Vazoaktif Peptit
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Vazoaktif peptitler, vasküler tonusu, kan basıncını ve genel kardiyovasküler homeostazı düzenlemede kritik roller oynayan çeşitli bir biyolojik olarak aktif molekül grubudur. Bu peptitler, vazokonstriksiyona (kan damarlarının daralması) veya vazodilasyona (kan damarlarının genişlemesi) neden olarak etkilerini gösterir ve böylece vücuttaki kan akışını ve basıncını etkiler. Kardiyovasküler sağlığın korunması için bunların hassas dengesi esastır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Vazoaktif peptitlerin biyolojik etkileri, hedef hücreler üzerindeki spesifik reseptörler aracılığıyla gerçekleşir ve hücre içi sinyal olaylarının bir zincirini tetikler. Vazoaktif peptitleri içeren önemli sistemler arasında, kan basıncının, sıvı ve elektrolit dengesinin önemli bir düzenleyicisi olan renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) yer alır.[1]Bu sistem içerisinde, anjiyotensin II gibi peptitler güçlü vazokonstriktörler olarak işlev görür. Diğer önemli vazoaktif peptitler arasında, vazodilatör etkileriyle bilinen adrenomedullin[2] ve vasküler gevşeme için hayati öneme sahip nitrik oksit sinyaliyle ilgili bileşenler bulunur.[2]Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonlar, bu peptitlerin üretimini, aktivitesini veya reseptör bağlanmasını etkileyebilir ve böylece fizyolojik etkilerini değiştirebilir.[3] Örneğin, kininogen 1 ve prekallikreingibi genlerdeki genetik varyantlar, plazma renin aktivitesi ile ilişkilendirilmiştir.[4]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Vazoaktif peptitlerin işlevi, özellikle kardiyovasküler hastalıklarda, fizyolojik ve patolojik süreçlere dair değerli bilgiler sunmaktadır. Bu peptitlerin anormal seviyeleri veya aktiviteleri, sıklıkla hipertansiyon (yüksek tansiyon)[3], kalp yetmezliği ve böbrek hastalığı gibi durumlarda gözlemlenir. Örneğin, RAAS fonksiyonunun önemli bir göstergesi olan plazma renin aktivitesi (PRA), kardiyovasküler riski değerlendirmek ve hipertansiyon için tedavi stratejilerine rehberlik etmek amacıyla ölçülebilir.[4] Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS) dahil olmak üzere genetik çalışmalar, kan basıncı regülasyonu ve vazoaktif peptitler dahil olmak üzere çeşitli plazma proteinlerinin seviyeleri ile ilişkili çok sayıda genetik varyant tanımlamıştır.[3]Bu genetik etkileri anlamak, bireyin kardiyovasküler durumlara yatkınlığını ve beta-blokerler gibi belirli antihipertansif ilaçlara yanıtını tahmin etmeye yardımcı olabilir.[5]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Vazoaktif peptitlerin incelenmesi, kardiyovasküler hastalıkların yüksek küresel yaygınlığı ve yükü nedeniyle önemli sosyal öneme sahiptir. Bu peptitleri düzenleyen genetik ve fizyolojik faktörleri aydınlatarak, araştırmacılar ve klinisyenler hassas tıp yaklaşımlarını ilerletebilirler. Bu, dünya çapında milyonları etkileyen hipertansiyon gibi durumlar için daha hedefe yönelik tanı araçları ve kişiselleştirilmiş tedavi planları geliştirmeyi içerir.[3]Vazoaktif peptit yollarına ilişkin genetik bilgiler aynı zamanda yeni ilaç hedeflerinin keşfini hızlandırabilir ve mevcut tedavilerin etkinliğini artırabilir, sonuç olarak daha iyi sağlık sonuçlarına ve kardiyovasküler hastalık yönetimiyle ilişkili sağlık hizmetleri maliyetlerinin azalmasına yol açabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Vazoaktif peptitler üzerine yapılan araştırmalar, sıklıkla çalışma tasarımı ve istatistiksel güçle ilgili sınırlamalarla karşılaşır; bu da bulguların güvenilirliğini ve genellenebilirliğini etkileyebilir. Birçok çalışma, özellikle genetik ilişkilendirmeleri içerenler, 2.732 kişiden oluşan kohortlar gibi orta düzeyde veya nispeten küçük örneklem büyüklükleriyle yapılmıştır ve bu da ince genetik etkileri veya nadir varyantları saptama konusunda istatistiksel gücü sınırlamaktadır.[6] Bu kısıtlama, tanımlanan ilişkilendirmeler için şişirilmiş etki büyüklüklerine ve yanlış pozitif riskinin artmasına yol açabilir ve doğru biyolojik yorumlama için kapsamlı ortogonal validasyon gerektirmektedir.[7] Ayrıca, tüm genom sekanslama (WGS) çalışmalarından elde edilmemiş olabilecek mevcut GWAS özet istatistiklerine güvenmek, Mendelian randomizasyon (MR) gibi nedensel çıkarım yöntemleri için uygun genetik araçların kullanılabilirliğini kısıtlayabilir ve potansiyel olarak nedensel kanıtı zayıflatabilir.[7] Mendelian randomizasyonun (MR) uygulanması, genetik araçların sonucu yalnızca maruziyet yoluyla etkilediği ve karıştırıcı faktörlerle ilişkili olmadığı da dahil olmak üzere çeşitli varsayımları beraberinde getirir; bu varsayımların ihlali, nedensel tahminlerin geçerliliğini tehlikeye atabilir.[7] Tek yönlü nedensel değerlendirmeler, bilgilendirici olmakla birlikte, vazoaktif peptitler ve kardiyometabolik özellikler arasındaki karmaşık çift yönlü ilişkileri tam olarak yakalayamayabilir ve gelecekteki araştırmalarda daha kapsamlı analizlere ihtiyaç olduğunu düşündürmektedir.[7] Dahası, genetik araçlar arasındaki önemli kolinearite gibi sorunlar, özellikle araçlar zayıf olduğunda, güvenilmez çok değişkenli MR tahminlerine yol açabilir ve nedensel yolların çözülmesini daha da karmaşık hale getirebilir.[8]
Fenotipik Heterojenite ve Değişkenlik
