Venöz Tromboembolizm
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Venöz tromboembolizm (VTE), damarlar içinde kan pıhtılarının oluşmasıyla karakterize, yaygın ve potansiyel olarak ölümcül bir durumdur. İki temel belirtiyi kapsar: genellikle bacakların derin damarlarında pıhtıları içeren derin ven trombozu (DVT) ve DVT’nin yerinden çıkarak akciğerlere gittiği, kan akışını engelleyen ve hayatı tehdit eden bir komplikasyon olan pulmoner emboli (PE).[1] VTE, beyazlarda 100.000 kişi-yılda tahmini 108 yıllık insidans ile önemli bir sağlık sorunudur ve oranlar hem erkekler hem de kadınlar için yaşla birlikte katlanarak artmaktadır.[1] Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl yaklaşık 2 milyon yetişkin DVT geliştirmekte ve bu da tahmini 600.000 PE hastaneye yatışına ve 60.000 ölüme yol açmaktadır.[2]VTE, koroner kalp hastalığı ve inmeden sonra üçüncü en sık görülen yaşamı tehdit eden kardiyovasküler durum olarak kabul edilmektedir.[3] Çalışmalar, ABD’de klinik VTE’nin yüksek prevalansına işaret etmekte ve devam eden eğilimler ve projeksiyonlar bulunmaktadır.[4] ve gerçek dünya popülasyon çalışmaları insidans ve mortaliteyi daha ayrıntılı olarak açıklamaktadır.[5]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”VTE oluşumu, kan pıhtılaşması ve fibrinoliz yollarını etkileyen genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimini içerir. Aile ve ikiz çalışmaları, VTE’nin yüksek oranda kalıtsal olduğunu ve kalıtım tahminlerinin %35 ila %62 arasında değiştiğini sürekli olarak göstermektedir.[6] Bu, durumun çeşitli genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetlerden etkilenen çok genli bir temele sahip olduğunu düşündürmektedir.[1] Kan pıhtılarının oluştuğu ve çözüldüğü süreç olan hemostazın düzenlenmesini etkileyen çeşitli genetik varyantlar tanımlanmıştır.[1] Bunlar arasında, Faktör V Leiden (F5) gibi antikoagülan yolu bozan mutasyonlar[7] veya protrombin genindeki protrombin G20210A varyantı gibi prokoagülan yolu yukarı regüle eden mutasyonlar bulunur.[1] Diğer genetik faktörler, fibrinolizi (pıhtı yıkımı) aşağı regüle edebilir veya doğuştan gelen bağışıklığı yukarı regüle ederek VTE riskine katkıda bulunabilir.[1] Plazma von Willebrand faktör seviyeleriyle ilişkili genetik varyasyonlar da insidental venöz tromboz riskinde rol oynar.[8] Tanımlanan genetik varyantların sayısının artmasına rağmen, bilinen genetik polimorfizmler şu anda VTE’nin toplam genetik varyansının yalnızca yaklaşık %5’ini açıklamaktadır ve bu da gen-gen etkileşimlerini veya diğer karmaşık genetik yapıları içerebilecek önemli bir “kayıp kalıtılabilirliği” göstermektedir.[6] Virchow üçlüsü (staz, endotel hasarı ve hiperkoagülabilite) kavramı, VTE patofizyolojisinin temel bir anlayışını sağlar.[9]
Klinik ve Sosyal Önemi
Section titled “Klinik ve Sosyal Önemi”VTE, yüksek mortalite ve önemli morbidite nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorunudur.[10] PE hastalarının önemli bir bölümünde, ilk klinik belirti ani ölüm olabilir.[1] ve VTE’nin her yıl on binlerce ölüme neden olduğu bildirilmektedir.[11]Akut olayların ötesinde, VTE, etkilenen uzuvda kronik ağrı, şişlik ve cilt değişikliklerine neden olabilen ve yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyen post-trombotik sendrom gibi uzun vadeli komplikasyonlara yol açabilir.[12] VTE’nin ekonomik yükü, önemli sağlık hizmeti maliyetleri ve iş gücü kaybını içerdiğinden büyüktür.[13] VTE’nin genetik temellerini anlamak, daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek, kişiselleştirilmiş önleme stratejileri geliştirmek ve klinik sonuçları iyileştirmek için çok önemlidir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Venöz tromboembolizm (VTE) genetiği üzerine yapılan çalışmalar, bulgularının sağlamlığını ve genellenebilirliğini etkileyen metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla sıklıkla karşılaşmaktadır. Önemli bir zorluk, özellikle mütevazı etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları tespit etmek için yeterli istatistiksel güce ulaşmaktır. Erken dönem genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genellikle bu tür varyantları tanımlamak için çok küçük örneklem boyutlarına sahipti ve tahminler, genom çapında anlamlı odds oranlarını 1,10 kadar düşük tespit etmek için en az 20.000 hastadan oluşan kohortların gerektiğini göstermektedir.[14] Bu sınırlama, özellikle VTE riski üzerinde ince etkileri olan birçok gerçek ilişkinin keşfedilmemiş kalabileceği veya doğrulama için kapsamlı meta-analizler gerektirebileceği anlamına gelmektedir.
Ek kısıtlamalar, potansiyel kohort yanlılıkları ve fenotipteki tutarsızlıklar dahil olmak üzere çalışma tasarımından kaynaklanmaktadır. Örneğin, bazı çalışmalar, cinsiyet gibi demografik faktörler için VTE vakalarıyla tam olarak eşleştirilmeyen kontrol gruplarını kullanmıştır; bu da kafa karışıklığına yol açabilir, ancak bilinen VTE ile ilişkili lokusların tanımlanması bu etkinin mütevazı olabileceğini düşündürmektedir.[14] Ek olarak, birden fazla kohorttan veri birleştirilirken, VTE fenotiplerinin çalışmalar arasında nasıl ölçüldüğü veya tanımlandığı konusundaki farklılıklar, gruplar arası değişkenliğe neden olabilir, bu da istatistiksel gücü potansiyel olarak azaltır ve birleştirilmiş sonuçların yorumlanmasını zorlaştırır.[8] Bu faktörler, bildirilen etki büyüklüklerini yorumlarken ve genetik ilişkilerin genel güvenilirliğini değerlendirirken dikkatli olunmasını gerektirmektedir.
Popülasyon Çeşitliliği ve Fenotip Tanımı
Section titled “Popülasyon Çeşitliliği ve Fenotip Tanımı”VTE için genetik bulguların genellenebilirliği, genellikle çalışma popülasyonlarının sınırlı çeşitliliği ve fenotip tanımına yönelik çeşitli yaklaşımlarla kısıtlanmaktadır. Birçok büyük ölçekli genetik analiz, özellikle erken GWAS’ler, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylere odaklanmıştır.[8] Bu odaklanma, tanımlanan risk varyantlarının diğer popülasyonlara uygulanabilirliğini sınırlayabilir. Örneğin, Afrikalı-Amerikalılarda benzersiz VTE yatkınlık varyantlarını özel olarak tanımlayan araştırmalar, kapsamlı bir anlayış için çeşitli kohortların önemini vurgulamaktadır.[1] Sonuç olarak, ağırlıklı olarak Avrupalı kohortlardan elde edilen bulgular, diğer atalara sahip gruplardaki VTE’nin genetik yapısını tam olarak yakalayamayabilir ve bu da risk tahmini ve terapötik stratejilerde eşitsizliklere yol açabilir.
VTE fenotipinin belirlenmesindeki tutarsızlıklar ve sınırlamalar da genetik keşif ve yorumlamada zorluklar yaratmaktadır. Bazı çalışmalar, öznel olarak doğrulanmış teşhislere kıyasla yanlış sınıflandırma yanlılığına yol açabilecek kendi bildirdiği VTE olaylarına dayanmıştır.[15]Ayrıca, bazı çalışmalar faktör V Leiden veya protrombin 20210A mutasyonları veya antitrombin, protein C veya protein S eksiklikleri gibi iyi tanımlanmış şiddetli genetik yatkınlıkları olan bireyleri açıkça dışlamıştır.[14] Bu dışlama, yeni yaygın varyantlara odaklanmayı amaçlasa da, bulguların, bu bilinen yüksek penetrasyonlu faktörlerin önemli bir rol oynadığı daha geniş hasta popülasyonundaki VTE’nin genetik yapısını tam olarak temsil etmeyebileceği anlamına gelmektedir.
Karmaşık Etiyoloji ve Açıklanamayan Varyasyon
Section titled “Karmaşık Etiyoloji ve Açıklanamayan Varyasyon”VTE ile ilişkili genetik lokusların tanımlanmasında önemli ilerlemeler kaydedilmesine rağmen, kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı hala açıklanamamaktadır ve bu da hastalığın karmaşık ve multifaktöriyel doğasını vurgulamaktadır. VTE’nin dar anlamda kalıtılabilirliğinin yaklaşık %30 olduğu tahmin edilmektedir.[16] Ancak bugüne kadar tanımlanan yaygın genetik varyantlar, bu kalıtsal riskin yalnızca bir kısmını oluşturmaktadır; bu durum genellikle “kayıp kalıtılabilirlik” olarak adlandırılır.[17] Bu, VTE’ye genetik yatkınlığın çoğunun, mevcut genom çapında ilişkilendirme yaklaşımlarıyla tam olarak yakalanamayan daha nadir varyantlara, karmaşık gen-gen etkileşimlerine (epistasis) veya yapısal varyasyonlara atfedilebileceğini düşündürmektedir.
