Uyku Başlangıcı Sonrası Uyanıklık
Uyku Başlangıcı Sonrası Uyanıklık (WASO), başlangıçta uykuya daldıktan sonra ancak sabah nihai uyanıştan önce deneyimlenen uyanıklık süresini ifade eder. Uyku sürekliliği ve kalitesini değerlendirmek için kritik bir ölçüt olup, bir bireyin kesintisiz bir uyku durumunu ne kadar iyi sürdürdüğünü yansıtır.[1] Artmış WASO ile gösterilen uyku sürekliliğindeki bozulmalar, bir bireyin dinlenmişlik hissini ve genel sağlığını derinlemesine etkileyebilir. Araştırmalar, uyuklama, olağan yatma saati ve olağan uyku süresi dahil olmak üzere çeşitli uyku ve sirkadiyen fenotiplerin önemli kalıtsallık gösterdiğini, bu özellikler üzerinde etkili güçlü bir genetik bileşenin varlığını düşündürdüğünü göstermiştir.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Uykudan sonra uyanıklığın biyolojik temelleri, hem uyku homeostazisini hem de sirkadiyen ritimleri düzenleyen genetik faktörleri içeren karmaşık bir yapıya sahiptir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), uyku ve sirkadiyen özelliklerle ilişkili çeşitli genetik lokusları tanımlamıştır. Örneğin, CSNK2A2, PROK2 ve CLOCK gibi sirkadiyen saatle ilişkili genleri içeren bağlantı zirveleri tanımlanmıştır.[1] CLOCK genindeki varyasyonlar, özellikle 3111T/C polimorfizmi, insan günlük tercihleriyle ilişkilendirilmiştir.[2] PROK2 (Prokinetikin 2) geni, davranışsal sirkadiyen ritmin iletilmesinde rol oynar ve yokluğu, değişmiş sirkadiyen ve homeostatik uyku regülasyonuna yol açabilir.[3] Sirkadiyen düzenleyicilerin ötesinde, NPSR1 (nöropeptit S reseptörü 1) genindeki kodlama bölgesinde yer alan, eş anlamlı olmayan bir SNP, olağan yatma saatiyle anlamlı derecede ilişkilendirilmiştir. Bu varyant, Asn107→Ile107, bir işlev kazanımı mutasyonu olarak kabul edilir ve reseptörün, bilinen güçlü bir uyanıklık artırıcısı olan nöropeptit S’ye duyarlılığını artırır. Bu SNP’nin minör allelinin her kopyası, ortalama yatma saatinde 15 dakikalık bir gecikmeyle ilişkilendirilmiştir.[1] İnsan beyninde yaygın olan bir cAMP-spesifik fosfodiesterazı kodlayan başka bir gen olan PDE4D, uyku haliyle ilişkili bir intronik SNP içerir. PDE4’ün seçici inhibitörlerinin uyanıklığı artırdığı gözlemlenmiştir.[1] Ayrıca, ARHGAP11A genindeki bir intronik varyantın uyku süresiyle ilişkilendirildiği bulunmuştur.[4] OREXIN ve hPer2 gibi başka genler de uyku regülasyonunda rol oynamaktadır; örneğin, OREXIN nakavt fareleri narkolepsi sergiler.[5]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Uyku başlangıcından sonra artan uyanıklık, çeşitli sağlık sorunlarına katkıda bulunarak önemli klinik öneme sahip olabilir. Bu durum, bilişsel performansı bozabilen algılanan uykululuk ve azalmış sübjektif uyanıklıkta anahtar bir faktördür.[6] Epworth Uykululuk Ölçeği, genellikle olağan uykululuğu değerlendirmek için kullanılan, klinik değerlendirmedeki önemini vurgulayan doğrulanmış bir ölçümdür.[1]WASO, önemli uykululuğun bilinen nedenleri olan sık horlama veya gözlenen apne dahil olmak üzere, uykuyla ilişkili solunum bozuklukları gibi altta yatan uyku bozuklukları olan bireylerde sıklıkla şiddetlenir.[7] Uyku bozuklukları, ARHGAP11A genini kapsayan bir delesyonu içeren Prader Willi Sendromu gibi belirli genetik durumların da karakteristik bir özelliğidir.[4] Yüksek WASO’yu ele almak, hasta yaşam kalitesini iyileştirmek ve ilişkili sağlık risklerini yönetmek için çok önemlidir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Uykuyu sürdürme güçlükleri de dahil olmak üzere bozuk uykunun yaygınlığı ve etkisi, bireysel sağlığın ötesine geçerek daha geniş toplumsal refahı etkilemektedir. Ulusal Uyku Vakfı’nın 2005 tarihli Amerika’da Uyku Anketi gibi araştırmaların gösterdiği üzere, uyku sorunları oldukça yaygındır.[8] Azalmış uyanıklık ve bozulmuş bilişsel işlev gibi kötü uyku sürekliliğinin sonuçları, günlük üretkenliği, akademik performansı ve kamu güvenliğini etkileyebilir.[6]Dahası, ortaya çıkan kanıtlar uyku düzenleri ile vücut ağırlığı gibi diğer sağlık faktörleri arasında çift yönlü bir ilişki olduğunu göstermektedir; obezite uykuyu etkileyebilir ve uyku bozuklukları vücut ağırlığını etkileyebilir.[4] Uyku başlangıcından sonra uyanmaya katkıda bulunan genetik ve çevresel faktörleri anlamak, daha iyi uykuyu teşvik etmek ve sonuç olarak toplumsal sağlığı ve işleyişi iyileştirmek için etkili halk sağlığı stratejileri ve müdahaleleri geliştirmek adına hayati öneme sahiptir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Uyku sonrası uyanma (WASO) üzerine yapılan çalışmalar, bulguların yorumlanmasını etkileyebilecek çeşitli istatistiksel ve metodolojik kısıtlamalara tabidir. Başlangıçtaki genetik çalışmalara sıklıkla özgü olan nispeten küçük örneklem büyüklükleri, istatistiksel gücü azaltarak, mütevazı etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları güvenilir bir şekilde saptamayı zorlaştırmaktadır.[1] Bu kısıtlama, başlangıçta keşfedilen ilişkilendirmeler için gözlemlenen etki büyüklüklerinin şişirildiği ve daha doğru tahminler elde etmek için daha büyük kohortlarda doğrulamayı gerektiren “Kazananın Laneti”ne de katkıda bulunabilir.[9] Dahası, düşük minör allel frekansı (MAF), Hardy-Weinberg dengesinden sapmalar (HWE) ve düşük genotip çağrı oranları için katı dışlama kriterleri, sahte ilişkilendirmeleri en aza indirmek için elzem olduğundan, sağlam kalite kontrolü kritik öneme sahiptir.[10] Popülasyon tabakalaşması, hafif bile olsa, genetik analizleri karıştırabilir ve özellikle heterojen veya aile tabanlı kohortlarda genomik kontrol veya temel bileşen ayarlamaları gibi dikkatli düzeltmeler gerektirebilir.[4], [11], [12] Ortak popülasyon geçmişini paylaşan örneklemlerde sahte replikasyon potansiyeli, gerçek genetik sinyalleri doğrulamak için genetik olarak farklı popülasyonlarda bağımsız doğrulama ihtiyacının altını çizmektedir.[12]