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Değişkenlik”Vazoaktif peptitleri anlamadaki önemli bir sınırlama, fenotip tanımlarındaki heterojenlik ve bunların ölçülmesindeki değişkenlikten kaynaklanmaktadır. Farklı çalışmalar genellikle serum, plazma veya eritrosit zarları gibi farklı biyolojik matrislerden dolaşımdaki biyobelirteçleri ölçer; bu da farklı fizyolojik havuzları veya maruz kalma zaman dilimlerini yansıtabilir ve bu nedenle doğrudan karşılaştırmaları zorlaştırır.[9] Dahası, kohortlar arasında kullanılan analitik testler büyük ölçüde değişebilir, bazen farklı metodolojiler kullanır veya bir biyobelirtecin toplamına karşı spesifik formlarını hedefler, bu da ölçeklerde tutarsızlıklara ve potansiyel olarak karşılaştırılamaz sonuçlara yol açar.[9], [10] Bu değişkenlik, birden fazla ölçümde bağımsız olduğu varsayılsa bile, genetik faktörler veya diğer belirleyiciler tarafından açıklanan gerçek varyansı gizleyebilecek hatayı ortaya çıkarır.[11]Yorumlamayı daha da karmaşık hale getiren durum, vazoaktif peptitlerin genellikle açlık koşullarında tek bir zaman noktasında ölçülmesi uygulamasıdır; bu da zaman içindeki veya diyet, çevresel veya terapötik müdahalelere yanıt olarak dinamik değişkenliklerini değerlendirme yeteneğini sınırlar.[12] Bu tür statik değerlendirmeler, seviyeleri önemli ölçüde dalgalanabilen bu dinamik moleküllerin fizyolojik önemini tam olarak yakalayamayabilir. Ek olarak, bazı testler laboratuvar ortamları için pratik olsa da, endojen olmayan substratlar kullanabilir; bu da peptidin doğal substratlarıyla aktivitesini mükemmel bir şekilde yansıtmayabilir ve ölçülen aktivitenin biyolojik önemini potansiyel olarak etkileyebilir.[12] Gauss dağılımı elde etmek için merkezleme ve kantil normalizasyonu gibi gerekli ön işleme adımları, istatistiksel olarak daha kolay izlenebilirliği artırırken, verilerin orijinal biyolojik ölçeğini de dönüştürebilir.[13]
Genellenebilirlik ve Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Genellenebilirlik ve Karıştırıcı Faktörler”Vazoaktif peptitler için bulguların daha geniş uygulanabilirliğini etkileyen temel bir sınırlama, Avrupa kökenli kohortlara ağırlıklı olarak dayanılmasıdır. Çalışmalar sıklıkla, Hispanik olmayan beyaz bireyler de dahil olmak üzere, tamamen Avrupa kökenli bireylerden oluşan keşif ve replikasyon kohortları bildirmektedir.[7], [11], [13], [14] Bu etnik çeşitlilik eksikliği, iyi güçlendirilmiş GWAS özet istatistiklerinin yokluğu nedeniyle Avrupa kökenli olmayan soylarda bulguları tekrarlamada yaşanan zorluklarla kanıtlandığı gibi, tanımlanan genetik mimarilerin ve nedensel ilişkilerin diğer popülasyonlara genellenebilirliğini engellemektedir.[8] Sonuç olarak, küresel popülasyonda vazoaktif peptitleri etkileyen genetik ve çevresel faktörlerin kapsamlı bir şekilde anlaşılması eksik kalmaktadır.
Genetik faktörlerin ötesinde, çevresel ve yaşam tarzı karıştırıcıları, vazoaktif peptit seviyelerinde önemli, ancak genellikle eksik karakterize edilmiş bir rol oynamaktadır. Çalışmalar yaş, cinsiyet, sigara içme durumu, toplama yeri, batch etkileri ve örnekleme ile ölçüm arasındaki zaman farkları gibi değişkenleri hesaba katmaya çalışırken, ölçülmemiş veya karmaşık gen-çevre etkileşimlerinden kaynaklanan artık karıştırıcı etkiler devam edebilir.[13]Diyet alışkanlıkları veya spesifik terapötik müdahaleler dahil olmak üzere, ele alınmamış bu faktörler, peptit seviyelerini ve bunların sağlık sonuçlarıyla ilişkilerini önemli ölçüde etkileyebilir ve kalan bilgi boşluklarına katkıda bulunabilir. Bazı çalışmalarda resmi yolak ve gen-set analizlerinin olmaması, istatistiksel ilişkilerin fonksiyonel biyolojik mekanizmalara çevrilmesini daha da sınırlar ve daha entegre analitik yaklaşımlara duyulan ihtiyacın altını çizer.[6]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, vazoaktif peptitlerin ve kan basıncının karmaşık düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynayarak, bireylerin kardiyovasküler durumlara yatkınlığını etkiler. Kallikrein-kinin sistemi, endotelin yolları, pürin metabolizması ve iyon kanalı fonksiyonu, bu karmaşık fizyolojik dengeye katkıda bulunur. Çeşitli genlerdeki spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), vasküler tonu ve sistemik hemodinamiği düzenleyen temel moleküllerin üretimini, aktivitesini veya sinyalini etkileyerek bu süreçlerde rol oynar.
Kallikrein-kinin sistemi genleri olan KLKB1 ve F12içindeki varyantlar, kardiyovasküler özelliklerin önemli belirleyicileridir.KLKB1 geni, güçlü bir vazodilatör olan bradikinin üretiminde merkezi öneme sahip plazma kallikreininin öncüsü olan prekallikreini kodlar. KLKB1’deki rs71640036 gibi varyantlar, daha düşük L-arginin seviyeleri ve azalmış kan basıncı ile ilişkilendirilmiştir ve bu da bradikinin salınımı ve yıkımı üzerindeki bir etkiyi düşündürmektedir.[15] rs3733402 ile yüksek bağlantı dengesizliğinde olan başka bir KLKB1 varyantı rs4253311 , plazma prekallikrein eksikliği ile ilişkilidir ve sol ventrikül kütlesi ile ilişkisi olduğuna dair kanıtlar göstermektedir.[16] Benzer şekilde, Koagülasyon Faktörü XII’ı kodlayan F12 geni, KLKB1 ile yakından etkileşime girer. F12’deki rs2731672 varyantı, rs1801020 ile güçlü bağlantı dengesizliğindedir; bu da düşük serum L-arginin seviyeleri, azalmış plazma Faktör XII konsantrasyonları ve uzamış aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) ile ilişkili bir promoter varyantıdır.[15] Ayrıca, F12 lokusundaki rs2545801 , daha yüksek sistolik kan basıncı ile ilişkilendirilmiştir ve bu da sistemin kardiyovasküler sağlık üzerindeki geniş etkisini vurgulamaktadır.[15] Kinin sisteminin ötesinde, diğer genetik varyasyonlar vasküler düzenlemeye katkıda bulunur. EDN1geni, vasküler tonu ve kan basıncını kontrol etmek için kritik öneme sahip güçlü bir vazokonstriktör peptit olan endotelin-1’i üretir.EDN1’deki rs5370 varyantı, endotelin-1’in ekspresyonunu veya aktivitesini etkileyebilir, böylece kan damarı büzülmesini ve genel kan basıncı düzenlemesini etkileyebilir.[17] Bu tür genetik farklılıklar, vücudun kan akışını ve basıncını nasıl yönettiğindeki bireysel varyasyonlara katkıda bulunabilir. Aynı anda, AMPD3 geni, AMP’nin IMP’ye deaminasyonunu katalize ederek pürin metabolizmasında yer alır. AMPD3’deki rs2957692 varyantı, bu metabolik yolu değiştirebilir ve potansiyel olarak vazodilatör özelliklere sahip adenozin gibi sinyal moleküllerinin mevcudiyetini etkileyebilir.[18] Bir G proteini bağlantılı reseptör kinazını kodlayan GRK6geni, kardiyovasküler fonksiyonlara aracılık edenler de dahil olmak üzere çeşitli hücre yüzeyi reseptörlerinin aktivitesini düzenlemek için de çok önemlidir.[19] rs2731672 ’nin GRK6 fonksiyonu üzerindeki kesin etkisi daha fazla aydınlatılmayı gerektirse de, F12’ye genetik yakınlığı, kan basıncının genel düzenlenmesinde koagülasyon, kinin ve G protein sinyal yollarının potansiyel bir etkileşimini düşündürmektedir.