Zorluğu daha da artıran faktör, VTE etiyolojisinde genetik ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimdir. VTE, hem genetik hem de çevresel belirleyicilerden etkilenen karmaşık bir hastalık olarak kabul edilmektedir.[16]Obezite gibi çevresel faktörlerin nedensel bir risk faktörü olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur.[16] Mevcut genetik çalışmalar genellikle bu karmaşık gen-çevre etkileşimlerini tam olarak aydınlatmamaktadır; bu da VTE riskinin tam olarak anlaşılmasının, çevresel maruziyetlerin genomik verilerle entegre edilmesini gerektirdiği anlamına gelmektedir. Bu, özellikle yaygın yatkınlık allellerinin, faktör V ve ABO gibi iyi bilinen yüksek etkili lokuslar kadar güçlü bir katkı sağlamasının olası olmadığı göz önüne alındığında, tam genetik mimaride önemli ölçüde kalan bilgi boşluklarını vurgulamaktadır.[18]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Venöz tromboembolizm’in (VTE) genetik yapısı, çok sayıda genin ve bunların varyantlarının karmaşık bir etkileşimini içerir ve bunların çoğu kan pıhtılaşmasının hassas dengesini etkiler. Bu varyantlar, pıhtılaşma kaskadındaki temel proteinlerin ekspresyonunu veya işlevini etkileyebilir, böylece bir bireyin trombotik olaylara duyarlılığını değiştirebilir.
Bir bireyin ABO kan grubunu belirleyen ABO geni, VTE riskini etkileyen iyi bilinen bir faktördür. O kan grubu olmayan (A, B veya AB) bireyler genellikle, O kan grubuna sahip olanlara kıyasla, von Willebrand Faktörü (vWF) ve Faktör VIII (FVIII) gibi kan pıhtılaşmasında çok önemli olan proteinlerin daha yüksek plazma seviyelerine sahiptir.[1] ABO geni, hücre yüzeylerinde A ve B antijenlerinin varlığını belirleyen glikosiltransferazları kodlar ve vWF ve FVIII’nin temizlenmesini ve stabilitesini etkiler, bu da pıhtılaşma kaskadını doğrudan etkiler. ABO lokusu içindeki rs495828 gibi varyantlar, rs10901252 , rs2073826 , rs9411377 , rs579459 ve rs635634 ile birlikte, muhtemelen vWF ve FVIII seviyelerindeki değişkenliğe katkıda bulunur ve böylece bir bireyin trombotik olaylara duyarlılığını değiştirir.[1] Bir diğer kritik gen, pıhtılaşma kaskadında önemli bir protein olan Faktör V’i kodlayan F5’tir. Yaygın olarak Faktör V Leiden olarak bilinen rs6025 varyantı, VTE için önemli bir genetik risk faktörüdür.[1] Bu spesifik mutasyon, aktive edilmiş protein C tarafından inaktivasyona dirençli, modifiye bir Faktör V proteinine yol açar, bu da uzun süreli bir prokoagülan duruma ve pıhtı oluşumu riskinin artmasına neden olur. Çalışmalar, rs6025 ile VTE arasında güçlü bir ilişki olduğunu tutarlı bir şekilde göstermiştir.[1] rs2420372 ve rs6427196 da F5 geni içinde yer almasına rağmen, Faktör V aktivitesi ve VTE riski üzerindeki spesifik etkileri kapsamlı bir şekilde karakterize edilmemiştir. Benzer şekilde, başka bir önemli koagülasyon faktörü olan Faktör XI’i kodlayan F11 geni, VTE ile ilişkili bir lokus olarak tanımlanmıştır.[1] Faktör XI’in yüksek seviyelerinin trombotik riski artırdığı bilinmektedir ve F11 içindeki rs3756011 , rs4253417 ve rs2036914 gibi varyantlar, Faktör XI ekspresyonunu veya aktivitesini etkileyebilir ve bir bireyin VTE’ye yatkınlığına katkıda bulunabilir.
Koagülasyon yollarında yer alan diğer genlerdeki varyantlar da VTE riskine katkıda bulunur. FGB geni, bir kan pıhtısı oluşumu için gerekli olan, pıhtıyı stabilize eden fibrin ağını oluşturmak üzere polimerize olduğu için, fibrinojenin beta zincirini kodlar. Spesifik rs2227402 varyantı kapsamlı bir şekilde tanımlanmamış olsa da, FGB’deki değişiklikler fibrinojen seviyelerini veya fibrin pıhtısının kalitesini etkileyebilir, böylece VTE’ye duyarlılığı etkileyebilir. MCF2Lgeni veya MCF2 Like, bir guanin nükleotid değişim faktörü olarak hücresel sinyallemede rol oynar.rs1046205 yoluyla VTE’ye doğrudan katılımı ayrıntılı olmasa da, MCF2L’deki diğer varyantlar genel olarak koagülasyon faktörü seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[19] Ayrıca, HRG-AS1(Histidine Rich Glycoprotein Antisense 1) veKNG1 (Kininogen 1) genleri, rs710446 varyantı ile de ilişkilidir. KNG1, bradikininin bir öncüsü ve intrinsik koagülasyon yolunda bir kofaktör olan kininojeni üretir ve Faktör XI aktivasyonunu etkiler. Bu genlerdeki varyasyonlar, prokoagülan ve antikoagülan süreçlerin karmaşık dengesini modüle edebilir ve bir bireyin VTE riski için etkili olabilir.
NME7 ve ATP1B1 gibi genlerdeki genetik varyasyonlar da VTE ile potansiyel bağlantıları açısından araştırılmaktadır. NME7 (NME/NM23 Family Member 7), hücre proliferasyonu, farklılaşması ve sinyal iletimi dahil olmak üzere çeşitli hücresel işlevlerde yer alan bir protein ailesinin bir parçasıdır. NME7’deki rs1209731 ve rs2040445 ’in VTE riskini etkilediği kesin mekanizma karmaşık olsa da, NME7’deki diğer varyantlar VTE ile ilişkilendirilmiştir.[1] Bu ilişkiler, NME7’nin vasküler sağlık veya dolaylı olarak koagülasyonu etkileyen inflamasyonla ilgili süreçlerde rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Benzer şekilde, ATP1B1(ATPase Na+/K+ Transporting Subunit Beta 1), hücresel iyon gradyanlarını ve membran potansiyelini korumak için kritik olan sodyum-potasyum pompasının bir bileşenini kodlar.ATP1B1 içindeki spesifik rs145163454 , rs75112989 ve rs2040445 varyantları tam olarak karakterize edilmemiş olsa da, diğer ATP1B1 varyantları VTE riski ile marjinal ilişkiler göstermiştir.[1] Bu, ATP1B1’deki varyasyonların endotel hücre fonksiyonunu veya vasküler bütünlüğü etkileyebileceğini ve potansiyel olarak protrombotik bir duruma katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs10901252 rs2073826 rs9411377 | ABO | hematocrit hemoglobin von Willebrand factor quality erythrocyte volume mean corpuscular hemoglobin concentration |
| rs1046205 | MCF2L | factor VII venous thromboembolism circulating fibrinogen levels, factor VII Ischemic stroke, factor VII coronary artery disease, factor VII |
| rs6025 rs2420372 rs6427196 | F5 | venous thromboembolism inflammatory bowel disease peripheral arterial disease peripheral vascular disease pulmonary embolism |
| rs710446 | HRG-AS1, KNG1 | venous thromboembolism blood coagulation trait factor XI ESAM/SPINT2 protein level ratio in blood AGRP/NPY protein level ratio in blood |
| rs3756011 rs4253417 rs2036914 | F11 | protein blood protein amount venous thromboembolism Thromboembolism pulmonary embolism, Pulmonary Infarction |
| rs2227402 | FGB | circulating fibrinogen levels, factor VII Ischemic stroke, circulating fibrinogen levels venous thromboembolism circulating fibrinogen levels, coronary artery disease |
| rs2040445 | NME7, ATP1B1 | venous thromboembolism endometriosis |
| rs1209731 | NME7 | venous thromboembolism lipoma blood coagulation disease |
| rs579459 rs635634 rs495828 | ABO - Y_RNA | erythrocyte count total cholesterol low density lipoprotein cholesterol E-selectin amount coronary artery disease |
| rs145163454 rs75112989 | ATP1B1 | hemorrhoid venous thromboembolism thrombophilia blood coagulation disease deep vein thrombosis |
Venöz Tromboembolizmin Tanımı ve Temel Bileşenleri
Section titled “Venöz Tromboembolizmin Tanımı ve Temel Bileşenleri”Venöz tromboembolizm (VTE), bir ven içinde trombüs olarak bilinen bir kan pıhtısının oluşumu ile karakterize patolojik bir durumdur. Bu şemsiye terim, temel olarak iki ana klinik belirtiyi kapsar: derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE).[20]Derin ven trombozu tipik olarak derin venlerde, en sık olarak bacaklarda pıhtı oluşumunu içerir ve ağrı ve şişlik gibi semptomlara yol açar. Pulmoner emboli, bir DVT parçasının yerinden çıkması, kan dolaşımında ilerlemesi ve akciğerlere kan akışını engelleyen ve potansiyel olarak ciddi solunum ve kardiyovasküler sorunlara neden olan pulmoner arterlere yerleşmesi durumunda ortaya çıkar.[21]VTE, ileri yaş, kadın cinsiyet, daha yüksek Beden Kitle İndeksi (BMI), sigara, diyabet ve kanser öyküsü dahil olmak üzere çeşitli risk faktörleriyle ilişkisini vurgulayan epidemiyolojik çalışmalarla önemli bir sağlık sorunudur.[16]