Fenotipik Değerlendirme ve Klinik Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Fenotipik Değerlendirme ve Klinik Karıştırıcı Faktörler”Uyku başlangıcından sonra uyanıklık (WASO) fenotiplemesinin doğruluğu ve derinliği önemli bir kısıtlılık oluşturmaktadır. Birçok çalışma, kendi bildirimine dayalı anket verilerine dayanmaktadır; bu veriler pratik olsa da, uyku ve sirkadiyen fenotiplerine ilişkin yalnızca kabaca ve öznel ölçümler sağlayabilir.[1], [11] Örneğin, alışılmış yatma saati veya uyku süresi hakkındaki tek sorular, uyku-uyanıklık düzenlemesinin karmaşık dinamikleri hakkında sınırlı bir kavrayış sunmaktadır. Kendi bildirimine dayalı bilgilere bu denli güvenmek, önemli ölçüm hatalarına yol açabilir, gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri potansiyel olarak seyreltip çalışmanın genel gücünü azaltabilir.[9]Ek olarak, kapsamlı klinik değerlendirmelerin eksikliği, uyku apnesi veya WASO’i etkilediği bilinen diğer durumlar gibi, altta yatan birincil uyku bozukluklarının sıklıkla kontrol edilmediği anlamına gelmektedir.[1]Bu teşhis edilmemiş veya ele alınmamış uyku patolojileri, güçlü karıştırıcı faktörler olarak işlev görür, WASO’ya gerçek genetik katkıları potansiyel olarak maskeleyebilir veya bozabilir. Bazı analizler horlama gibi temel kendi bildirimine dayalı faktörlere göre düzeltme yapmaya çalışsa da, bu klinik karıştırıcı faktörlerin genetik bulgular üzerindeki etkisi konusunda önemli bir bilgi boşluğu devam etmektedir.[1]
Genellenebilirlik ve Biyolojik Yorumlama
Section titled “Genellenebilirlik ve Biyolojik Yorumlama”Uykudan sonra uyanıklık (WASO) için genetik bulguların genellenebilirliği, sıklıkla çalışma popülasyonlarının atasal bileşimi tarafından kısıtlanmaktadır. Birçok genomik çalışma, ağırlıklı olarak Avrupa veya belirli Doğu Asya popülasyonları gibi spesifik atasal kökenlerden katılımcıları içermektedir; bu durum, diğer küresel popülasyonlara doğrudan aktarılamayan bulgulara yol açabilir.[4], [11] WASO’in genetik mimarisini tam olarak anlamak için, allel frekanslarındaki varyasyonları, bağlantı dengesizliği örüntülerini ve gen-çevre etkileşimlerini hesaba katmak amacıyla çeşitli, çok atalı popülasyonlarda daha fazla araştırma yapılması elzemdir.[12] Dahası, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) özelliklerle ilişkili geniş genomik bölgeleri tanımlamada etkili olsa da, bunlar genellikle belirli nedensel genetik değişiklikleri kesin olarak saptamak yerine fenotipte rol oynayan genleri veya gen yollarını işaret eder.[12] Bu durum, tanımlanan varyantların WASO’yu etkilediği kesin moleküler mekanizmaların büyük ölçüde bilinmemekte olduğu anlamına gelmektedir. Kalan bu bilgi boşluklarını kapatmak, keşfedilen genetik lokusların karmaşık biyolojik alaka düzeyini ortaya çıkarmak için daha ayrıntılı, objektif uyku fenotipi verileri, genotiplenmiş SNP’lerin genişletilmiş bir repertuvarı ve fonksiyonel çalışmalar gerektirecektir.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Uykunun ve uyanıklığın genetik temelleri karmaşıktır ve sirkadiyen ritimleri, nöronal işlevi ve metabolik süreçleri etkileyen çok sayıda geni içerir; bunların tümü uyku-uyanıklık durumlarının hassas dengesine katkıda bulunur. Bu genlerdeki varyasyonlar, bir bireyin uyku başlangıcından sonra uyanma yatkınlığını modüle edebilir. Bu alandaki araştırmalar, uykuyla ilişkili özelliklerle bağlantılı belirli genetik lokusları tanımlamak için sıklıkla genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kullanır.[1]Bu tür çalışmalar, genetik farklılıkların uyku süresi, yatma zamanı ve genel uyku kalitesi gibi yönleri nasıl etkileyebileceğini, ayrıca uyku başlangıcından sonra uyanmada kilit bir faktör olan konsolide uyku modellerini sürdürme yeteneği de dahil olmak üzere ortaya çıkarmayı amaçlamaktadır.[1]
İki gen, DELEC1 (varyant rs144767096 ile ilişkili) ve HEATR1 (rs78786861 ile bağlantılı), stabil uyku-uyanıklık döngüleri için kritik olan nöronal sağlığı ve işlevi dolaylı olarak destekleyen hücresel süreçlerde temel roller oynar. DELEC1(Deleted in Esophageal Carcinoma 1), hücre büyümesi ve çoğalmasının düzenlenmesinde rol alan bir tümör baskılayıcı gen olarak tanınır; düzgün işlevi, sağlıklı bir sinir sisteminin ve güçlü sirkadiyen sinyalizasyonun sürdürülmesi için dolaylı olarak önemli olan hücresel bütünlüğü sağlar.[1] Benzer şekilde, HEATR1 (HEAT Repeat Containing 1), protein sentezi için temel bir hücresel süreç olan ribozomal biyogenez için gereklidir. Bu tür temel hücresel mekanizmalardaki bozukluklar, nöronal işlevi ve dayanıklılığı bozabilir, potansiyel olarak parçalı uykuya veya uyku başlangıcından sonra uyanma olasılığının artmasına katkıda bulunabilir, çünkü beynin uykuyu düzenleme yeteneği tehlikeye girer.[1]