İyon kanalları ayrıca vasküler sağlıkta temel bir rol oynar; KCNH1geni, vasküler düz kas dahil olmak üzere dokularda hücresel uyarılabilirliğin korunması için gerekli olan voltaj kapılı bir potasyum kanalını kodlar.KCNH1’deki rs1501550 varyantı, bu potasyum kanallarının fonksiyonunu değiştirebilir, böylece kan damarlarının kasılabilirliğini etkileyebilir ve kan basıncı düzenlemesini etkileyebilir.[20] Uygun iyon kanalı aktivitesi, vasküler tonun hassas dengesi ve çeşitli vazoaktif peptitlere yanıt verebilirlik için hayati öneme sahiptir. KLKB1, F12, EDN1, AMPD3 ve KCNH1 gibi genlerdeki varyantların kolektif etkisi, vazoaktif peptitlerin ve kan basıncının düzenlenmesinin altında yatan karmaşık genetik mimarinin altını çizmektedir.[4]Bu genler, koagülasyon ve kinin sisteminden doğrudan vazokonstriksiyona, pürin metabolizmasına ve iyon kanalı aktivitesine kadar çeşitli fizyolojik yollarda yer alır ve bunların hepsi kardiyovasküler homeostazı sürdüren karmaşık süreçlere katkıda bulunur.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs4253238 | KLKB1 | vasoactive peptide phenylalanine |
| rs2731672 | F12, GRK6 | coronary artery calcification blood coagulation trait vasoactive peptide platelet quantity CHGA cleavage product |
| rs5370 | EDN1 | vasoactive peptide level of endothelin-1 in blood serum systolic blood pressure pulse pressure |
| rs2957692 | AMPD3 | vasoactive peptide |
| rs1501550 | KCNH1 | vasoactive peptide |
Klinik Değerlendirme ve Fizyolojik Göstergeler
Section titled “Klinik Değerlendirme ve Fizyolojik Göstergeler”Vazoaktif peptitleri içeren tanı genellikle kapsamlı bir klinik değerlendirme ve fizyolojik göstergelerin değerlendirilmesiyle başlar. Bu, sistolik ve diyastolik kan basıncı, ortalama arter basıncı ve karotis-brakiyal ve karotis-femoral nabız dalga hızı (PWV) gibi objektif ölçümler ile ileri ve yansıyan dalga genlikleri gibi fiziksel muayene bulgularını içerir.[1], [21]Bu parametreler, vasküler sertlik ve vazoaktif peptitlerden doğrudan veya dolaylı olarak etkilenen genel kardiyovasküler fonksiyon hakkında önemli bilgiler sağlar. Ek olarak, görüntüleme ile tanımlanan ateroskleroz, karotis arteri çapı (sistolik ve diyastolik) ve karotis intima media kalınlığı, vaskülatürün yapısal değerlendirmelerini sunar.[21], [22]Ejeksiyon fraksiyonu ile belirtilen kardiyak fonksiyon, vazoaktif peptit disregülasyonu bağlamında kardiyovasküler sağlığın kapsamlı bir şekilde anlaşılmasına daha da katkıda bulunur.[23]
Laboratuvar Biyobelirteç Analizi
Section titled “Laboratuvar Biyobelirteç Analizi”Laboratuvar biyobelirteç analizi, vazoaktif peptitlerle ilişkili tanıda merkezi bir rol oynar. İlk değerlendirmeler tipik olarak standart kan testlerini ve tam kan sayımlarını içerir ve bir hastanın sistemik sağlığına dair temel bir genel bakış sunar.[24] Plazma protein kantifikasyonu, sitokinler, kemokinler, metabolik belirteçler, hormonlar, büyüme faktörleri ve akut faz reaktanları dahil olmak üzere geniş bir plazma protein yelpazesini eş zamanlı olarak ölçebilen Luminex Discovery Map v3.3 gibi gelişmiş çoklu analit immünoassayler kullanılarak gerçekleştirilir.[24]Bu assayler, protein konsantrasyonlarını bir alt kantifikasyon limiti (LLOQ) karşısında değerlendirerek, miyokard enfarktüsü ile ilişkili plazma interlökin-6 veya koroner arter hastalığında tüm nedenlere bağlı ve kardiyovasküler mortalite ile bağlantılı serum monosit kemoatraktan protein-1 gibi spesifik protein biyobelirteçlerini belirlemek için yüksek hassasiyet sunar.[25], [26]Ayrıca, yüksek verimli paraoksonaz ve arilesteraz dahil olmak üzere enzim aktiviteleri için yapılan biyokimyasal assayler, yüksek assay içi ve assaylar arası varyans katsayıları göstererek, kardiyovasküler riski değerlendirmedeki hassasiyetlerini doğrular.[12]Glikoprotein asetiller (GlycA), sistemik inflamasyona dair değerli bilgiler sağlayarak, yüksek verimli proton Nükleer Manyetik Rezonans (1HNMR) metabolomiği kullanılarak EDTA plazmasında da ölçülebilir.[27]
İleri Metabolomik ve Genomik Profilleme
Section titled “İleri Metabolomik ve Genomik Profilleme”İleri metabolomik ve genomik profilleme teknikleri, metabolitler, genler ve vazoaktif peptitlerin karmaşık etkileşimine dair daha derin bilgiler sunmaktadır. Genellikle kütle spektrometrisi tabanlı yöntemler veya LC-MS/MS yoluyla yüksek kapsamlı kantitatif lipidomik kullanılarak gerçekleştirilen plazmanın kapsamlı lipidomik analizi, çok sayıda sınıf genelinde yüzlerce plazma lipid türünü ölçer.[27], [28]Bu ayrıntılı profilleme, kardiyovasküler hastalıkla ilgili metabolik yolların ve vazoaktif peptit sistemleri üzerindeki potansiyel etkinin aydınlatılmasına yardımcı olur. Metabolomik analiz ayrıca faktör Xa’yı inhibe eden antikoagülanlar olarak işlev gören açilkarnitinlerin ölçülmesine kadar uzanır ve azalmış seviyeler venöz tromboz ile ilişkilidir.[29], [30]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve metabolik kantitatif özellik lokusu (mQTL) haritalaması kullanan genetik testler, belirli metabolit seviyeleri ve kardiyovasküler risk ile ilişkili tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlar.[23] Örneğin, tüm genom sekanslama, ETFDH ve PHGDHgibi genlerdeki genetik varyasyonları dolaşımdaki biyobelirteçlere bağlayarak ve potansiyel olarak vazoaktif peptit yollarını etkileyerek, çok etnili popülasyonlarda insan metabolomunun analizine olanak tanır.[31]