Sınıflandırma ve Klinik Bulgular
Section titled “Sınıflandırma ve Klinik Bulgular”VTE’nin sınıflandırılması öncelikle anatomik lokalizasyonuna ve klinik prezentasyonuna dayanır ve DVT ile PE arasında ayrım yapar. Bunlar genellikle ayrı varlıklar olarak kabul edilse de, PE sıklıkla DVT’nin doğrudan bir komplikasyonudur ve derin venöz sistemden bir pıhtı akciğerlere embolize olduğunda ortaya çıkar.[22] Venöz ve arteriyel tromboz, trombotik hastalığın farklı yönlerini temsil etse de, araştırmalar bu durumlar arasındaki potansiyel örtüşmeleri ve ortak genetik yatkınlıkları araştırmaya devam etmektedir.[23]Daha ileri sınıflandırma, yatkınlaştırıcı faktörlerin tanımlanmasını içerebilir; çalışmalar, obezite ve vücut yüksekliği gibi çeşitli antropometrik ölçümlerin VTE’nin genel riski üzerindeki ortak etkilerini incelemektedir.[24]
Araştırmada Tanı Kriterleri ve İlişkili Terminoloji
Section titled “Araştırmada Tanı Kriterleri ve İlişkili Terminoloji”Araştırma ortamlarında, VTE vakalarının operasyonel tanımı genellikle elektronik sağlık kayıtlarından (EHR) elde edilen veya doğruluğu sağlamak için titizlikle doğrulanan, kendi bildirdiği olaylardan türetilen sağlam tanı kriterlerine dayanır.[16] Kontroller tipik olarak VTE vaka tanımını karşılamayan ve birden fazla sağlık hizmeti karşılaşması öyküsü olan, tanı konmamış VTE eksikliğini düşündüren bireyler olarak tanımlanır. Risk faktörleri için yaklaşımlar kritiktir; örneğin BMI, genellikle yaş ve cinsiyet gibi karıştırıcı değişkenler için ayarlanır ve daha sonra nedensel ilişkileri anlamak için Mendelian randomizasyon analizleri için genetik risk skorlarında kullanılır.[16] VTE patogenezi ve risk değerlendirmesinde kullanılan temel terminoloji, antikoagülan, prokoagülan, fibrinolitik ve doğuştan gelen bağışıklık yollarındaki genetik varyasyonla ilgili kavramların yanı sıra, von Willebrand faktörü ve doku faktörü yolu inhibitörü gibi faktörlerin plazma seviyelerini içerir ve bunlar trombotik riskte rol oynar.[25]
Klinik Bulgular ve Fenotipler
Section titled “Klinik Bulgular ve Fenotipler”Venöz tromboembolizm (VTE), iki temel klinik belirtiyi kapsar: derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE), bunlar bağımsız olarak veya eş zamanlı olarak ortaya çıkabilir.[26] DVT tipik olarak, en sık bacak veya kolda olmak üzere, derin bir vende kan pıhtısı oluşumunu içerir.[26] Potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir durum olan PE, bir DVT parçasının yerinden çıkıp akciğerlere gitmesiyle meydana gelir. VTE’nin klinik görünümü, asemptomatik vakalardan acil tıbbi müdahale gerektiren şiddetli, akut olaylara kadar önemli ölçüde değişebilir.
VTE, farklı klinik görünüm örüntülerini ve altta yatan risk faktörlerini yansıtacak şekilde provoke veya unprovoke olarak kategorize edilebilir. Provoke VTE, yakın zamanda geçirilmiş cerrahi, travma, immobilizasyon, hormon kullanımı veya kanser varlığı gibi tanımlanabilir dış faktörlerle ilişkilidir.[14] Aksine, unprovoke VTE, bu tür açık tetikleyici olaylar olmaksızın ortaya çıkar. Bu ayrım, tanı ve prognostik değerlendirmeler için çok önemlidir, çünkü unprovoke VTE’li bireylerde tekrarlayan olay riski daha yüksektir.
Tanısal Değerlendirme ve Biyobelirteçler
Section titled “Tanısal Değerlendirme ve Biyobelirteçler”VTE tanısı genellikle objektif doğrulama yöntemlerine dayanır, ancak DVT için ultrason veya PE için BT pulmoner anjiyografi gibi spesifik görüntüleme teknikleri araştırmalarda detaylandırılmamıştır.[26]Klinik değerlendirmenin ötesinde, VTE patofizyolojisi ve hemostatik özelliklerle ilişkileri için bir dizi kantitatif biyobelirteç araştırılmaktadır. Bunlar arasında VTE’yi dışlamak için yaygın olarak kullanılan D-dimerler ve endojen trombin üretimi ölçümleri bulunur.[14] Daha fazla tanısal bilgi, fibrinojen, faktörler II, VII, VIII, IX, X ve XII gibi çeşitli koagülasyon faktörlerinin plazma antijen veya aktivite seviyelerinin değerlendirilmesiyle elde edilebilir.[14]Diğer ilgili biyobelirteçler arasında von Willebrand faktörü, antitrombin, protein C, protein S (hem toplam hem de serbest) ve protein Z ile birlikte aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı, hemoglobin ve beyaz kan hücresi ve trombosit sayımları gibi rutin hematolojik parametreler bulunur.[14] Bu objektif ölçümler, kapsamlı bir tanısal tabloya katkıda bulunur ve trombüs oluşumunda yer alan karmaşık biyolojik yolların anlaşılmasına yardımcı olur.
Değişkenlik, Risk Faktörleri ve Tekrarlama
Section titled “Değişkenlik, Risk Faktörleri ve Tekrarlama”VTE’in klinik prezentasyonu ve insidansı, demografik faktörler ve birlikte bulunan durumlar tarafından etkilenen, bireyler arasında önemli ölçüde değişkenlik gösterir. Örneğin, çalışmalarda VTE vakalarının ortalama yaşı 59,5 ± 7,2 yıl olarak rapor edilmiş olup, erkek bireylerin belirgin bir oranını (%43,3) oluşturmaktadır.[27]Yaygın kanser, sigara öyküsü, hipertansiyon, diabetes mellitus, hiperlipidemi ve daha yüksek vücut kitle indeksi (BMI) dahil olmak üzere çeşitli klinik fenotipler ve komorbiditeler VTE ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[27]Özellikle obezite, nedensel bir risk faktörü olarak belirtilmiş olup, metabolik sağlığın VTE duyarlılığı üzerindeki etkisini vurgulamaktadır.[27]Bu faktörlerin tanısal önemi, özellikle tekrarlama riski ile ilgili olarak prognostik göstergelere kadar uzanır. Venöz trombozun genel tekrarlama riski yılda yaklaşık %6’dır ve hastaların yaklaşık %25’i ilk olaydan sonraki beş yıl içinde post-trombotik hastalık geliştirmektedir.[6] Provoke edilmemiş VTE yaşayan bireylerin önemli bir kısmı (yaklaşık %20), standart antikoagülan profilaksiden sonra bile tekrarlayan bir olay yaşayacaktır.[14] TSPAN15 ve SLC44A2 ile ilişkili olanlar gibi fenotipik çeşitliliği ve genetik yatkınlıkları anlamak.[14] önleme stratejilerini iyileştirmek ve olumsuz sonuçlar için daha yüksek risk taşıyan bireyleri belirlemek için gereklidir.
Venöz Tromboembolizm Nedenleri
Section titled “Venöz Tromboembolizm Nedenleri”Venöz tromboembolizm (VTE), genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler ve diğer klinik faktörlerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanan kompleks bir hastalıktır. Derin ven trombozu (DVT) veya pulmoner emboli (PE) gelişme riskine çeşitli unsurların katkıda bulunduğu çok nedenli bir durum olarak kabul edilir.[28]
Genetik Yatkınlık ve Kalıtılabilirlik
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Kalıtılabilirlik”VTE, yaklaşık %30 olarak tahmin edilen dar anlamda kalıtılabilirliği ile kalıtsal genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir.[29] VTE’nin ailesel segregasyonu sürekli olarak gözlemlenmiştir ve etiyolojisinde güçlü bir kalıtsal bileşeni vurgulamaktadır.[30] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), 1q24.2 ve 9q kromozomlarındaki belirli lokuslar dahil olmak üzere VTE riskine katkıda bulunan çok sayıda yaygın genetik varyantı tanımlamıştır.[1] Daha fazla araştırma, TSPAN15, SLC44A2.[14] ve ZFPM2.[27] gibi ek yatkınlık lokuslarını belirleyerek bu anlayışı genişletmiş ve VTE’nin poligenik doğasını vurgulamıştır.