rs201390086 varyantı ile bağlantılı CMKLR1 geni, kemokin reseptörü olarak da bilinen Kemokin benzeri reseptör 1’i kodlar. Bu reseptör esas olarak bağışıklık tepkileri, enflamasyon ve metabolik düzenlemede rol alır. CMKLR1aracılığıyla kemerin sinyalizasyonu, sıklıkla uyku bozukluklarıyla komorbid olan obezite ve insülin direnci gibi metabolik sendrom bileşenlerinde rol oynamıştır.[4] CMKLR1 varyantları, enflamatuar yolları veya metabolik homeostazı değiştirebilir, potansiyel olarak beynin konsolide uykuyu sürdürme yeteneğini etkileyebilir. Örneğin, düzensiz enflamasyon uyku mimarisini bozabilir, bireyleri uyanmalara daha yatkın hale getirebilir, böylece uyku başlangıcından sonra uyanmayı artırabilir; bu, uyku araştırmalarında aktif bir çalışma alanıdır.[1]
Uykunun karmaşık genetik manzarasını daha da zenginleştiren faktörler arasında PGAM5P1 ve TMEM232 ile ilişkili rs2966780 ve SLC17A6-DT ile ilgili rs117427360 gibi varyantlar bulunur. PGAM5P1, mitokondriyal sağlık ve programlı hücre ölümü için kritik bir fosfataz olan PGAM5 ile ilişkili bir psödogenidir. Mitokondriyal disfonksiyon, nöronal enerji metabolizması ve genel beyin fonksiyonu üzerinde derin etkiler yaratabilir; bunlar uyku-uyanıklık döngüsünü düzenlemek ve aşırı uyanıklığı önlemek için gereklidir.[1] TMEM232, uyku düzenlemesindeki kesin rolü hala araştırılmakta olan bir transmembran proteini kodlar, ancak transmembran proteinler genellikle kritik hücresel sinyalizasyonu veya taşınmayı aracılık eder. Benzer şekilde, SLC17A6-DT, önemli bir veziküler glutamat taşıyıcısı olanSLC17A6 (VGLUT2) ile işlevsel olarak ilişkili bir lokus veya okunma transkriptini temsil eder. Eksitatör sinyalizasyon ve uyanıklığı sürdürmek için hayati önem taşıyan glutamaterjik nörotransmisyondaki değişiklikler, bir bireyin uykuda kalma yeteneğini doğrudan etkileyebilir, bu da uyku başlangıcından sonra artan uyanıklığa yol açabilir.[4] Bu çeşitli genetik faktörlerin etkileşimi, uyku sürekliliğini ve gece uyanmalarına yatkınlığı yöneten karmaşık biyolojik mekanizmaların altını çizer.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Nedenler
Section titled “Nedenler”Uyku başlangıcından sonra uyanma (WASO), uyku fragmentasyonunun bir ölçüsü olarak, genetik yatkınlıklar, nörolojik mekanizmalar, sirkadiyen zamanlama ile çeşitli çevresel ve sağlıkla ilgili faktörlerin karmaşık bir etkileşimiyle etkilenir. Araştırmalar, uyku hali, olağan yatma saati ve olağan uyku süresi gibi uyku düzenlemesinin bileşenlerinin önemli bir kalıtım sergilediğini vurgulayarak, uyku mimarisindeki bireysel farklılıklara güçlü bir genetik katkı olduğunu düşündürmektedir.[1]
Uyku ve Uyanıklığın Genetik Temelleri
Section titled “Uyku ve Uyanıklığın Genetik Temelleri”Genetik faktörler, bir bireyin uyku sırasında uyanıklığa eğilimini belirlemede temel bir rol oynar. Nörotransmiter sistemleri ve nöronal sinyalizasyonda yer alan genlerdeki varyantlar, uyku stabilitesini önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, NPSR1genindeki, Asn107→Ile107 sübstitüsyonuna yol açan, eş anlamlı olmayan kodlayıcı bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP), nöropeptit S reseptöründe bir işlev kazanımı mutasyonuyla sonuçlanır.[1] Nöropeptit S’ye, güçlü bir uyanıklık artırıcıya, karşı artan bu reseptör hassasiyeti, daha geç bir ortalama yatma saatiyle ilişkilidir ve genetik olarak etkilenen uzun süreli uyanıklık eğilimini gösterir.[1] Benzer şekilde, cAMP’ye özgü bir fosfodiesterazı kodlayan PDE4D’nin bir intronundaki bir SNP, uykululuk ile ilişkilendirilmiştir ve seçici PDE4 inhibitörlerinin uyanıklığı artırdığı bilinmektedir; bu da onun uyanıklığı teşvik eden yolları modüle etmedeki rolünü düşündürmektedir.[1] OREXIN (hipokretin) sistemi, uyku-uyanıklık durumlarının bir başka kritik genetik belirleyicisidir; hipokretin (oreksin) reseptör 2genindeki mutasyonlar köpek narkolepsisine neden olur ve insanlarda aşırı gündüz uykululuğu olan kişilerde varyantlar tanımlanmıştır.[1] Bu sistem, kararlı uyanıklığı sürdürmek ve istenmeyen uykuya geçişleri önlemek için kritik öneme sahiptir. Dahası, ADENOSINE DEAMINASE’ın fonksiyonel bir genetik varyasyonu derin uykunun süresini ve yoğunluğunu etkileyebilir, dolaylı olarak uyku döngülerinin stabilitesini etkiler.[1] Uyku süresiyle ilişkili ARHGAP11A’daki bir intronik SNP, uykunun temel yönleri üzerindeki genetik kontrolü daha da vurgulamaktadır; bu da uyku başlangıcından sonra uyanma olasılığını etkileyebilir.[4]
Sirkadiyen Ritim Düzenlemesi ve Genetik Etki
Section titled “Sirkadiyen Ritim Düzenlemesi ve Genetik Etki”Sirkadiyen ritim genleri tarafından yönetilen iç biyolojik saat, uykunun zamanlamasını ve sağlamlaşmasını derinden etkiler ve böylece WASO’yu etkiler. CSNK2A2, PROK2 ve CLOCK gibi sirkadiyen saatle ilişkili genleri içeren genetik lokuslar, uyku ve sirkadiyen fenotiplerle düşündürücü bir bağlantı göstermiştir.[1] Örneğin, CLOCK genindeki spesifik polimorfizmler, bir bireyin “sabah kuşu” mu yoksa “gece kuşu” mu olduğunu etkileyen insan diurnal tercihiyle ilişkilendirilmiştir; bu da uyku zamanlamasını ve sürekliliğini belirleyebilir.[1] Familyal ilerlemiş uyku fazı sendromu gibi Mendelyen uyku bozuklukları, spesifik saat genlerinin uygun uyku-uyanıklık fazını sürdürmedeki kritik rolünü vurgular. hPer2 ve CKIdelta gibi genlerdeki mutasyonlar, bu durumun tanımlanmış nedenleridir; uyku döngüsünün iç zamanlamasını değiştirir ve potansiyel olarak erken uyanmalara veya parçalı uykuya yol açar.[1] Bu temel saat genlerindeki varyasyonlar, uyku düzenlemesinin hassas dengesini bozabilir ve iç zamanlamaları davranışsal uyku dönemleriyle yanlış hizalanmışsa bireyleri uyku başlangıcından sonra uyanmaya daha yatkın hale getirebilir.