Tanısal Yarar ve Zorluklar
Section titled “Tanısal Yarar ve Zorluklar”Vazoaktif peptid seviyelerinin değerlendirilmesinin klinik yararı, özellikle kardiyovasküler hastalık gibi durumlarda risk tahmini, erken hastalık teşhisi ve terapötik yanıtların izlenmesi açısından önemlidir.[32] Plazma ve serum örneklerinin erişim, saklama ve analiz kolaylığı, dolaşımdaki proteinleri hem gözlemsel çalışmalarda hem de randomize kontrollü çalışmalarda biyobelirteç olarak oldukça değerli kılmaktadır.[32]Bununla birlikte, herhangi bir plazma biyobelirtecinin etkinliği, belirli bir hastalık son noktasıyla olan kesin ilişkisini tanımlayan ve çeşitli biyolojik faktörlerden etkilenen özgüllüğü ve duyarlılığı ile yakından bağlantılıdır.[32] Bu doğal değişkenlik, karmaşık durumlarda vazoaktif peptid değerlendirmelerinin kesinliğini ve güvenilirliğini artırmak, böylece benzer durumlardan ayırt etmeye yardımcı olmak ve yanlış teşhisi azaltmak için klinik bulguları, spesifik biyobelirteç panellerini ve gelişmiş -omik verilerini entegre eden kapsamlı bir tanısal yaklaşımın önemini vurgulamaktadır.
Vasküler Tonus ve Kan Basıncı Homeostazının Düzenlenmesi
Section titled “Vasküler Tonus ve Kan Basıncı Homeostazının Düzenlenmesi”Vasküler tonus ve sistemik kan basıncının karmaşık dengesi, kardiyovasküler sistemde önemli biyomoleküller olarak işlev gören çeşitli vazoaktif peptitler tarafından kritik olarak düzenlenir. Anjiyotensin II, Endotelin ve Natriüretik Peptitler (NPPA, NPPB) gibi peptitler, kan damarı kasılması ve gevşemesi üzerinde derin etkilere sahiptir ve böylece genel hemodinamiği etkiler.[33]Bu peptitler, homeostatik kan basıncını korumak için vasküler düz kas hücreleri (VSMC’ler) ve endotel hücreleri içindeki alfa-adrenerjik ve CXCR4 yolları dahil olmak üzere belirli reseptörler ve sinyal yollarıyla etkileşime girer.[33]Bu vazoaktif ajanların ince ayarlı üretiminde veya sinyallenmesindeki bozulmalar, özellikle sürekli vasküler konstriksiyonun yüksek kan basıncına katkıda bulunduğu hipertansiyon olmak üzere patofizyolojik durumlara yol açabilir.[34] Örneğin, renal endotelin sistemi kan basıncı düzenlemesinde önemli bir rol oynar ve bunun düzensizliği hipertansif durumlarla ilişkilidir.[35]
Vazoaktif Sistemler Üzerindeki Genetik ve Epigenetik Etkiler
Section titled “Vazoaktif Sistemler Üzerindeki Genetik ve Epigenetik Etkiler”Genetik mekanizmalar, vazoaktif peptitlerin ve ilgili yolların işlevi ve düzenlenmesi üzerinde önemli etkilere sahiptir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kan basıncı regülasyonu ile ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamış ve bu özelliğin poligenik doğasını vurgulamıştır.[33] NPPA ve NPPBgibi genlerdeki yaygın genetik varyantlar, natriüretik peptitlerin dolaşımdaki seviyeleri ve kan basıncı ile ilişkilidir ve vazoaktif peptit biyolojisine doğrudan bir genetik bağlantı göstermektedir.[33]Kodlayıcı varyantların ötesinde, gen promotorlarına yakın bulunan bir aktivasyon modifikasyonu olan H3K4Me3 gibi epigenetik modifikasyonlar, düzenleyici elementlerin kardiyovasküler sağlık için kritik olan genlerin ekspresyon paternlerini nasıl etkileyebileceğini ortaya koymaktadır.[33]Ayrıca, kodlayıcı olmayan varyantlar, kromatin etkileşimleri yoluyla hedef genler üzerinde uzun menzilli etkiler gösterebilir ve VSMC’ler ve endotel hücreleri gibi belirli kardiyovasküler hücre tiplerinde gen ekspresyonunu düzenleyebilir.[33]
Vasküler Fonksiyonda Hücresel Sinyalizasyon ve Metabolik Yollar
Section titled “Vasküler Fonksiyonda Hücresel Sinyalizasyon ve Metabolik Yollar”Hücresel düzeyde, vazoaktif peptitlerin etkileri, vasküler fonksiyonu yöneten karmaşık sinyalizasyon basamakları ve metabolik süreçler aracılığıyla gerçekleşir. Örneğin, anjiyotensin II, c-Src’nin ve Shc/Grb2/ERK2 sinyalizasyon yolunun kritik katılımıyla VSMC proliferasyonunu destekler.[36] Nöronal nitrik oksit sentaz (NOS1) ve onun düzenleyicisi NOS1APgibi enzimleri içeren nitrik oksit (NO) sistemi, insan vasküler regülasyonu ve kardiyak repolarizasyonun modüle edilmesi için hayati öneme sahiptir ve hipertansiyon için çıkarımları vardır.[37] Tirozin metabolizması ve kolesterol akışı gibi metabolik süreçler de vasküler sağlıkla bağlantılıdır; örneğin, HDAC9(histon deasetilaz 9), ateroskleroz gelişiminde kolesterol akışını baskılar.[38] GNRH sinyalizasyonu, EGFR sinyalizasyonu ve L1 tarafından sinyal iletimi dahil olmak üzere diğer yollar, vasküler hücreleri ve sistemik kan basıncını etkileyen karmaşık düzenleyici ağlara daha da katkıda bulunur.[19]
