Wert, and B. C. Trapnell. “Genetic disorders influencing lung formation and function at birth.”Hum Mol Genet, vol. 13, no. Spec No 2, 2004, pp. R207–R215.

[18] Rossi, A. H., et al. “Calcium signaling in human airway goblet cells following purinergic activation.” Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, vol. 292, 2007, pp. L92–L98.

[19] Manral, S., et al. “Normalization of deranged signal transduction in lymphocytes of COPD patients by the novel calcium channel blocker H-DHPM.” Biochimie, vol. 93, 2011, pp. 1146–1156.

[20] Wilk, J. B., et al. “A genome-wide association study of pulmonary function measures in the Framingham Heart Study.” PLoS Genet, vol. 5, no. 3, 2009, p. e1000408.

[21] Kim, Su-Hyun, et al. “Alpha-T-catenin (CTNNA3) gene was identified as a risk variant for toluene diisocyanate-induced asthma by genome-wide association analysis.”Clin Exp Allergy, vol. 39, no. 3, 2009, pp. 347–356.

[22] Pillai, S. G., et al. “A Genome-wide Association Study in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD): Identification of two Major Susceptibility Loci.”PLoS Genet, 2009, in press.

[23] Tilley, A. E., et al. “Down-regulation of the notch pathway in human airway epithelium in association with smoking and chronic obstructive pulmonary disease.”Am J Respir Crit Care Med, vol. 179, 2009, pp. 457–466.

[24] Rose, M. C., and J. A. Voynow. “Respiratory tract mucin genes and mucin glycoproteins in health and disease.”Physiol Rev, vol. 86, 2006, pp. 245–278.

[25] Thai, P., et al. “Regulation of airway mucin gene expression.” Annu Rev Physiol, vol. 70, 2008, pp. 405–429.

[26] Minetti, M., et al. “Radical generation and alterations of erythrocyte integrity as bioindicators of diagnostic or prognostic value in COPD?” Antioxid Redox Signal, vol. 10, 2008, pp. 829–836.

[27] Pepicelli, C. V., et al. “Sonic hedgehog regulates branching morphogenesis in the mammalian lung.” Curr Biol, vol. 8, 1998, pp. 1083–1086.

[28] Ross, A. J., et al. “Transcriptional profiling of.” Am J Respir Cell Mol Biol, 2007.

[29] Misior, A. M., et al. “Glucocorticoid- and protein kinase A-dependent transcriptome regulation in airway smooth muscle.”Am J Respir Cell Mol Biol, vol. 41, 2009, pp. 24–39.

[30] Bartoszewski, R., et al. “The mechanism of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator transcriptional repression during the unfolded protein response.”J Biol Chem, vol. 283, 2008, pp. 12154–12165.

[31] Benita, Y., et al. “Gene enrichment profiles reveal T-cell development, differentiation, and lineage-specific transcription factors including ZBTB25 as a novel NF-AT repressor.” Blood, vol. 115, 2010, pp. 5376–5384.

[32] Wang, K., et al. “Diverse genome-wide association studies associate the IL12/IL23 pathway with Crohn Disease.”Am J Hum Genet, vol. 84, 2009, pp. 399–405.

[33] Kerbiriou, M., et al. “Coupling cystic fibrosis to endoplasmic reticulum stress: differential role of Grp78 and ATF6.”Biochim Biophys Acta, vol. 1772, 2007, pp. 1236–1249.

[34] Ong, B. A., et al. “Gene network analysis in a pediatric cohort identifies novel lung function genes.” PLoS One, vol. 8, no. 9, 2013, e74124.

[35] Speizer, F. E., and Tager, I. B. “Epidemiology of chronic mucus hypersecretion and obstructive airways disease.”Epidemiol Rev, vol. 1, 1979, pp. 124–142.

[36] Straface, E., et al. “N-Acetylcysteine counteracts erythrocyte alterations occurring in chronic obstructive pulmonary disease.”Biochem Biophys Res Commun, vol. 279, 2000, pp. 552–556.

[37] Soler Artigas, M., et al. “Sixteen new lung function signals identified through 1000 Genomes Project reference panel imputation.” Nat Commun, vol. 6, 2015, 8658.