Bu yaygın varyantların ötesinde, koagülasyon ve fibrinoliz yollarında merkezi olan genlerdeki spesifik kalıtsal mutasyonlar ve polimorfizmler kritik bir rol oynamaktadır. İyi bilinen risk faktörleri arasında, VTE riskine önemli katkıda bulunan FV (Faktör V Leiden) ve ABO kan grubu lokuslarındaki varyantlar bulunmaktadır.[18] Antikoagülan, prokoagülan, fibrinolitik ve doğuştan gelen bağışıklık yollarındaki genetik varyasyonlar önemli risk faktörleri olarak kabul edilmektedir.[25] Fibrinojen gama genindeki (FGG) polimorfizmler, örneğin 10034C>T varyantı, potansiyel olarak plazma fibrinojen gama seviyelerini azaltarak VTE ile ilişkilidir.[31] Benzer şekilde, KNG1 Ile581Thr varyantı VTE’ye karşı artmış duyarlılıkla ilişkilendirilmiştir.[32] ve von Willebrand faktör seviyelerini etkileyen genetik varyasyonlar da VTE riski ile ilişkilidir.[8] Çoklu genetik varyantın kümülatif etkisi ve potansiyel gen-gen etkileşimleri, VTE’nin genetik yapısını daha da karmaşık hale getirmektedir.[17]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri”Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, VTE gelişiminde çok önemli belirleyicilerdir.[29]Bu dış etkenler, beslenme alışkanlıkları, fiziksel aktivite düzeyleri ve sosyoekonomik koşullar dahil olmak üzere, bir bireyin risk profilini değiştirebilen bir dizi maruziyeti kapsar.[21] Belirlenen önemli bir çevresel risk faktörü, Mendelian randomizasyon çalışmaları yoluyla VTE için nedensel bir faktör olarak belirlenmiş olan obezitedir.[27] Yüksek antropometrik ölçümler ve artmış vücut yağı, VTE insidansının daha yüksek olmasıyla tutarlı bir şekilde ilişkilidir.[33] Ek olarak, vücut yüksekliği gibi bazı fiziksel özellikler, VTE için bağımsız risk faktörleri olarak tanımlanmıştır.[34] Bazı çevresel faktörlerin VTE’ye nasıl katkıda bulunduğuna dair kesin mekanizmalar hala aydınlatılmaya çalışılırken, bunların hemostatik dengeyi, endotel fonksiyonunu ve kan akışını etkilediği ve toplu olarak tromboz oluşma olasılığını artırdığı anlaşılmaktadır.
Genler ve Çevre Etkileşimi
Section titled “Genler ve Çevre Etkileşimi”Venöz tromboembolizm, bir bireyin genetik yapısı ve çevresel maruziyetleri arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanan, çok nedenli bir hastalık olarak geniş çapta karakterize edilir.[28] Pıhtılaşma yolu genlerinde belirli risk varyantlarını taşımak gibi genetik yatkınlıklar, hastalığın başlangıcını bağımsız olarak belirlemez, bunun yerine bir bireyin çevresel tetikleyicilere karşı duyarlılığını düzenler.[35]Örneğin, bir genetik varyant temel bir risk artışı sağlayabilirken, VTE’nin gerçek tezahürü obezite veya uzun süreli hareketsizlik gibi yaşam tarzı faktörleri tarafından hızlandırılabilir veya şiddetlendirilebilir.
Bu gen-çevre etkileşimi, genetik duyarlılığın dış faktörler tarafından nasıl güçlendirilebileceğini veya hafifletilebileceğini ve bireyler arasında değişken bir risk profiline yol açabileceğini vurgulamaktadır. Bu karmaşık etkileşimleri anlamak, VTE riskini kapsamlı bir şekilde değerlendirmek ve hedefe yönelik önleyici stratejiler geliştirmek için çok önemlidir.
Diğer Klinik ve Yaşa Bağlı Faktörler
Section titled “Diğer Klinik ve Yaşa Bağlı Faktörler”Genetik ve çevresel etkilerin ötesinde, diğer çeşitli klinik ve demografik faktörler VTE riskine önemli ölçüde katkıda bulunur. Yaş, önemli bir faktördür ve çalışmalar VTE için yaşa ve cinsiyete özgü ailesel riskleri ortaya koymaktadır, bu da risk profilinin bir bireyin yaşamı boyunca geliştiğini göstermektedir.[36] Bireyler yaşlandıkça, vasküler sağlık, koagülasyon sistemi aktivitesi ve genel fizyolojik dayanıklılıktaki değişiklikler, toplu olarak trombotik olaylara yatkınlığı artırabilir.
Ayrıca, belirli komorbiditelerin varlığı, bağımsız olarak veya sinerjik olarak VTE riskini artırabilir. Örneğin, araştırmalar diabetes mellitus gibi durumların VTE için bağımsız risk faktörleri olarak işlev görüp görmediğini araştırmıştır.[37] Tüm komorbiditeleri VTE’ye bağlayan spesifik mekanizmalar çeşitli olsa da, bunlar genellikle sistemik inflamasyonu, endotel disfonksiyonunu veya değişmiş kan viskozitesini içerir ve bunların tümü protrombotik bir duruma katkıda bulunur.
Venöz Tromboembolizmin Biyolojik Arka Planı
Section titled “Venöz Tromboembolizmin Biyolojik Arka Planı”Venöz tromboembolizm (VTE), derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboliyi (PE) kapsayan, önemli mortalite ile ilişkili önemli bir kardiyovasküler durumu temsil eder.[38]Sadece koroner kalp hastalığı ve inmeden sonra üçüncü en sık görülen yaşamı tehdit eden kardiyovasküler durum olarak kabul edilir.[38] VTE, tipik olarak bacakların derin venlerinde (DVT) kan pıhtılarının oluşumu ile karakterizedir; bu pıhtılar daha sonra yerinden çıkıp akciğerlere (PE) gidebilir ve kan akışını engelleyebilir.[38] VTE’nin etiyolojisi karmaşıktır ve kan koagülasyonunu ve bunun düzenlenmesini yöneten moleküler, hücresel ve genetik faktörlerin hassas bir dengesini içerir.
Patofizyoloji ve Sistemik Sonuçlar: Virchow Triadı
Section titled “Patofizyoloji ve Sistemik Sonuçlar: Virchow Triadı”VTE patofizyolojisinin temel anlayışı, üç temel katkıda bulunan faktörü tanımlayan Virchow triadı ile özetlenmektedir: endotel hasarı veya aktivasyonu, azalmış kan akışı (staz) ve kanın hiperkoagülabilite durumu.[9], [14], [39]Genellikle travma, cerrahi veya inflamasyondan kaynaklanan endotel hasarı, subendoteliyal kollajeni ve doku faktörünü açığa çıkararak koagülasyon kaskadını başlatır. Uzun süreli hareketsizlik, cerrahi veya obezite gibi durumlarda yaygın olan azalmış kan akışı, aktive edilmiş pıhtılaşma faktörlerinin seyreltilmesini önler ve doğal antikoagülanların potansiyel pıhtı oluşum bölgesine taşınmasını engeller.[14], [22], [33] Kalıtsal veya edinsel olsun, hiperkoagülabilite, genellikle prokoagülan ve antikoagülan faktörler arasındaki dengesizlik nedeniyle, kanın pıhtılaşmaya yatkınlığının artması anlamına gelir.[14]Bu faktörler sinerjik olarak etki ederek venöz sistemde trombüs oluşumuna yol açabilir ve DVT’de lokalize ağrı ve şişlikten, PE’de yaşamı tehdit eden solunum ve dolaşım yetmezliğine kadar sistemik sonuçlara neden olabilir.[38]
Koagülasyonun Moleküler ve Hücresel Yolları
Section titled “Koagülasyonun Moleküler ve Hücresel Yolları”Kan pıhtılarının oluşumu ve çözünmesi, öncelikle koagülasyon kaskadı ve fibrinoliz olmak üzere karmaşık moleküler ve hücresel yolları içerir. Koagülasyon kaskadı, çözünür fibrinojenin, bir pıhtının yapısal ağını oluşturan çözünmeyen fibrine dönüşmesine yol açan, pıhtılaşma faktörleri, enzimler ve kofaktörler olarak bilinen kritik proteinleri içeren bir dizi enzimatik reaksiyondur.[25], [38]Temel biyomoleküller arasında trombine ayrılan protrombin ve aktive edilmiş Faktör Va olarak trombin üretimini önemli ölçüde artıran Faktör V bulunur.[7], [40]Bu prokoagülan aktiviteye karşı koyan doğal antikoagülan proteinler arasında antitrombin, protein C ve protein S gibi spesifik aktive edilmiş pıhtılaşma faktörlerini inhibe ederek pıhtı oluşumunu düzenleyen proteinler bulunur.[14] Fibrinoliz ise öncelikle fibrini parçalayan bir enzim olan plazmin tarafından yönetilen, trombüslerin zamanında uzaklaştırılmasını sağlayan ve vasküler açıklığı koruyan pıhtı parçalanması sürecidir.[38] Genetik varyantlar veya edinilmiş durumlar nedeniyle olsun, bu düzenleyici ağlardaki bozulmalar, VTE’yi destekleyen hiperkoagülabilite durumuna yol açabilir.