Çevresel ve Sağlıkla İlişkili Düzenleyiciler
Section titled “Çevresel ve Sağlıkla İlişkili Düzenleyiciler”Genetik yatkınlıkların ötesinde, çeşitli çevresel faktörler ve komorbiditeler, uyku kalitesini önemli ölçüde düzenler ve uyku başlangıcından sonra uyanıklığa katkıda bulunur. Sık horlama veya gözlemlenen apne ile karakterize uykuyla ilişkili solunum bozukluğu, uyku fragmentasyonuna doğrudan neden olan ve WASO’yu artıran önemli bir çevresel faktördür.[1] Doğrudan genetik bir neden olmamakla birlikte, bu tür solunum bozukluklarının varlığı, uyku hali veya değişmiş uyku süresine yönelik altta yatan genetik yatkınlıkların tezahürünü değiştirebilir.[1] Komorbid sağlık durumları da rol oynayabilir; örneğin, uyanıklık ve daha geç yatma saatleri ile ilişkili NPSR1 varyantı, astımla da ilişkilendirilmiştir; bu da uyku kalitesini dolaylı olarak etkileyebilecek belirli fizyolojik durumlar için genetik yatkınlıklarda potansiyel bir örtüşmeye işaret etmektedir.[1] Dahası, bazı ilaçlar veya maddeler uyanıklığı etkileyebilir; örneğin, seçici PDE4 inhibitörleri, uyanıklığın zayıf destekleyicileri olarak işlev görür.[1] Bu çevresel ve sağlıkla ilişkili faktörler, bireyin genetik yapısıyla etkileşime girerek, uyku fragmentasyonuna olan yatkınlığını şiddetlendirebilir veya hafifletebilir ve uyku başlangıcından sonra uyanıklık olasılığını artırabilir.
Uyku Başlangıcı Sonrası Uyanıklığın Biyolojik Arka Planı
Section titled “Uyku Başlangıcı Sonrası Uyanıklığın Biyolojik Arka Planı”Uyku başlangıcı sonrası uyanıklık, bir bireyin başlangıçta uykuya daldıktan sonra ve nihai uyanışından önce meydana gelen uyanmaların süresini veya sıklığını ifade eder. Bu karmaşık fizyolojik süreç, uyku homeostazı, sirkadiyen ritimler ve uyarılma sistemlerini düzenleyen moleküler, hücresel ve genetik mekanizmaların hassas bir dengesinden etkilenir. Bu biyolojik yollardaki bozukluklar, uyku dönemi boyunca artan uyanıklığa yol açarak uyku kalitesini ve genel sağlığı etkileyebilir.
Çekirdek Sirkadiyen Saat Düzenlemesi
Section titled “Çekirdek Sirkadiyen Saat Düzenlemesi”Uyku ve uyanıklığın kesin zamanlaması, büyük ölçüde hipotalamustaki supraskiyazmatik çekirdekte (SCN) bulunan endojen sirkadiyen saat tarafından yönetilir. Bu ana saat, iç biyolojik ritimleri 24 saatlik gece-gündüz döngüsüyle senkronize ederek, uyku başlangıcını ve uyku konsolidasyonunu etkiler. Bu saatin temel moleküler bileşenleri arasında, sirkadiyen salınımlar oluşturmak için transkripsiyonel-translasyonel bir geri bildirim döngüsünde etkileşen CLOCK geni ve PER2 (Period homolog 2) geni bulunmaktadır.[1] CLOCK genindeki bir polimorfizm gibi genetik varyasyonlar, insan günlük tercihi ve uyku zamanlaması ile ilişkileri açısından incelenmiştir.[2] Ayrıca, PER2 protein stabilitesini fosforile etmek ve düzenlemek için kritik olan bir enzimi kodlayan hPer2 veya CKIδ (Casein Kinase I delta) gibi genlerdeki mutasyonlar, bireylerin alışılmadık derecede erken uykuya dalmasına ve uyanmasına neden olan ailesel ileri uyku fazı sendromu gibi durumlara yol açabilir.[13] CSNK2A2 (Casein kinase 2 alpha) gibi diğer kinazların aktivitesinin de sirkadiyen saat mekanizmasında rol oynadığı, Drosophila üzerindeki çalışmalarda gözlemlenmiş ve türler arasında korunmuş moleküler düzenlemeyi işaret etmektedir.[14]
Nöropeptit Sinyalizasyonu ve Uyarılma Sistemleri
Section titled “Nöropeptit Sinyalizasyonu ve Uyarılma Sistemleri”Beyindeki belirli nöropeptit sistemleri, uyanıklığı teşvik etmede ve uyku-uyanıklık durumlarını modüle etmede önemli roller oynar. Orexin (hipokretin olarak da bilinir), hipotalamusta üretilen ve uyarılmayı ve uyanıklığı teşvik eden anahtar bir nöropeptittir. Orexin sistemindeki bozukluklar, HCRT2(orexin reseptörü 2) genindeki mutasyonlar veya orexin nöronlarının kaybı gibi, aşırı gündüz uykululuğu ve bozulmuş nokturnal uyku ile karakterize bir durum olan narkolepsinin moleküler bir nedenidir.[15]Başka önemli bir nöropeptit, Neuropeptide S (NPS)‘dir; reseptörü olanNPSR1 (Nöropeptit S Reseptörü 1), uyku fenotipleri ile ilişkilendirilmiştir. NPSR1’deki, Asn107→Ile107 sübstitüsyonuna neden olan spesifik bir kodlayıcı eşanlamlı olmayan SNP, reseptörün uyanıklığın güçlü bir uyarıcısı olan NPS’ye duyarlılığını artıran bir işlev kazanımı mutasyonuyla sonuçlanır; bu durum potansiyel olarak daha geç yatma saatlerine yol açar ve uyku konsolidasyonunu etkiler.[1] Ek olarak, Prokinetikin 2 (PK2), davranışsal sirkadiyen ritimleri SCN’den iletir ve PK2 geni olmayan fareler zayıflamış sirkadiyen ritimler ve değişmiş homeostatik uyku regülasyonu sergiler; bu da nöropeptitlerin uyku-uyanıklık döngülerindeki etkileşimini daha da vurgular.[16]
Hücresel Metabolizma ve Homeostatik Uyku Düzenlemesi
Section titled “Hücresel Metabolizma ve Homeostatik Uyku Düzenlemesi”Hücresel metabolik süreçler ve sinyal yolları, uykunun homeostatik düzenlenmesine önemli ölçüde katkıda bulunarak, uykuya olan ihtiyacı ve kesintisiz uykuyu sürdürme yeteneğini etkiler. Kritik bir ikincil haberci olan siklik adenozin monofosfat (cAMP), fosfodiesterazlar gibi enzimler tarafından düzenlenir. İnsan beyninde yaygın olarak ifade edilen, cAMP’ye özgü bir fosfodiesterazı kodlayanPDE4D geninin bir intronunda yer alan bir SNP, uyku hali ile ilişkilendirilmiştir.[1] PDE4Daktivitesindeki varyasyon, cAMP’nin hücre içi seviyelerini veya adenozinin hücre dışı seviyelerini etkileyebilir; ki her ikisi de uyanıklığı ve uyku derinliğini etkileyen önemli nöromodülatörlerdir; örneğin, adenozin uyanıklık sırasında birikir ve uykuyu teşvik eder. Pontomezensefalik tegmentumdan çeşitli beyin bölgelerine yansıyan kolinerjik sistemler, uyanıklıkta da rol oynar; asetilkolin reseptörleri proopiomelanokortin (POMC) nöronlarını aktive eder ve bu nöronlar da enerji alımını ve harcamasını düzenler.[17] Bu birbiriyle bağlantılı metabolik ve sinyal yolları, uyanıklık ve uyku arasındaki dengeyi korumak için hayati öneme sahiptir.