Kardiyovasküler Hastalıklarda Patofizyolojik Sonuçlar
Section titled “Kardiyovasküler Hastalıklarda Patofizyolojik Sonuçlar”Vazoaktif peptid sistemlerindeki ve bunlara bağlı moleküler ve hücresel yollardaki düzensizlik, kardiyovasküler hastalıklara yol açan bir dizi patofizyolojik süreci destekler. Hipertansiyon, inme ve ateroskleroz gibi durumlar, genellikle bu peptidleri içeren bozulmuş homeostatik mekanizmaların sonuçlarıdır.[39] Örneğin, metastabil bir serpin olan SERPINA1 (alfa-1 antitripsin) içindeki yaygın bir kodlama varyantı, büyük arter inme riskini önemli ölçüde artırır.[39] Benzer şekilde, inme ile ilgili HDAC9 geninin eksikliğinin aterosklerozu azalttığı gösterilmiştir ve bu da hastalığın mekanizmalarındaki rolünü vurgulamaktadır.[40] Ayrıca, trombosit agregasyonu ve integrin alphaIIb beta3sinyalleşmesi gibi süreçler tarafından yönlendirilen patolojik trombüs oluşumu, intravasküler hemodinamiği ve kan basıncını etkileyerek inme ve ateroskleroz dahil olmak üzere ciddi kardiyovasküler olaylara yol açabilir.[19]
Vasoaktif Peptit Sinyali ve Reseptör Etkileşimleri
Section titled “Vasoaktif Peptit Sinyali ve Reseptör Etkileşimleri”Vasoaktif peptitler, etkilerini hedef hücrelerdeki reseptör aktivasyonuyla başlatılan karmaşık sinyal yolları aracılığıyla gösterir; bunlar ağırlıklı olarak vasküler düz kas hücreleri ve endotel hücreleridir. Örneğin, güçlü bir vazokonstriktör olan Anjiyotensin II, reseptörlerine bağlanarak aşağı yönlü sinyali tetikler ve bu da vasküler düz kas hücresi proliferasyonu ve yeniden şekillenmesi için kritik olan c-Src ve Shc/Grb2/ERK2 yolu gibi molekülleri içeren hücre içi kaskadlara yol açar.[36] Aksine, NPPA ve NPPB tarafından kodlananlar gibi vazodilatör natriüretik peptitler, ilgili reseptörlerine bağlanarak kan basıncı düzenlemesine katkıda bulunan farklı sinyal olayları başlatır.[33] Geri bildirim döngüleri de dahil olmak üzere bu zıt sinyal yolları arasındaki hassas denge, genel vasküler tonusu ve sistemik kan basıncını belirler.
Diğer bir önemli yolak, temel bir vazodilatör olan nitrik oksit (NO) üretimi ve etkisini içerir. Nitrik oksit sentazlar (NOS), özellikle nöronal nitrik oksit sentaz (nNOS), NO üretimi ve sonraki vasküler düzenleme için merkezi öneme sahiptir.[41] NOS’un aktivitesi çeşitli faktörler tarafından modüle edilebilir; NOS1AP gibi düzenleyicilerdeki genetik varyantlar kardiyak repolarizasyonu etkileyerek potansiyel olarak vasküler yanıtı etkileyebilir.[37] Ayrıca, sempatik sinir sistemi aktivitesi vasküler tonusu önemli ölçüde etkiler; norepinefrin ve dopamin-beta-hidroksilaz, adrenerjik reseptörleri aktive etmek için sempatik sinirlerden orantılı olarak salınarak vazokonstriksiyona yol açar.[42]Doğrudan peptit ve nörotransmiter sinyalleşmesinin bu karmaşık etkileşimi,CAPON gibi proteinler ve CaV1.2 ve CaVbeta2 gibi kalsiyum kanalları tarafından modüle edilen hücre içi kalsiyum kullanımı ile birlikte, vasküler yanıtın temelini oluşturur.[43]
Vazoaktif Moleküllerin Metabolik ve Biyosentetik Kontrolü
Section titled “Vazoaktif Moleküllerin Metabolik ve Biyosentetik Kontrolü”Vazoaktif maddelerin mevcudiyeti ve aktivitesi, bunların biyosentezini, katabolizmasını ve genel akışını yöneten metabolik yollarla karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Örneğin, ubikitin-proteazom sisteminin (UPS) bütünlüğü ve işlevi, vazoaktif yolların reseptörleri ve sinyal bileşenleri dahil olmak üzere kardiyovasküler homeostazda yer alan proteinlerin düzenlenmiş yıkımı için çok önemlidir.[23]UPS’nin düzensizliği, karotis aterosklerozu gibi durumlarda rol oynamıştır ve artan inflamasyona ve plak dengesizliğine katkıda bulunarak dolaylı olarak vasküler tonusu etkileyebilir.[44] Protein döngüsünün ötesinde, metabolik yollar vazoaktif molekül sentezi için substratları etkiler; örneğin, dolaşımdaki yağ asitlerini veya ABCG5 ve ABCG8 gibi sterol çıkış taşıyıcılarını etkileyenler gibi lipid metabolizmasını etkileyen genetik varyasyonlar, endotel fonksiyonunu ve vasküler sağlığı modüle edebilir.[45] NOS enzimleri tarafından nitrik oksit gibi spesifik vazoaktif moleküllerin sentezi de metabolik düzenlemeye tabidir, çünkü aktiviteleri substrat mevcudiyetine ve kofaktör durumuna bağlıdır.[41] Benzer şekilde, sempatik sinirlerden katekolaminlerin sentezi ve salınımı metabolik olarak zorlu süreçlerdir. Metabolik yan ürünler ve ara maddeler de sinyal molekülleri veya modülatörler olarak işlev görebilir ve vazoaktif yollardaki enzimlerin veya reseptörlerin aktivitesini etkileyebilir. Bu metabolik bağımlılıkları anlamak, sistemik metabolik sağlığın vasküler fonksiyonu ve vazoaktif peptid etkilerinin etkinliğini nasıl etkilediğine dair fikir vermektedir.