VTE Duyarlılığının Genetik Mekanizmaları
Section titled “VTE Duyarlılığının Genetik Mekanizmaları”Venöz tromboembolizm, %50 ila %60 arasında değişen kalıtılabilirlik tahminleriyle güçlü bir genetik temele sahiptir ve önemli bir genetik yatkınlığa işaret etmektedir.[1], [14], [35], [38], [41]Yerleşik çeşitli genetik risk faktörleri, kalıtsal hiperkoagülabilite durumlarına katkıda bulunur. Bunlar arasında antitrombin, protein C ve protein S gibi doğal koagülasyon inhibitörlerindeki heterozigot eksiklikler yer alır; bu eksiklikler nispeten nadirdir, ancak VTE riskini önemli ölçüde artırır.[14] Daha yaygın genetik varyantlar arasında, aktive edilmiş protein C direncine neden olan Faktör V (F5) Leiden mutasyonu ve plazma protrombin seviyelerinin yükselmesine yol açan protrombin (F2) G20210A varyantı bulunur.[7], [14], [40] Ek olarak, fibrinojen gama prime (FGG) genindeki yaygın bir genetik varyasyon olan rs2066865 ve non-O kan grubu da sırasıyla fibrinojen yapısını ve çeşitli pıhtılaşma faktörlerinin plazma seviyelerini etkileyen önemli risk faktörleridir.[1], [14], [31] Bu genetik mekanizmalar, spesifik gen fonksiyonlarının ve ekspresyon paternlerinin hemostazın hassas dengesini nasıl doğrudan etkilediğini vurgulamaktadır.
Ortaya Çıkan Genetik Lokuslar ve Modüle Edici Faktörler
Section titled “Ortaya Çıkan Genetik Lokuslar ve Modüle Edici Faktörler”Klasik genetik risk faktörlerinin ötesinde, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), VTE için ek yatkınlık lokusları belirlemiş ve karmaşık genetik yapısının anlaşılmasını genişletmiştir. TSPAN15 ve SLC44A2 gibi lokuslar, 1q24.2 ve 9q kromozomlarındaki varyantların yanı sıra ilişkilendirilmiştir.[1], [14], [38] Faktör XI düzeyleriyle ilişkili olan F11 lokusu da VTE riskine katkıda bulunur.[42] C4BPB/C4BPA gibi genlerdeki polimorfizmler ve KNG1 Ile581Thr varyantı, yeni yatkınlık lokusları olarak tanımlanmış ve VTE’nin genetik yapısını daha da çeşitlendirmiştir.[32], [43] Ayrıca, plazma von Willebrand faktörünü (vWF) ve Faktör VIII (F8) düzeylerini etkileyen genetik varyasyonlar, bu önemli biyomoleküllerin yüksek seviyeleri trombozu teşvik edebileceğinden, bilinen risk faktörleridir.[8], [44], [45], [46] Son araştırmalar ayrıca ZFPM2 lokusunu tanımlamış ve obeziteyi nedensel bir risk faktörü olarak ilişkilendirerek, genetik yatkınlık, metabolik süreçler ve VTE gelişimindeki çevresel etkiler arasındaki etkileşimin altını çizmiştir.[22], [27]
Temel Koagülasyon ve Fibrinoliz Dinamikleri
Section titled “Temel Koagülasyon ve Fibrinoliz Dinamikleri”Venöz tromboembolizm (VTE), temel olarak pıhtılaşmayı destekleyici ve engelleyici yolların karmaşık dengesi ile pıhtı yıkımını kontrol eden fibrinolitik sistemdeki düzensizlikten kaynaklanır. Temel bileşenler arasında Faktör V (FV) bulunur; burada yaygın bir mutasyon, aktive protein C’ye (APC) karşı dirence yol açar ve kritik bir antikoagülan geri bildirim döngüsünü bozarak VTE riskini önemli ölçüde artırır.[7]Benzer şekilde, protrombin geninin 3’-çevrilmemiş bölgesindeki varyasyonlar, artmış plazma protrombin seviyeleriyle ilişkilidir ve bu da artan trombin üretimine ve gelişmiş pıhtı oluşumuna yol açar.[40] ABO kan grubu da VTE riskine katkıda bulunur ve temel koagülasyon faktörü seviyeleri üzerindeki genetik etkileri daha da gösterir.[18]Koagülasyon kaskadı, Faktör VII (FVII), Faktör VIII (FVIII) ve Faktör XI (FXI) gibi diğer faktörler tarafından daha da düzenlenir ve genetik varyasyonlar, dolaşımdaki seviyelerini ve aktivitelerini etkiler.[8] Örneğin, yüksek FVIII antijen seviyeleri, venöz tromboz riskinin artmasıyla bağlantılıdır.[45] Aksine, doğal antikoagülan Doku Faktörü Yolak İnhibitörü (TFPI), önemli bir düzenleyici rol oynar; düşük plazma seviyeleri, ekstrinsik koagülasyon yolunun inhibisyonunu azaltarak serebral venöz tromboz dahil olmak üzere hem ilk hem de tekrarlayan VTE olayları riskini artırır.[47] Pıhtıları çözmekten sorumlu olan fibrinolitik sistem, Plazminojen Aktivatör İnhibitörü-1 (PAI-1) ve doku Plazminojen Aktivatörü (tPA) gibi bileşenleri içerir; PAI-1 aşırı ekspresyonu trombozu teşvik edebilirken, hepatositlerdeki bir ATF6-tPA yolu sistemik fibrinolize katkıda bulunur ve pıhtı çözünürlüğünde kritik bir dengeyi vurgular.[48]
Enflamatuvar ve Endotel Etkileşimleri
Section titled “Enflamatuvar ve Endotel Etkileşimleri”Kan damarlarının iç yüzeyini oluşturan endotel, dinamik bir arayüz görevi görür ve işlev bozukluğu, inflamatuvar süreçlerle birlikte VTE patogenezinin ayrılmaz bir parçasıdır. Enflamatuvar belirteçler ve koagülasyon faktörleri iç içedir ve çalışmalar bunların VTE’deki kombine önemini göstermektedir.[49]Örneğin, pro-enflamatuvar bir sitokin olan İnterlökin-6 (IL-6), post-trombotik sendrom için potansiyel bir terapötik hedef olarak tanımlanmıştır ve bu da trombozu takiben inflamatuvar yanıttaki rolünü göstermektedir.[50] Bir tür bağışıklık hücresi olan monositler, CXCR2 aracılı aktivite yoluyla derin ven trombozunun çözülmesine katkıda bulunur ve bu da trombus yeniden şekillenmesinde hücresel bağışıklık yanıtının önemini vurgular.[51] Ayrıca, vasküler yeniden şekillenme ve inflamasyondaki rolüyle bilinen doku kallikrein-kinin sistemi, derin venöz trombozu etkileyebilir ve BDKRB2 ve KNG1 gibi genlerdeki genetik varyantlar, bileşenlerini etkileyebilir.[52] STXBP5 ve STX2 gibi endotel proteinleri de dolaşımdaki tPA seviyelerini düzenlemede rol oynar ve endotel sağlığını doğrudan fibrinolitik kapasiteye bağlar.[53]
Genetik Düzenleyici Mekanizmalar ve Risk Faktörleri
Section titled “Genetik Düzenleyici Mekanizmalar ve Risk Faktörleri”Genetik yatkınlık, bir bireyin VTE’e duyarlılığını önemli ölçüde etkiler ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla çok sayıda lokus tanımlanmıştır. Bu çalışmalar, TSPAN15 ve SLC44A2’deki gibi yaygın yatkınlık allellerini ve 1q24.2 ve 9q kromozomlarındaki risk varyantlarını ortaya çıkarmıştır.[14] Daha yakın tarihli analizler, ZFPM2 lokusunu ve VTE için 16 yeni yatkınlık lokusunu tanımlayarak bu anlayışı daha da genişletmiş ve hastalığın poligenik yapısını göstermiştir.[16] Tek gen etkilerinin ötesinde, gen-gen etkileşimleri VTE riskini modüle etmede rol oynar ve devam eden araştırmalar bu karmaşık ağ etkileşimlerini çözmeyi amaçlamaktadır.[17]VTE’nin genetik yapısı, sadece antikoagülan ve prokoagülan yolları içinde değil, aynı zamanda fibrinolitik ve doğuştan gelen bağışıklık yollarındaki varyasyonları da içerir ve bu da bu düzenleyici mekanizmaların hastalık etiyolojisinde sistem düzeyinde entegrasyonunu vurgular.[1]
Trombozun Metabolik ve Sistemik Modülatörleri
Section titled “Trombozun Metabolik ve Sistemik Modülatörleri”Metabolik durum ve antropometrik özellikler dahil olmak üzere sistemik faktörler, genellikle genetik yatkınlıklarla bütünleşerek VTE riskinin kritik modülatörleridir. Örneğin obezite, VTE için nedensel bir risk faktörü olarak güçlü bir şekilde ilişkilendirilmektedir ve çalışmalar, artan vücut yağı ile durumun insidansı arasında açık bir ilişki olduğunu göstermektedir.[24]Obeziteyi VTE’ye bağlayan kesin metabolik yollar karmaşık olmakla birlikte, muhtemelen inflamatuar profillerde, endotel fonksiyonunda ve koagülasyon faktörü seviyelerinde değişiklikleri içerirler. Boy ayrıca obezite ile etkileşime girerek VTE riskini etkiler ve fiziksel özelliklerin ve metabolik sağlığın hastalık duyarlılığında daha geniş bir sistem düzeyinde entegrasyonunu yansıtır.[24]VTE ve arteryel vasküler hastalık arasındaki genetik örtüşmenin tanınması, vasküler sağlıkta daha geniş bir patolojik sürekliliğin altını çizerek, sistemik düzeyde paylaşılan altta yatan mekanizmaları ve yol etkileşimini düşündürmektedir.[23] Bu bütünleştirici bakış açısı, VTE’nin çok yönlü etiyolojisini anlamak için Virchow üçlüsünü -staz, endotel hasarı ve hiperkoagülabilite- temel bir çerçeve olarak güçlendirmektedir.[9]
Koagülasyon ve Trombotik Risk Genetik Modülatörleri
Section titled “Koagülasyon ve Trombotik Risk Genetik Modülatörleri”Genetik varyasyonlar, koagülasyon kaskadının temel bileşenlerini modüle ederek, bireyin venöz tromboembolizm’e (VTE) yatkınlığını önemli ölçüde etkiler. Önemli bir örnek, doğal bir antikoagülan olan aktive edilmiş protein C’ye direnç sağlayanF5 genindeki Faktör V Leiden mutasyonu, FV:R506Q (rs6025 ) ‘dir. Bu, prokoagülan bir duruma yol açarak VTE riskini önemli ölçüde artırır.[7] Benzer şekilde, ABO kan grubu allelleri VTE riski ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve O olmayan kan grupları genellikle daha yüksek von Willebrand faktörü ve faktör VIII seviyeleri ile bağlantılıdır, böylece genel trombotik potansiyeli etkiler.[18] Bu genetik yatkınlıklar, antitrombotik ilaçlar için biyolojik “hedef” ortamını temelden değiştirerek, koagülasyon sistemini doğası gereği pıhtı oluşumuna daha yatkın hale getirir.