Uyku Süresi ve Kalitesinin Genetik ve Epigenetik Değiştiricileri
Section titled “Uyku Süresi ve Kalitesinin Genetik ve Epigenetik Değiştiricileri”Genetik varyasyonlar, temel sirkadiyen saat genlerinin ve nöropeptit sistemlerinin ötesine geçerek uyku süresi ve kalitesinin daha geniş yönlerini etkiler. Örneğin, uyku süresi, ARHGAP11A (rho GTPaz aktive edici protein 11A) genindeki intronik bir SNP ile ilişkilendirilmiştir. ARHGAP11A’yı uykuya bağlayan kesin mekanizma belirsiz olsa da, uyku bozuklukları, kromozom 15q11-q13 üzerindeki bu geni kapsayan delesyonlarla ilişkili bir durum olan Prader-Willi Sendromu’nun karakteristik bir özelliğidir.[18] Genetik dizi varyasyonlarının ötesinde, DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu düzenleyen epigenetik modifikasyonlar da rol oynamaktadır. Gen regülasyonunda rol oynayan 11 çinko parmaklı bir faktör olan CTCFL (CCCTC-binding factor like) genindeki bir varyant, sedanter davranışlarla ilişkilendirilmiştir. CTCFL, gen ekspresyonunu kontrol eden metilasyona duyarlı izolatörler oluşturur; bu da epigenetik mekanizmaların uyku ve aktivite seviyeleriyle ilgili yolları modüle edebileceğini ve böylece potansiyel olarak uykudan sonra uyanıklığı etkileyebileceğini düşündürmektedir.[18] Bu bulgular, uyku özelliklerinin altında yatan karmaşık genetik mimariyi ve bunların metabolik ve gelişimsel süreçlerle olan bağlantılarını vurgulamaktadır.
Nöromodülatör Sistemler ve Uyarılma Sinyallemesi
Section titled “Nöromodülatör Sistemler ve Uyarılma Sinyallemesi”Uyku başlangıcından sonra uyanıklığın başlangıcı ve sürdürülmesi, çeşitli nörotransmiter sistemleri ve bunlara karşılık gelen reseptör aracılı sinyal yolları tarafından derinden etkilenir. Örneğin, nöropeptit S reseptörü 1 (NPSR1) önemli bir rol oynar; rs10787268 adlı, eşanlamlı olmayan kodlayıcı bir SNP, işlev kazanımı sağlayan ve reseptörün nöropeptit S’ye duyarlılığını artıran bir Asn107→Ile107 sübstitüsyonu ile sonuçlanır.[1] Nöropeptit S, noradrenerjik lokus seruleus yakınında lokalizedir ve intraventriküler uygulaması, uyanıklık için güçlü, geçici bir uyarıcı görevi görerek, bir bireyin normal yatma zamanlamasını doğrudan etkiler.[1]Bu reseptörler, enerji alımı ve harcamasının düzenlenmesi için hayati öneme sahip olan melanokortin-4 reseptörlerini aktive eden proopiomelanokortin (POMC) nöronlarını aktive eder; böylece nöral sinyallemeyi metabolik durum ve uyanıklık ile ilişkilendirir.[4] Ayrıca, fosfodiesteraz 4D (PDE4D) genindeki varyasyonlar, beynin hücre içi siklik AMP (cAMP) veya hücre dışı adenozin seviyelerini etkileyebilir; bunların her ikisi de nöronal aktivite ve uykululuğun kritik modülatörleridir ve seçiciPDE4 inhibitörleri uyanıklığı teşvik eder.[1] Melatonin için G-protein kenetli bir reseptör olan melatonin reseptörü 1B geni (MTNR1B), açlık glikoz seviyelerini etkiler ve biyolojik süreçlerin zamanlamasıyla ilişkilidir; bu da nörohormonal sinyalleme ile uyku başlangıcından sonraki uyanıklıkla ilgili metabolik düzenleme arasında daha geniş bir bağlantıyı ortaya koymaktadır.[4]
Sirkadiyen Saat ve Moleküler Mekanizması
Section titled “Sirkadiyen Saat ve Moleküler Mekanizması”Vücudun içsel sirkadiyen saat sistemi, başlıca suprakiazmatik çekirdek (SCN) tarafından yönetilerek, uyku-uyanıklık döngülerini hassas bir şekilde düzenler ve uyku başlangıcından sonra uyanma için temeldir. CLOCK ve PERIOD (PER) gibi temel saat genleri, CLOCK polimorfizmlerinin insanın kronotipi ve uyku zamanlaması ile ilişkili olduğu karmaşık bir moleküler geri bildirim döngüsü oluşturur.[1] hPer2 (insan PERIOD2)‘nin fosforilasyonu, bu osilatör içinde kritik bir post-translasyonel modifikasyondur; bu durum, ailesel ileri uyku fazı sendromuna neden olan hPer2’deki spesifik bir fosforilasyon bölgesi mutasyonu ile gösterilmiştir.[1] Benzer şekilde, kazein kinaz 1 delta (CKIdelta)‘daki mutasyonlar da ailesel ileri uyku fazı sendromuna yol açarak, protein kinazların saat proteini stabilitesini ve aktivitesini düzenlemedeki temel rolünü vurgulamaktadır.[1] Drosophila üzerine yapılan araştırmalar bunu daha da açıklığa kavuşturmakta, kazein kinaz 2 alfa (CK2alpha) ve Drosophila PERIOD’daki fosforilasyon bölgelerinin böceğin sirkadiyen saat fonksiyonu için hayati olduğunu göstermektedir.[1] Temel osilatörün ötesinde, Prokinektin 2 (PK2), SCN’den davranışsal sirkadiyen ritmi iletir ve PK2 geni eksik olan fareler, zayıflamış sirkadiyen ritimler ve değişmiş homeostatik uyku düzenlemesi sergileyerek, merkezi saat sinyallerini uyku-uyanıklık döngüsünün davranışsal belirtileriyle bütünleştirmedeki kilit rolünü vurgulamaktadır.[1]
Metabolik Düzenleme ve Enerji Homeostazı Etkileşimi