Vasküler Tonusun Genomik ve Post-Translasyonel Regülasyonu
Section titled “Vasküler Tonusun Genomik ve Post-Translasyonel Regülasyonu”Vazoaktif peptid yollarının kesin regülasyonu, gen ekspresyonundan post-translasyonel modifikasyonlara kadar birçok düzeyde gerçekleşir. Transkripsiyonel kontrol dahil olmak üzere gen regülasyonu, vazoaktif peptidlerin, reseptörlerinin ve aşağı akış sinyal moleküllerinin bolluğunu belirler. Örneğin, kan basıncı regülasyonunu etkileyen yaygın genetik varyantlar tanımlanmıştır ve bu da vasküler tonusta önemli bir genomik bileşene işaret etmektedir.[2] Histon deasetilazlar (HDAC’ler), epigenetik kontrolde yer alan kritik bir düzenleyici protein sınıfını temsil eder; örneğin HDAC9’un kolesterol çıkışını baskıladığı ve eksikliğinin aterosklerozu azalttığı gösterilmiştir, bu da gen regülasyonu yoluyla vasküler sağlıkta rolünü vurgulamaktadır.[40] Gen ekspresyonunun ötesinde, post-translasyonel modifikasyonlar, vazoaktif yollardaki proteinlerin aktivitesini, lokalizasyonunu ve stabilitesini önemli ölçüde ince ayarlar. Bu modifikasyonlar arasında fosforilasyon, ubikitinasyon ve allosterik kontrol mekanizmaları bulunur. Daha önce belirtildiği gibi, ubikitin-proteazom sistemi, proteinleri yıkıma hedefleyerek ve böylece yarı ömürlerini ve hücresel konsantrasyonlarını kontrol ederek önemli bir post-translasyonel düzenleyici mekanizmadır.[23] Allosterik regülasyon, aktif bölgeden farklı bölgelerde moleküllerin bağlanmasına yanıt olarak enzim aktivitesini veya reseptör konformasyonunu değiştirebilir ve yol akışı üzerinde hızlı ve geri dönüşümlü kontrol sağlar. Bu tür çok yönlü düzenleyici mekanizmalar, vasküler tonusun fizyolojik taleplere ve çevresel ipuçlarına yanıt olarak hassas bir şekilde ayarlanmasını sağlar.
Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Hastalık Patofizyolojisi
Section titled “Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Hastalık Patofizyolojisi”Vasküler tonus, çeşitli vazoaktif yolların sürekli etkileşimde bulunduğu ve sağlam bir düzenleyici ağ oluşturduğu karmaşık sistem düzeyi entegrasyonunun ortaya çıkan bir özelliğidir. Örneğin, renin-anjiyotensin sistemi (RAS), endotelin sistemi ve nitrik oksit yolları izole değildir, ancak birbirine bağlı bir ağ oluşturur ve dengesizlikler kardiyovasküler hastalıklara önemli ölçüde katkıda bulunur. Anjiyotensin I-dönüştürücü enzimin (ACE) delesyon genotipi, artmış vasküler reaktivite ile ilişkilidir ve RAS’ın temel bir bileşenindeki genetik varyasyonların sistem çapında yanıtları nasıl etkileyebileceğini gösterir.[46]Benzer şekilde, yüksek endotelin-1 seviyeleri, düzensiz vazokonstriktör yolların patojenik rolünü vurgulayarak olumsuz kardiyovasküler olaylarla bağlantılıdır.[47] Hastalıkla ilgili mekanizmalar genellikle yolak düzensizliğini içerir ve bu da başlangıçta zararı hafifletebilecek, ancak zamanla uyumsuz hale gelebilecek telafi edici yanıtlara yol açar. Örneğin, hipertansiyonda, vazokonstriktör yolların sürekli aktivasyonu veya bozulmuş vazodilatör yanıtları, yüksek kan basıncına katkıda bulunur.[2] Reaktif oksijen türleri (ROS) ve H2O2/NF-kappaB sinyallemesi gibi yolların aktivasyonu ile karakterize edilen inflamasyon, vasküler endotel disfonksiyonunu şiddetlendirebilir ve aterosklerotik plak gelişimine katkıda bulunabilir, bu da vasküler tonus ve bütünlüğü etkiler.[48] Bu entegre ağları anlamak ve SERPINA1’deki yaygın bir kodlama varyantının büyük arter inme riskini artırması gibi belirli düzensizlik noktalarını belirlemek, vasküler hastalıkları yönetmek için potansiyel terapötik hedefler sunar.[39]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Dolaşımdaki vazoaktif peptitlerin değerlendirilmesi, küresel morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenlerinden biri olmaya devam eden kardiyovasküler hastalıkları anlamak ve yönetmek için çok önemli bir araçtır.[32]Kan örnekleri yoluyla kolayca erişilebilen bu protein biyobelirteçleri, hastalık mekanizmalarına, risk sınıflandırmasına ve terapötik etkinliğe dair içgörüler sunar.[32] Bu ölçümlerin klinik faydası, hem tanı süreçlerine hem de yeni tedavilerin geliştirilmesine yardımcı olarak, spesifik ve mekanistik olarak ilgili veriler sağlama yetenekleriyle vurgulanmaktadır.[32]
Kardiyovasküler Hastalıklarda Tanısal ve Prognostik Kullanım
Section titled “Kardiyovasküler Hastalıklarda Tanısal ve Prognostik Kullanım”Vazoaktif peptidler, özellikle kardiyovasküler sağlık bağlamında önemli tanısal ve prognostik değere sahiptir. Örneğin, aktif B-tipi natriüretik peptidin (BNP) öncüsü olan N-terminal pro-B-tipi natriüretik peptid (NTproBNP), BNP’ye kıyasla daha uzun yarı ömrü nedeniyle yaygın olarak prognostik bir biyobelirteç olarak kabul edilmektedir.[32] NTproBNPseviyelerinin ölçümleri, kardiyovasküler rahatsızlıkları olan hastalarda sonuçları tahmin etmede, hastalık ilerlemesini değerlendirmede ve uzun vadeli etkileri değerlendirmede etkilidir. Belirli peptitlerin ötesinde, daha geniş araştırmalar, vazoaktif özelliklere sahip olanlar da dahil olmak üzere plazma protein biyobelirteçlerinin, hastalık tahmini potansiyelleri ve klinik çalışmalarda vekil sonlanım noktaları olarak araştırıldığını ve kullanışlılıklarının özgüllük ve duyarlılığa bağlı olduğunu göstermektedir.[32]
Risk Sınıflandırması ve Kişiselleştirilmiş Tedavi Yaklaşımları