Bu iyi tanımlanmış faktörlerin ötesinde, diğer genetik varyantlar hemostazın karmaşık dengesine katkıda bulunur. F12, KNG1 ve HRG gibi genlerdeki polimorfizmler, intrinsik ve ortak koagülasyon yollarının bir ölçüsü olan aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanındaki (aPTT) varyasyonlarla ilişkilendirilmiştir.[54]Ek olarak, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptör ile ilişkili protein 1 (LRP1) genindeki bir polimorfizm (rs1799987 ), özellikle 663 C > T, pıhtılaşma faktörü VIII aktivitesini etkilediği ve VTE riskini daha da etkilediği gösterilmiştir.[55] Bu varyasyonlar, hedef proteinlerdeki ve sinyal yollarındaki genetik farklılıkların bireyleri nasıl VTE’ye yatkın hale getirebileceğini ve antitrombotik müdahalelere potansiyel farklı yanıtlar için zemin hazırladığını vurgulamaktadır.
Antitrombotik Tedavi için Farmakodinamik Etkileri
Section titled “Antitrombotik Tedavi için Farmakodinamik Etkileri”FV:R506Q mutasyonu gibi VTE yatkınlık genlerinin varlığı, antitrombotik tedaviler için önemli farmakodinamik etkilere sahip olabilecek değişmiş bir başlangıç hemostatik profili oluşturur. Bu tür protrombotik genotiplere sahip bireyler, pıhtı oluşumunu destekleyen doğal bir dengesizliğe sahiptir ve bu da yeterli antikoagülasyon sağlamak ve tekrarlayan olayları önlemek için farklı tedavi yaklaşımları gerektirebilir.[7] Bu yatkınlık varyantlarına dayalı doz ayarlamalarını detaylandıran spesifik ilaç-gen etkileşimleri bazı bağlamlarda açıkça tanımlanmamış olsa da, altta yatan genetik yatkınlık, standart antitrombotik rejimlerin genetik olarak yüksek riskli bireylerde daha az etki gösterebileceğini veya daha dikkatli izleme gerektirebileceğini düşündürmektedir. Bu değişmiş farmakodinamik ortam, antikoagülanlara terapötik yanıtın azalabileceği, potansiyel olarak atılım olaylarına veya daha yüksek bir tekrarlama riskine katkıda bulunabileceği anlamına gelir.
Çoklu genetik varyantların koagülasyon yolları üzerindeki kümülatif etkisi, farmakodinamik tabloyu daha da karmaşık hale getirebilir. Örneğin, F5 Leiden ve ABO kan grubunun VTE riski üzerindeki kombine etkisi, genel protrombotik eğilime çok faktörlü bir genetik katkının altını çizmektedir.[18] Doğrudan ilaç metabolizması verileri olmasa bile, bu karmaşık etkileşimleri anlamak, antitrombotik ajanların etkinliğini tahmin etmek için çok önemlidir. VTE’ye karşı güçlü bir genetik yatkınlığı olan bir hasta, doğal protrombotik durumunun üstesinden gelmek ve optimal terapötik sonuçlar elde etmek için daha yoğun veya uzun süreli antikoagülasyon veya farklı bir ajan seçimi gerektirebilir, böylece kişiselleştirilmiş reçeteleme stratejilerini ve ilaç etkinliğini etkileyebilir.
Risk Sınıflandırmasında ve Kişiselleştirilmiş Yönetimde Klinik Yarar
Section titled “Risk Sınıflandırmasında ve Kişiselleştirilmiş Yönetimde Klinik Yarar”VTE yatkınlığı ile ilişkili genetik varyantların tanımlanması, özellikle postoperatif iyileşme gibi yüksek riskli durumlarda, kişiselleştirilmiş klinik yönetimi geliştirmek için önemli bir umut vaat etmektedir. Çalışmalar, antikoagülan, prokoagülan, fibrinolitik ve doğuştan gelen bağışıklık yollarındaki genetik varyasyonların VTE için risk faktörleri olarak işlev gördüğünü ve risk sınıflandırmasının iyileştirilmesine olanak sağladığını göstermiştir.[1] Örneğin, bir bireyin FV:R506Q veya ABO kan grubu için genotipinin değerlendirilmesi, ameliyat sonrası profilaktik önlemlerin yoğunluğu ve süresi ile ilgili kararları bilgilendirerek, VTE açısından önemli ölçüde daha yüksek bir başlangıç riskine sahip hastaların belirlenmesine yardımcı olabilir.[56] Risk değerlendirmesine yönelik bu kişiselleştirilmiş yaklaşım, ilaç metabolizmasını değiştirerek değil, antitrombotik profilaksinin gerekliliğini veya yüksek riskli bireyler için daha güçlü bir ajanın seçimini belirleyerek ilaç seçimine rehberlik edebilir.
Devam eden genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), TSPAN15, SLC44A2 ve ZFPM2 gibi genlerdeki varyantlar da dahil olmak üzere VTE için yeni yatkınlık lokuslarını ortaya çıkarmaya devam etmektedir.[14] Bu keşifler VTE’nin genetik yapısını daha da aydınlatırken, karmaşıklığı da vurgulamaktadır, çünkü bilinen polimorfizmler şu anda hastalığın genetik varyansının yalnızca bir kısmını açıklamaktadır.[17] Bu büyüyen genetik bilgi birikiminin klinik uygulamaya entegre edilmesi, hedeflenmiş VTE önleme stratejilerinden en çok fayda sağlayabilecek bireyleri belirleyerek, tedavi yoğunluğunu bireysel genetik risk profilleriyle uyumlu hale getirerek hasta sonuçlarını optimize ederek daha rafine hasta fenotiplemesine ve kişiselleştirilmiş reçetelemeye olanak tanır.
Venöz Tromboembolizm Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Venöz Tromboembolizm Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak venöz tromboembolizmin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynimden birinin kan pıhtısı vardı. Bu, benim de kan pıhtısı geçirme olasılığımın daha yüksek olduğu anlamına mı geliyor?
Section titled “1. Ebeveynimden birinin kan pıhtısı vardı. Bu, benim de kan pıhtısı geçirme olasılığımın daha yüksek olduğu anlamına mı geliyor?”Evet, eğer bir ebeveyninizin kan pıhtısı varsa, riskiniz önemli ölçüde daha yüksektir. Venöz tromboembolizm (VTE), genetik faktörlerin riskin %35 ila %62’sini oluşturmasıyla oldukça kalıtsaldır. Bu, pıhtı oluşumuna karşı sizi daha duyarlı hale getiren genetik yatkınlıkları miras almış olabileceğiniz anlamına gelir.