Section titled “Metabolik Düzenleme ve Enerji Homeostazı Etkileşimi”Metabolik yollar, enerji dengesi ve uyku arasındaki karmaşık ilişki, uyku başlangıcından sonra uyanıklığı anlamak için temeldir; bir sistemdeki bozukluklar sıklıkla diğerini etkiler. Örneğin, uyku süresi, bir rhoGAP alanı ve bir tirozin fosforilasyon bölgesi içeren bir proteini kodlayan ARHGAP11A(rho GTPaz aktive edici protein 11A) genindeki intronik bir tek nükleotid polimorfizmi ile ilişkilendirilmiştir.[4] Bu bağlantı ayrıca, uyku bozukluklarının Prader-Willi Sendromu’nun karakteristik bir özelliği olmasıyla vurgulanmaktadır; bu durum, ARHGAP11A’yı kapsayan kromozomal bölgedeki bir delesyonla bağlantılıdır ve bu genin uyku modellerini metabolik kontrolle entegre etmede bir rolü olduğunu düşündürmektedir.[4] Dahası, gen regülasyonunda yer alan ve X-kromozomunu düzenleyen metilasyona duyarlı izolatörler oluşturan 11 çinko parmaklı bir faktör olan transkripsiyon faktörü CTCFL, sedanter ve hafif fiziksel aktivite ile ilişkili varyantlara sahiptir.[4]Bu, gen ifadesini enerji harcaması ve fiziksel aktiviteye bağlayan, dolaylı olarak metabolik sağlığı ve uyku-uyanıklık döngüsünü etkileyen bir düzenleyici mekanizmayı ima eder. Birkaç başka yol, enerji dengesini doğrudan modüle eder: beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF), melanokortin-4 reseptörünün aşağı akışında yeme davranışını ve lokomotor aktiviteyi düzenler.[19] Creb1 koaktivörü Crtc1, enerji dengesi için esastır ve melanin-konsantre edici hormon (MCH), GnRH nöronlarını doğrudan inhibe ederek enerji dengesini üreme fonksiyonuna bağlar.[19] Ek olarak, beyne özgü homeobox faktörü Bsx, hiperfaji ve lokomotor davranışını kontrol etmede rol oynar.[19]
Sinyal Yolu Düzensizliği ve Klinik Belirtiler
Section titled “Sinyal Yolu Düzensizliği ve Klinik Belirtiler”Uyku ve uyanıklığı yöneten karmaşık sinyal yollarındaki düzensizlik, çeşitli klinik durumlara yol açabilir ve hastalıkla ilişkili mekanizmalar ile potansiyel tedavi hedefleri hakkında içgörüler sunar. Klasik bir örnek, hipokretin (oreksin) reseptör 2 genindeki mutasyonlar veya nakavt farelerdeki oreksin eksikliği ile ilişkilendirilen narkolepsidir ve bu durum, oreksin sisteminin uyanıklığı sürdürmedeki kritik rolünün altını çizmektedir.[1] Önemli ölçüde daha erken bir uyku-uyanıklık döngüsü ile karakterize edilen ailesel ileri uyku fazı sendromu, örneğin hPer2’deki bir fosforilasyon bölgesi mutasyonu veya CKIdelta’daki fonksiyonel bir mutasyon gibi belirli mutasyonlardan kaynaklanır.[1] Bu genetik değişiklikler, sirkadiyen saatin hassas zamanlama mekanizmalarını bozarak, ince moleküler değişikliklerin uyku mimarisini derinlemesine nasıl etkileyebileceğini göstermektedir. NPSR1’deki uyanıklığı teşvik eden fonksiyon kazanımı varyantı rs10787268 , astım ile de ilişkilendirilmiştir ve bu durum, uyku regülasyonu ile immün veya inflamatuar yanıtlar arasında potansiyel sinyal yolu çapraz etkileşimi olduğunu düşündürmektedir.[1] Dahası, MTNR1B’deki polimorfizmler yalnızca sirkadiyen ritimleri etkilemekle kalmaz, aynı zamanda açlık glikoz seviyelerini de etkiler ve tip 2 diyabet riskinde rol oynar; bu da bozulmuş uyku-uyanıklık sinyal yollarının metabolik sonuçlarının altını çizmektedir.[4] Uyku bozukluklarının Prader-Willi Sendromu gibi, ARHGAP11A delesyonu ile bağlantılı olan durumlarla gözlemlenen ilişkisi, genetik ve sinyal yolu disregülasyonunun uyku ve metabolik sağlık üzerindeki sistemik etkisini daha da göstermekte ve terapötik müdahale için yollar sunmaktadır.[4]
Tanı ve İzleme Zorlukları
Section titled “Tanı ve İzleme Zorlukları”Uyku başlangıcı sonrası uyanma gibi parçalı uyku modelleri de dahil olmak üzere uyku fenotiplerinin kapsamlı değerlendirilmesi, klinik uygulamada kritik bir alandır. Araştırmalar, olağan uykululuk için Epworth Uykululuk Ölçeği gibi öz bildirim ölçütlerine veya sirkadiyen ve uyku özelliklerine dair yalnızca kaba değerlendirmeler sunan olağan yatma saati ve uyku süresi hakkındaki tek sorulara güvenmenin sınırlılıklarını ortaya koymaktadır.[1] Bu yöntemler, bozuk uyku ile karakterize durumların kesin tanısı ve izlenmesindeki zorluğu pekiştirmekte, bireysel uyku mimarisinin nüanslarını tam olarak yakalayabilmek için daha nesnel ve ayrıntılı klinik uyku değerlendirmelerini gerekli kılmaktadır.[1]
Komorbiditeler ve Risk Faktörleri
Section titled “Komorbiditeler ve Risk Faktörleri”Uyku fazı sırasında uzun süreli uyanıklık dönemlerini içerebilen belirli uyku bozuklukları, sıklıkla altta yatan sağlık durumlarıyla ilişkilidir. Özellikle, uyku apnesi veya diğer birincil uyku bozukluklarının varlığı, kendi kendine bildirim anketleriyle doğrudan değerlendirilmemiş olsa bile, genel uyku kalitesini ve miktarını önemli ölçüde etkileyebilir.[1]Normal uyku süresi ve uykuyla ilişkili solunum bozukluğunun kendi kendine bildirilen semptomları (örn., sık horlama veya gözlemlenen apne) gibi faktörlere göre ayarlanmış uyku hali fenotiplerinin analizi, bu komorbiditelerin uyku sağlığının tam olarak anlaşılması ve daha şiddetli uyku fragmantasyonu riski taşıyan bireylerin belirlenmesi için çok önemli olduğunu göstermektedir.[1]
Genetik ve Farmakolojik İçgörüler