Section titled “Risk Sınıflandırması ve Kişiselleştirilmiş Tedavi Yaklaşımları”Vazoaktif peptitlerin analizi, risk sınıflandırmasına önemli ölçüde katkıda bulunarak, advers kardiyovasküler olaylar için yüksek risk taşıyan bireylerin belirlenmesini sağlar. Bu biyobelirteç seviyelerinin klinik modellere entegre edilmesi, risk tahminini kademeli olarak artırabilir.[23] Bu kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımı, geleneksel risk faktörlerinin ötesine geçerek, daha özel önleme stratejileri ve tedavi seçimine olanak tanır. Ayrıca, dolaşımdaki protein seviyelerinin değerlendirilmesi, müdahale çalışmalarında etkinlik için vekil biyobelirteçler olarak işlev görebilir ve tedavi yanıtını izlemede ve terapötik rejimlerdeki ayarlamalara rehberlik etmede bir rol olduğunu düşündürmektedir.[32]
Komorbiditeler ve Hastalık Fenotipleriyle Etkileşimler
Section titled “Komorbiditeler ve Hastalık Fenotipleriyle Etkileşimler”Vazoaktif peptitler genellikle karmaşık hastalık fenotiplerinde rol oynar ve çeşitli komorbiditelerle ilişkilidir; bu durumlar dolaşımdaki seviyelerini ve klinik yorumlarını etkileyebilir. Diabetes mellitus ve böbrek hastalığı gibi durumların biyobelirteç seviyelerini etkilediği bilinmektedir ve bu durum klinik değerlendirmelerde dikkatli olmayı gerektirmektedir.[23] Örneğin, tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) ve vücut kitle indeksi (BMI) gibi özellikler, dolaşımdaki protein seviyelerini nedensel olarak etkileyebilir ve bu da bunların biyobelirteç çalışmalarında potansiyel karıştırıcı faktörler olarak önemini göstermektedir.[32] Bu ilişkileri anlamak, doğru tanı, komplikasyonların yönetimi ve hastanın genel sağlık profilini dikkate alan hedefe yönelik müdahaleler geliştirmek için çok önemlidir.
Vazoaktif Peptit Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Vazoaktif Peptit Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak vazoaktif peptidin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Kan basıncım neden arkadaşımınkinden farklı olarak strese tepki veriyor?
Section titled “1. Kan basıncım neden arkadaşımınkinden farklı olarak strese tepki veriyor?”Vücudunuzun vazoaktif peptitler gibi iç düzenleyicileri, benzersiz genetik yapınızdan etkilenir. Bu peptitleri etkileyen genlerdeki varyasyonlar, strese farklı tepkilere yol açabilir ve kan basıncınızın başka birininkinden daha fazla veya daha az dalgalanmasına neden olabilir. Bu genetik farklılık, bireylerin günlük tetikleyicilere neden benzersiz tepki verdiğini açıklamaya yardımcı olur.
2. Ebeveynlerimde yüksek tansiyon var; çocuklarımda da kesinlikle olacak mı?
Section titled “2. Ebeveynlerimde yüksek tansiyon var; çocuklarımda da kesinlikle olacak mı?”Kesinlikle “kesinlikle” değil, ancak genetik, kan basıncı düzenlemesinde önemli bir rol oynar. Çocuklarınız, vazokaktif peptitleri etkileyenler de dahil olmak üzere, her iki ebeveynden de bir gen kombinasyonu miras alır. Aile öyküsü riski artırırken, yaşam tarzı seçimleri ve diğer faktörler de katkıda bulunur.
3. Neden annemin tansiyon ilacı bende işe yaramadı?
Section titled “3. Neden annemin tansiyon ilacı bende işe yaramadı?”Genetik yapınız, vücudunuzun ilaçları, tansiyon ilaçları da dahil olmak üzere, nasıl işlediğini ve bunlara nasıl yanıt verdiğini etkileyebilir. Örneğin, genetik varyantlar, beta blokerlerin hedeflediği vazoaktif peptid yollarını etkileyerek, bu ilaçların ne kadar iyi çalıştığını etkileyebilir. Bu nedenle tedavilerin genellikle kişiselleştirilmesi gerekir.
4. Bir DNA testi, yüksek tansiyon sorunları riskim olup olmadığını söyleyebilir mi?
Section titled “4. Bir DNA testi, yüksek tansiyon sorunları riskim olup olmadığını söyleyebilir mi?”Evet, bir DNA testi genetik yatkınlığınız hakkında bilgi sağlayabilir. Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS) dahil olmak üzere genetik çalışmalar, kan basıncı düzenlemesi ve vazoaktif peptit seviyeleri ile ilişkili birçok varyant tanımlamıştır. Bunları bilmek, hipertansiyon gibi durumlara yatkınlığınızı tahmin etmenize yardımcı olabilir.
5. Kan basıncı için ‘kötü genlere’ sahipsem, sağlıklı yaşamak hala değerli mi?
Section titled “5. Kan basıncı için ‘kötü genlere’ sahipsem, sağlıklı yaşamak hala değerli mi?”Kesinlikle, sağlıklı yaşamak her zaman değerlidir! Genetik, temel riskinizi ve vücudunuzdaki vazoaktif peptitlerin nasıl işlev gördüğünü etkilerken, yaşam tarzı seçimleri genel kardiyovasküler sağlığınızı önemli ölçüde etkiler. Genetik yatkınlıkları azaltmaya ve daha iyi kan basıncı düzenlemesini desteklemeye yardımcı olabilirler.
6. Ailemin etnik kökeni tansiyon riskimi etkiler mi?
Section titled “6. Ailemin etnik kökeni tansiyon riskimi etkiler mi?”Evet, etnik köken tansiyon riskini etkileyebilir. Genetik çalışmalar, Siyah Güney Afrikalı veya Çin kökenli olanlar gibi farklı popülasyonların, tansiyon düzenlemesi ve vazoaktif peptid düzeyleri ile ilişkili benzersiz genetik varyantlara sahip olabileceğini göstermiştir. Bu, risk faktörlerinin ataya göre değişebileceği anlamına gelir.
7. Günlük beslenmem vücudumun kan basıncı düzenleyicilerini gerçekten değiştirebilir mi?
Section titled “7. Günlük beslenmem vücudumun kan basıncı düzenleyicilerini gerçekten değiştirebilir mi?”Evet, günlük beslenmeniz genel kardiyovasküler sağlığın korunmasında çok önemli bir rol oynar. Genetik varyasyonlar vücudunuzdaki vazoaktif peptitleri etkilerken, dengeli bir beslenme bu sistemlerin düzgün çalışmasını destekler ve sağlıklı kan basıncı için gerekli olan hassas dengelerini korumaya yardımcı olur.