2. Masa başı bir işim var. Bütün gün oturmak kan pıhtısı riskimi artırır mı?
Section titled “2. Masa başı bir işim var. Bütün gün oturmak kan pıhtısı riskimi artırır mı?”Evet, uzun süre oturmak kan pıhtısı riskinizi artırabilir. Hareket eksikliği, kan stazına yol açar ve bu da VTE patofizyolojisinin temelini oluşturan Virchow triadı’ndaki temel faktörlerden biridir. Genetik yatkınlığınız kalıtsal duyarlılığınızı etkilerken, hareketsizlik gibi çevresel faktörler önemli katkıda bulunur.
3. Bazı insanlar neden sağlıklı görünseler bile kolayca kan pıhtısı geliştirir?
Section titled “3. Bazı insanlar neden sağlıklı görünseler bile kolayca kan pıhtısı geliştirir?”Bu durum genellikle kanın pıhtılaşmasını etkileyen altta yatan genetik yatkınlıklardan kaynaklanır. Bazı bireyler, Faktör V Leiden veya protrombin G20210A varyantı gibi, kanlarını pıhtılaşmaya daha yatkın hale getiren veya pıhtıları parçalamada daha az etkili kılan belirli genetik varyantlar taşır. Bu genetik farklılıklar, belirgin dış tetikleyiciler olmasa bile risklerini artırabilir.
4. Bir DNA testi, kan pıhtısı için yüksek risk altında olup olmadığımı söyleyebilir mi?
Section titled “4. Bir DNA testi, kan pıhtısı için yüksek risk altında olup olmadığımı söyleyebilir mi?”Evet, bir DNA testi, Faktör V Leiden ve protrombin G20210A mutasyonu gibi VTE riskini artırdığı bilinen bazı spesifik genetik varyantları tanımlayabilir. Ancak, bu bilinen genetik polimorfizmler şu anda toplam genetik varyansın yalnızca yaklaşık %5’ini açıklamaktadır. Bu nedenle, yardımcı olmakla birlikte, bir test genetik yatkınlığınızın tamamını yakalayamayabilir.
5. Ailemde kan pıhtılaşması öyküsü varsa, yaşam tarzı değişiklikleriyle bunu önleyebilir miyim?
Section titled “5. Ailemde kan pıhtılaşması öyküsü varsa, yaşam tarzı değişiklikleriyle bunu önleyebilir miyim?”Evet, kesinlikle. Genlerinizi değiştiremezsiniz ancak yaşam tarzı seçimleri önemli bir rol oynar. Genetik yatkınlığınız olsa bile, aktif kalmak, uzun süreli hareketsizlikten kaçınmak ve diğer risk faktörlerini yönetmek, pıhtı geliştirme olasılığınızı azaltmaya yardımcı olabilir. Genetik riskinizi anlamak, kişiselleştirilmiş önleme stratejileri geliştirmenize de yardımcı olabilir.
6. Yaşlı insanların kan pıhtısı geliştirme olasılığının daha yüksek olması doğru mu?
Section titled “6. Yaşlı insanların kan pıhtısı geliştirme olasılığının daha yüksek olması doğru mu?”Evet, bu doğru. Venöz tromboembolizm insidansı, hem erkekler hem de kadınlar için yaşla birlikte katlanarak artar. Bu yaşa bağlı artışın spesifik genetik mekanizmaları karmaşık olsa da, yaş, kalıtsal genetik yatkınlıkla etkileşime giren iyi bilinen ve önemli bir risk faktörüdür.
7. Yaralanırsam, bu bir kan pıhtısı geliştirme olasılığımı artırır mı?
Section titled “7. Yaralanırsam, bu bir kan pıhtısı geliştirme olasılığımı artırır mı?”Evet, yaralanmalar kesinlikle kan pıhtısı geliştirme olasılığınızı artırabilir. Fiziksel travma veya kan damarlarının iç yüzeyindeki hasar (endotel hasarı), pıhtı oluşumuna katkıda bulunan Virchow triadı’nın önemli bir bileşenidir. Bu yaralanma, özellikle genetik yatkınlıklarla birleştiğinde, riskinizi önemli ölçüde artırabilir.
8. Kardeşimle ben çok farklıyız; neden birimiz pıhtı olurken diğerimiz olmuyor?
Section titled “8. Kardeşimle ben çok farklıyız; neden birimiz pıhtı olurken diğerimiz olmuyor?”Kardeşler arasında bile, kalıtsal genetik varyantlarda ve çevresel maruziyetlerde farklılıklar olabilir. VTE yüksek oranda kalıtsal olmasına rağmen, her bireyin kendine özgü genetik yatkınlıkları ve yaşam deneyimleri kombinasyonu, genel risklerini belirlemek için etkileşime girer. Bir kardeş, riskle ilişkili daha fazla varyantı miras almış veya daha fazla çevresel tetikleyiciyle karşılaşmış olabilir.
9. Ailemin geçmişi beni kan pıhtılarına daha yatkın hale getirir mi?
Section titled “9. Ailemin geçmişi beni kan pıhtılarına daha yatkın hale getirir mi?”Evet, ailenizin genetik geçmişi kan pıhtısı riskinizde önemli bir rol oynar. Venöz tromboembolizm yüksek oranda kalıtımsaldır, yani genetik yatkınlıklar nesiller boyunca aktarılır. Faktör V Leiden gibi bazı genetik varyantlar, belirli popülasyonlarda daha yaygındır ve bu da kalıtsal riskinizi etkileyebilir.
10. Kan pıhtıları için genetik bir risk taşımak, ancak hiç pıhtı geliştirmemek mümkün müdür?
Section titled “10. Kan pıhtıları için genetik bir risk taşımak, ancak hiç pıhtı geliştirmemek mümkün müdür?”Evet, kesinlikle mümkündür. Genetik bir yatkınlığa sahip olmak, kesinlik değil, artmışbir olasılığa sahip olduğunuz anlamına gelir. Kan pıhtısı oluşumu, birçok genetik ve çevresel faktörün karmaşık bir etkileşimidir. Risk varyantları taşıyor olabilirsiniz, ancak sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürür ve önemli çevresel tetikleyicilerden kaçınırsanız, asla bir pıhtı geliştirmeyebilirsiniz.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
Section titled “References”[1] Heit JA, Armasu SM, Asmann YW, Cunningham JM, Matsumoto ME, Petterson TM, De Andrade M. “A genome-wide association study of venous thromboembolism identifies risk variants in chromosomes 1q24.2 and 9q.”J Thromb Haemost. 2012; 10(8):1521-1531.
[2] Anderson, FA Jr. et al. “A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study.”Arch Intern Med, vol. 151, no. 5, 1991, pp. 933–8.
[3] Goldhaber, SZ. “Epidemiology of pulmonary embolism and deep vein thrombosis.”Haemostasis and Thrombosis, 3rd ed., edited by Bloom, AL et al., Churchill Livingstone, 1994, pp. 1327-1333.
[4] Deitelzweig, SB et al. “Prevalence of clinical venous thromboembolism in the USA: current trends and future projections.”Am J Hematol, vol. 86, no. 2, 2011, pp. 217–20.
[5] Tagalakis, V et al. “Incidence of and mortality from venous thromboembolism in a real-world population: the Q-VTE Study Cohort.”Am J Med, vol. 126, no. 9, 2013, pp. 832.e13–21.
[6] Germain, M et al. “Genetics of venous thrombosis: insights from a new genome wide association study.” PLoS One, vol. 6, no. 10, 2011, p. e25581.
[7] Bertina, R.M. et al. “Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C.”Nature, vol. 369, 1994, pp. 64–67.
[8] Smith NL, Rice KM, Bovill EG, Cushman M, Bis JC, McKnight B, et al. “Genetic variation associated with plasma von Willebrand factor levels and the risk of incident venous thrombosis.” Blood. 2011; 117(22):6007-6011.
[9] Kyrle, P.A. and S. Eichinger. “Is Virchow’s triad complete?” Blood, vol. 114, 2009, pp. 1138–1139.
[10] Beckman, MG et al. “Venous thromboembolism: a public health concern.”Am J Prev Med, vol. 38, no. 4 Suppl, 2010, pp. S495–501.
[11] Coombes, R. “Venous thromboembolism caused 25,000 deaths a year, say MPs.”BMJ, vol. 330, no. 7491, 2005, p. 559.
[12] MacDougall, DA et al. “Economic burden of deep-vein thrombosis, pulmonary embolism, and post-thrombotic syndrome.”Am J Health Syst Pharm, vol. 63, no. 10 Suppl 5, 2006, pp. S5–15.
[13] Grosse, SD et al. “The economic burden of incident venous thromboembolism in the United States: A review of estimated attributable healthcare costs.”Thromb Res, vol. 137, 2016, pp. 3–10.
[14] Germain M, Chasman DI, de Haan H, Tang W, Lindstrom S, Weng LC, de Andrade M, de Visser MC, Wiggins KL, Suchon P, et al. “Meta-analysis of 65,734 individuals identifies TSPAN15 and SLC44A2 as two susceptibility loci for venous thromboembolism.”Am J Hum Genet. 2015; 96(4):532-542.