Section titled “Genetik ve Farmakolojik İçgörüler”Genetik araştırmalar, uyku-uyanıklık durumlarını modüle eden potansiyel biyolojik yollara dair içgörüler sağlamaktadır. Örneğin, PDE4D ve NPSR1 gibi genleri etkileyen genetik varyasyonların, olağan yatma zamanı ve sübjektif uykululuğun olası aracıları olduğu öne sürülmüştür.[1] İnsanlarda uyku başlangıcından sonra uyanıklık için doğrudan kanıtlar daha fazla araştırma gerektirse de, bu tür genetik faktörlerin genel uyku mimarisini ve gündüz uyanıklığını nasıl etkilediğini anlamak, kişiselleştirilmiş yaklaşımlar için bir temel sağlamaktadır. Dahası, PDE4 inhibitörü rolipram gibi belirli farmakolojik ajanların hayvan modellerinde uyanıklığı teşvik edebileceği gözlemi, uyku ve uyanıklık arasındaki dengeyi etkilemek üzere hedeflenebilecek potansiyel yollara işaret etmektedir.[1]
Uykuya Daldıktan Sonra Uyanma Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Uykuya Daldıktan Sonra Uyanma Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara göre uykuya daldıktan sonra uyanmanın en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Erken yatmaya çalışsam bile neden doğal olarak geç yatarım?
Section titled “1. Erken yatmaya çalışsam bile neden doğal olarak geç yatarım?”Bir “gece kuşu” olma doğal eğiliminiz genlerinizden etkilenebilir. CLOCK gibi genlerdeki varyasyonlar, sabah veya akşam aktivitesi tercihinize ilişkilidir. NPSR1 genindeki belirli bir varyant, beyninizi uyanıklık sinyallerine karşı daha hassas hale getirerek, bu varyantın her bir kopyası için alışılmış yatma saatinizi yaklaşık 15 dakika geciktirir. Bu demektir ki vücudunuzun iç saati, genetik olarak daha geç bir programa yatkındır.
2. Tüm gece uyumama rağmen gündüz neden bu kadar yorgun hissediyorum?
Section titled “2. Tüm gece uyumama rağmen gündüz neden bu kadar yorgun hissediyorum?”Yeterli süre uyusanız bile, gece sık sık uyanmak, ertesi gün kendinizi yorgun ve daha az uyanık hissetmenize neden olabilir. Bu “uyku başlangıcı sonrası uyanma” durumu, uyku kalitenizi bozar. Ek olarak, PDE4D gibi genlerdeki genetik varyasyonlar, genel uyku hali ile ilişkilidir; bu da bazı kişilerin uyku süresinden bağımsız olarak daha yorgun hissetmeye yatkın olduğu anlamına gelir.
3. Kardeşim gece boyu uyur, ama ben sık sık uyanırım. Bu fark neden?
Section titled “3. Kardeşim gece boyu uyur, ama ben sık sık uyanırım. Bu fark neden?”Kesintisiz uykuyu sürdürme yeteneğiniz genetiğinizden önemli ölçüde etkilenir. Uyku hali ve uyku süresi gibi uyku özellikleri kalıtsal olsa da, bireysel genetik varyasyonlar, aile içinde bile kardeşlerin farklı yatkınlıklara sahip olabileceği anlamına gelir. Dolayısıyla, genetik yapınız sizi kardeşinizden daha fazla gece uyanmalarına yatkın hale getirebilir.
4. Doğal “gece kuşu” eğilimim geceleri daha sık uyanmama neden olur mu?
Section titled “4. Doğal “gece kuşu” eğilimim geceleri daha sık uyanmama neden olur mu?”Geç saatlere kadar ayakta kalmaya yönelik, sıklıkla “gece kuşu” olmak olarak adlandırılan doğal eğiliminiz kısmen genetiktir ve uyku düzeninizi etkileyebilir. CLOCK gibi genler günlük tercihlerinizi etkiler. NPSR1 genindeki spesifik bir varyant, beyninizin uyanıklığı teşvik eden sinyallere karşı duyarlılığını artırarak, başlangıçta uykuya daldıktan sonra uykuda kalmanızı potansiyel olarak zorlaştırır.
5. Kronik uyku hali hissi genetik bir özellik olabilir mi?
Section titled “5. Kronik uyku hali hissi genetik bir özellik olabilir mi?”Evet, kronik uyku hali hissinin kesinlikle genetik bir bileşeni olabilir. Araştırmalar, uyku halinin yüksek oranda kalıtılabilir bir özellik olduğunu, yani ailelerde görüldüğünü göstermektedir. Örneğin, PDE4D adlı bir gendeki varyasyonlar, artmış uyku hali hissiyle ilişkilendirilmiştir; bu durum, bazı kişilerin genetik olarak daha yorgun hissetmeye yatkın olduğunu düşündürmektedir.
6. Uyku sorunlarımın kilomla bağlantılı olabileceği doğru mu?
Section titled “6. Uyku sorunlarımın kilomla bağlantılı olabileceği doğru mu?”Evet, uyku düzeniniz ile vücut ağırlığınız arasında tanınmış bir bağlantı bulunmaktadır. Çalışmalar, obezitenin uykunuzu olumsuz etkileyebileceği ve tersine, sık gece uyanmaları gibi bozuk uykunun kilonuzu etkileyebileceği çift yönlü bir ilişki olduğunu göstermektedir. Uyku süresiyle ilişkili olan ARHGAP11A gibi genleri içeren genetik durumlar, hem uyku bozukluklarını hem de kilo sorunlarını barındırabilir.
7. Bazı insanlar neden gece geç saatlerde doğal olarak daha uyanık ve dinç görünür?
Section titled “7. Bazı insanlar neden gece geç saatlerde doğal olarak daha uyanık ve dinç görünür?”Bazı bireyler günün veya gecenin ilerleyen saatlerinde daha uyanık olmaya genetik olarak yatkındır. Bu durum, sirkadiyen ritimleri düzenleyen CLOCK gibi genlerdeki varyasyonlardan etkilenebilir ve doğal günlük tercihlerini etkiler. Örneğin, NPSR1 genindeki belirli bir varyant, reseptörü güçlü bir uyanıklık artırıcı olan nöropeptit S’ye karşı daha duyarlı hale getirir; bu da daha geç yatma saatlerine ve artan gece uyanıklığına yol açabilir.