[15] Hinds, D. A., et al. “Genome-wide association analysis of self-reported events in 6135 individuals and 252 827 controls identifies 8 loci associated with thrombosis.” Hum Mol Genet, vol. 25, no. 9, 2016, 1867–74.
[16] Klarin, D et al. “Genetic Analysis of Venous Thromboembolism in UK Biobank Identifies the ZFPM2 Locus and Implicates Obesity as a Causal Risk Factor.”Circ Cardiovasc Genet, vol. 11, no. 3, 2018, p. e001716.
[17] Greliche N, Saut N, Perret C, Oudot-Mellakh T, Alessi MC, Morange PE, et al. “A genome-wide search for common SNP x SNP interactions on the risk of venous thrombosis.” BMC Med Genet. 2013; 14:38.
[18] Tregouet DA, Heath S, Saut N, Biron-Andreani C, Schved JF, Pernod G, et al. “Common susceptibility alleles are unlikely to contribute as strongly as the FV and ABO loci to VTE risk: results from a GWAS approach.” Blood. 2009; 113(22):5298-5303.
[19] Williams, Francesca M., et al. “Ischemic stroke is associated with the ABO locus: the EuroCLOT study.”Annals of Neurology, vol. 73, no. 3, 2013, pp. 329-338.
[20] Heit, J.A., et al. “The epidemiology of venous thromboembolism.”J Thromb Thrombolysis, vol. 41, 2016, pp. 3–14.
[21] Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton LJI. “Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study.”Arch Intern Med. 2000; 160(6):809-815.
[22] Klovaite J, Benn M, Nordestgaard BG. “Obesity as a causal risk factor for deep venous thrombosis: a Mendelian randomization study.”J Intern Med. 2015; 277(5):573-584.
[23] Prandoni, P. “Venous and arterial thrombosis: two aspects of the same disease?”Eur. J. Intern. Med., vol. 20, 2009, pp. 660–661.
[24] Borch, K.H., et al. “Joint effects of obesity and body height on the risk of venous thromboembolism: the Tromso Study.”Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., vol. 31, 2011, pp. 1439–1444.
[25] Heit JA, Cunningham JM, Petterson TM, Armasu SM, Rider DN, De Andrade M. “Genetic variation within the anticoagulant, procoagulant, fibrinolytic and innate immunity pathways as risk factors for venous thromboembolism.”J Thromb Haemost. 2011; 9(6):1133-1142.
[26] Heit, J. A., et al. “Identification of unique venous thromboembolism-susceptibility variants in African-Americans.”Thromb Haemost, vol. 117, no. 5, 2017, 946–55.
[27] Klarin D, Lynch J, Ng K, Logsdon BA, Pulit SL, Damrauer SM, et al. “Genetic Analysis of Venous Thromboembolism in UK Biobank Identifies the ZFPM2 Locus and Implicates Obesity as a Causal Risk Factor.”Circ Cardiovasc Genet. 2017; 10(2):e001512.
[28] Rosendaal FR. “Venous thrombosis: a multicausal disease.”Lancet. 1999; 353(9160):1167-1173.
[29] Klarin D, Richter LM, Saccone SF, Gilland AT, Levin MG, Natarajan P, et al. “Genome-wide association analysis of venous thromboembolism identifies new risk loci and genetic overlap with arterial vascular disease.”Nat Genet. 2019; 51(12):1733-1742.
[30] Heit JA, Phelps MA, Ward SA, Slusser JP, Petterson TM, De Andrade M. “Familial segregation of venous thromboembolism.”J Thromb Haemost. 2004; 2(5):731-736.
[31] Grunbacher G, Weger W, Marx-Neuhold E, Pilger E, Koppel H, Wascher T, Marz W, Renner W. “The fibrinogen gamma (FGG) 10034C>T polymorphism is associated with venous thrombosis.” Thromb Res. 2007; 121(1):33-36.
[32] Morange PE, Oudot-Mellakh T, Cohen W, Germain M, Saut N, et al. “KNG1 Ile581Thr and susceptibility to venous thrombosis.” Blood. 2011; 117(13):3692-3694.
[33] Severinsen MT, Kristensen SR, Johnsen SP, Dethlefsen C, Tjonneland A, Overvad K. “Anthropometry, body fat, and venous thromboembolism: a Danish follow-up study.”Circulation. 2009; 120(19):1850-1857.
[34] Braekkan SK, Borch KH, Mathiesen EB, Njolstad I, Wilsgaard T, Hansen JB. “Body height and risk of venous thromboembolism: the Tromso Study.”Am J Epidemiol. 2010; 171(10):1109-1115.
[35] Souto JC, Almasy L, Borrell M, Blanco-Vaca F, Mateo J, Soria JM, et al. “Genetic susceptibility to thrombosis and its relationship to physiological risk factors: the GAIT study. Genetic Analysis of Idiopathic Thrombophilia.” Am J Hum Genet. 2000; 67(6):1452-1459.
[36] Zoller B, Li X, Sundquist J, Sundquist K. “Age- and gender-specific familial risks for venous thromboembolism: a nationwide epidemiological study based on hospitalizations in Sweden.”Circulation. 2011; 124(9):1012-1020.
[37] Heit JA, Leibson CL, Ashrani AA, Petterson TM, Bailey KR, Melton LJ III. “Is diabetes mellitus an independent risk factor for venous thromboembolism?: a population-based case-control study.”Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009; 29(9):1399-1405.
[38] Tang W, Chasman DI, de Andrade M, de Visser MC, Wiggins KL, Suchon P, et al. “A genome-wide association study for venous thromboembolism: the extended cohorts for heart and aging research in genomic epidemiology (CHARGE) consortium.”Genet Epidemiol. 2012; 36(8):792-801.
[39] Bagot, C.N. and R. Arya. “Virchow and his triad: a question of attribution.” Br. J. Haematol., vol. 143, no. 2, 2008, pp. 180–190.
[40] Poort, S.R. et al. “A common genetic variation in the 3′-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis.” Blood, vol. 88, 1996, pp. 3698–3703.
[41] Larsen, T.B. et al. “Major genetic susceptibility for venous thromboembolism in men: a study of Danish twins.”Epidemiology, vol. 14, 2003, pp. 328–332.
[42] Li, Y. et al. “Genetic variants associated with deep vein thrombosis: the F11 locus.”J Thromb Haemost., vol. 7, 2009, pp. 1802–1808.
[43] Buil, A. et al. “C4BPB/C4BPA is a new susceptibility locus for venous thrombosis with unknown protein S-independent mechanism: results from genome-wide association and gene expression analyses followed by case-control studies.”Blood, vol. 115, 2010, pp. 4644–4650.
[44] Williams, S.R. et al. “Genetic Drivers of von Willebrand Factor Levels in an Ischemic Stroke Population and Association With Risk for Recurrent Stroke.”Stroke, vol. 48, no. 6, 2017, pp. 1475–1481.
[45] Kamphuisen, P.W. et al. “High factor VIII antigen levels increase the risk of venous thrombosis but are not associated with polymorphisms in the von Willebrand factor and factor VIII gene.” Br J Haematol., vol. 115, 2001, pp. 156–158.
[46] Koster, T. et al. “Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deep-vein thrombosis.”Lancet, vol. 345, 1995, pp. 152–155.
[47] Javanmard, S.H., et al. “Low levels of tissue factor pathway inhibitor increase the risk of cerebral venous thrombosis.” Adv. Biomed. Res., vol. 4, 2015, p. 6.
[48] Eitzman, D.T., et al. “Plasminogen activator inhibitor-1 and vitronectin promote vascular thrombosis in mice.” Blood, vol. 95, 2000, pp. 577–580.
[49] Tsai, A.W. et al. “Coagulation factors, inflammation markers, and venous thromboembolism: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology (LITE).”Am J Med., vol. 113, 2002, pp. 636–642.
[50] Wojcik, B.M., et al. “Interleukin-6: a potential target for post-thrombotic syndrome.” Ann Vasc Surg, vol. 25, 2011, pp. 229–239.
[51] Henke, P.K., et al. “Deep vein thrombosis resolution is modulated by monocyte CXCR2-mediated activity in a mouse model.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 24, 2004, pp. 1130–1137.
[52] Madeddu, P., et al. “Mechanisms of Disease: the tissue kallikrein–kinin system in hypertension and vascular remodeling.”Nat Rev Nephrol, vol. 3, 2007, pp. 208–221.
[53] Huang, J., et al. “Genome-wide association study for circulating levels of PAI-1 provides novel insights into its regulation.” Blood, vol. 120, 2012, pp. 4873–4881.
[54] Houlihan, L.M., et al. “Common variants of large effect in F12, KNG1, and HRG are associated with activated partial thromboplastin time.” Am J Hum Genet, vol. 86, no. 4, 2010, pp. 605-611.
[55] Vormittag, R., et al. “Low-density lipoprotein receptor-related protein 1 polymorphism 663 C > T affects clotting factor VIII activity and increases the risk of venous thromboembolism.”J Thromb Haemost, vol. 5, 2007, pp. 497–502.
[56] Christensen, M. A., et al. “An assessment of the effect of the genotype on postoperative venous thromboembolism risk in 140,831 surgical patients.”Ann Med Surg (Lond), vol. 71, 2021, p. 102938.