8. Ailemin huzursuz geceler öyküsü benim de aynı sorunu yaşayacağım anlamına mı geliyor?
Section titled “8. Ailemin huzursuz geceler öyküsü benim de aynı sorunu yaşayacağım anlamına mı geliyor?”Aile öykünüz, uyku düzeninizde kesinlikle rol oynayabilir, zira uyku sürekliliği ve diğer uyku özellikleri önemli ölçüde kalıtsaldır. Bu, huzursuz geceler veya sık uyanmalar için genetik bir yatkınlığın aktarılabilir olduğu anlamına gelir. Ancak, bireysel genetik varyasyonlar ve diğer yaşam tarzı faktörleri de katkıda bulunur, bu nedenle tamamen aynı deneyimi yaşayacağınızın garantisi değildir.
9. Genlerim beni bir gece insanı yapıyorsa iç saatimi değiştirebilir miyim?
Section titled “9. Genlerim beni bir gece insanı yapıyorsa iç saatimi değiştirebilir miyim?”CLOCK geni varyantları gibi genleriniz doğal günlük tercihinizi etkiler ve iç saatinizi belirlerken, yine de uyku alışkanlıklarınızı etkileyebilirsiniz. NPSR1 gibi genler sizi uyanıklığa karşı daha duyarlı hale getirebilir, uyku saatinizi geciktirebilir. Genlerinizi değiştiremeseniz de, tutarlı uyku hijyeni ve çevresel ipuçları programınızı ayarlamanıza yardımcı olabilir, ancak bu daha bilinçli bir çaba gerektirebilir.
10. Kalıcı gece uyanmalarım daha derin bir sağlık sorunuyla ilişkili olabilir mi?
Section titled “10. Kalıcı gece uyanmalarım daha derin bir sağlık sorunuyla ilişkili olabilir mi?”Evet, uyku başlangıcından sonra uyanma olarak da bilinen sık gece uyanmaları, altta yatan sağlık durumlarının bir belirtisi olabilir. Bunlar genellikle sık horlama veya gözlemlenen apne dahil olmak üzere uykuyla ilişkili solunum bozuklukları gibi uyku bozuklukları tarafından şiddetlenir. Ek olarak,ARHGAP11A genini içeren Prader Willi Sendromu gibi belirli genetik koşulların önemli uyku bozuklukları sergilediği bilinmektedir.
Bu Sıkça Sorulan Sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Gottlieb, D. J. et al. “Genome-wide association of sleep and circadian phenotypes.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S9.
[2] Katzenberg, Dan, et al. “A CLOCK Polymorphism Associated with Human Diurnal Preference.” Sleep, vol. 21, no. 6, 1998, pp. 569–576.
[3] Chenelli, Richard M., et al. “Narcolepsy in Orexin Knockout Mice: Molecular Genetics of Sleep Regulation.” Cell, vol. 98, no. 4, 1999, pp. 437-451.
[4] Comuzzie, Anthony G. et al. “Novel genetic loci identified for the pathophysiology of childhood obesity in the Hispanic population.”PLoS One, vol. 7, no. 12, 2012, e51384.
[5] Chemelli, Richard M., et al. “Narcolepsy in Orexin Knockout Mice: Molecular Genetics of Sleep Regulation.” Cell, vol. 98, no. 4, 1999, pp. 437–451.
[6] Dijk, Derk-Jan, et al. “Circadian and Sleep/Wake Dependent Aspects of Subjective Alertness and Cognitive Performance.” J Sleep Res, vol. 1, no. 2, 1992, pp. 112-117.
[7] Kapur, Vivek K., et al. “Sleepiness in Patients With Moderate to Severe Sleep-Disordered Breathing.” Sleep, vol. 28, no. 4, 2005, pp. 472-477.
[8] National Sleep Foundation. “2005 Sleep in America Poll.” Washington, DC.
[9] He, Chunyu et al. “Genome-wide association studies identify loci associated with age at menarche and age at natural menopause.” Nat Genet, vol. 41, no. 8, 2009, pp. 921–927.
[10] Naj, AC et al. “Dementia revealed: novel chromosome 6 locus for late-onset Alzheimer disease provides genetic evidence for folate-pathway abnormalities.”PLoS Genet, vol. 6, no. 10, 2010, e1001130.
[11] Ong, Ken K. et al. “Genetic variation in LIN28B is associated with the timing of puberty.” Nat Genet, vol. 41, no. 7, 2009, pp. 729–733.
[12] Wijsman, Ellen M. et al. “Genome-wide association of familial late-onset Alzheimer’s disease replicates BIN1 and CLU and nominates CUGBP2 in interaction with APOE.”PLoS Genet, vol. 7, no. 2, 2011, e1001308.
[13] Toh, King-Lim, et al. “An hPer2 Phosphorylation Site Mutation in Familial Advanced Sleep Phase Syndrome.” Science, vol. 291, no. 5506, 2001, pp. 1040-1043.
[14] Lin, Jau-Ming, et al. “A Role for Casein Kinase 2alpha in the Drosophila Circadian Clock.” Nature, vol. 420, no. 6917, 2002, pp. 816–820.
[15] Lin, Ling, et al. “The Sleep Disorder Canine Narcolepsy Is Caused by a Mutation in the Hypocretin (Orexin) Receptor 2 Gene.” Cell, vol. 98, no. 3, 1999, pp. 365–376.
[16] Cheng, Mu-ming, et al. “Prokineticin 2 Transmits the Behavioural Circadian Rhythm of the Suprachiasmatic Nucleus.” Nature, vol. 417, no. 6887, 2002, pp. 405–410.
[17] Woolf, N. J., and L. L. Butcher. “Cholinergic Systems in the Rat Brain: III. Projections from the Pontomesencephalic Tegmentum to the Thalamus, Tectum, Basal Ganglia, and Basal Forebrain.” Brain Research Bulletin, vol. 16, no. 5, 1986, pp. 603–637.
[18] Comuzzie, Anthony G., et al. “Novel Genetic Loci Identified for the Pathophysiology of Childhood Obesity in the Hispanic Population.” PLoS ONE, vol. 6, no. 12, 2011, p. e29139.
[19] Elks, C. E. et al. “Thirty new loci for age at menarche identified by a meta-analysis of genome-wide association studies.” Nat Genet, vol. 43, no. 1, 2011, pp. 26-35.