8. Bu peptitleri ölçmek, kalp sorunlarımı erken yakalamama yardımcı olabilir mi?
Section titled “8. Bu peptitleri ölçmek, kalp sorunlarımı erken yakalamama yardımcı olabilir mi?”Evet, vazoaktif peptitlerin ölçülmesi erken teşhis için değerli bilgiler sağlayabilir. Bu peptitlerin anormal seviyeleri genellikle hipertansiyon ve kalp yetmezliği gibi durumlarda görülür. Örneğin, plazma renin aktivitesinin ölçülmesi kardiyovasküler riski gösterebilir ve şiddetli semptomlar ortaya çıkmadan tedavi stratejilerine rehberlik etmeye yardımcı olabilir.
9. Kan basıncımı kontrol altına almak neden bazen bu kadar zor?
Section titled “9. Kan basıncımı kontrol altına almak neden bazen bu kadar zor?”Kan basıncı düzenlemesi karmaşık olduğu, birçok vazoaktif peptit ve bunların etkileşimlerini içerdiği için zor olabilir. Sizin benzersiz genetik varyasyonlarınız, bu peptitlerin nasıl işlev gördüğünü ve tedavilere nasıl yanıt verdiğinizi etkiler. Ek olarak, kullanılan spesifik türü gibi faktörler de doktorların durumunuzu nasıl yorumladığını etkileyebilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Levy, D., et al. “Genome-wide association study of blood pressure and hypertension.”Nat Genet, vol. 41, no. 6, 2009, pp. 666-676.
[2] Ehret, G. B., et al. “The genetics of blood pressure regulation and its target organs from association studies in 342,415 individuals.” Nat Genet, vol. 48, no. 9, 2016, pp. 1101-1116.
[3] Surendran, P., et al. “Discovery of rare variants associated with blood pressure regulation through meta-analysis of 1.3 million individuals.” Nat Genet, vol. 52, no. 12, 2020, pp. 1314-1332.
[4] McDonough, C. W., et al. “Genetic Variants Influencing Plasma Renin Activity in Hypertensive Patients From the PEAR Study (Pharmacogenomic Evaluation of Antihypertensive Responses).”Circ Genom Precis Med, vol. 11, no. 4, 2018, p. e001961.
[5] Singh, S., et al. “Genome-Wide Meta-Analysis of Blood Pressure Response to β1-Blockers: Results From ICAPS (International Consortium of Antihypertensive Pharmacogenomics Studies).” J Am Heart Assoc, vol. 8, no. 16, 2019, p. e012721.
[6] Hebbar, P., et al. “Genome-wide landscape establishes novel association signals for metabolic traits in the Arab population.” Human Genetics, 2020.
[7] Png, G. “Identifying causal serum protein-cardiometabolic trait relationships using whole genome sequencing.” Human Molecular Genetics, vol. 32, no. 8, 2023.
[8] Pozarickij, A., et al. “Causal relevance of different blood pressure traits on risk of cardiovascular diseases: GWAS and Mendelian randomisation in 100,000 Chinese adults.”Nature Communications, 2024.
[9] Coltell, O., et al. “Genome-Wide Association Study for Serum Omega-3 and Omega-6 Polyunsaturated Fatty Acids: Exploratory Analysis of the Sex-Specific Effects and Dietary Modulation in Mediterranean Subjects with Metabolic Syndrome.” Nutrients, 2020.
[10] Reiner, A. P., et al. “Genome-wide and gene-centric analyses of circulating myeloperoxidase levels in the charge and care consortia.”Human Molecular Genetics, 2013.
[11] Hoffmann, T. J., et al. “Genome-wide association analyses using electronic health records identify new loci influencing blood pressure variation.” Nature Genetics, 2016.
[12] Tang, W. H., et al. “Clinical and genetic association of serum paraoxonase and arylesterase activities with cardiovascular risk.”Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2012.
[13] Loya, H., et al. “A scalable variational inference approach for increased mixed-model association power.” Nature Genetics, 2024.
[14] Gorski, M., et al. “Genome-wide association study of kidney function decline in individuals of European descent.” Kidney International, 2015.
[15] Zhang, W., et al. “Genome-wide association reveals that common genetic variation in the kallikrein-kinin system is associated with serum L-arginine levels.”Thromb Haemost, 2016.
[16] Lieb, W., et al. “Genome-wide meta-analyses of plasma renin activity and concentration reveal association with the kininogen 1 and prekallikrein genes.”Circ Cardiovasc Genet, 2014.
[17] Wain, L.V., et al. “Genome-wide association study identifies six new loci influencing pulse pressure and mean arterial pressure.”Nat Genet, 2011.
[18] Simino, J., et al. “Gene-alcohol interactions identify several novel blood pressure loci including a promising locus near SLC16A9.” Front Genet, 2013.
[19] Chen, J., et al. “Heritability and genome-wide association study of blood pressure in Chinese adult twins.” Mol Genet Genomic Med, 2021.
[20] Liang, J., et al. “Single-trait and multi-trait genome-wide association analyses identify novel loci for blood pressure in African-ancestry populations.” PLoS Genet, 2017.
[21] Sun, E.D. et al. “Predicting physiological aging rates from a range of quantitative traits using machine learning.”Aging (Albany NY), vol. 13, no. 20, 2021, pp. 23829-23847.
[22] Gummesson, A. et al. “A genome-wide association study of imaging-defined atherosclerosis.”Nature Communications, vol. 16, no. 1, 2025, p. 2266.
[23] Kraus, W. E., et al. “Metabolomic Quantitative Trait Loci (mQTL) Mapping Implicates the Ubiquitin Proteasome System in Cardiovascular Disease Pathogenesis.”PLoS Genet, vol. 11, no. 11, 2015, e1005515.
[24] Caron, B. et al. “Integrative genetic and immune cell analysis of plasma proteins in healthy donors identifies novel associations involving primary immune deficiency genes.” Genome Medicine, vol. 14, no. 1, 2022, p. 28.
[25] Ding, D. et al. “Serum levels of monocyte chemoattractant protein-1 and all-cause and cardiovascular mortality among patients with coronary artery disease.”PLoS ONE, vol. 10, no. 3, 2015, e0120633.
[26] Ridker, P.M. et al. “Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men.” Circulation, vol. 101, no. 15, 2000, pp. 1767-1772.
[27] Chen, L. et al. “Exploring multi-omics and clinical characteristics linked to accelerated biological aging in Asian women of reproductive age: insights from the S-PRESTO study.”Genome Medicine, vol. 16, no. 1, 2024, p. 110.
[28] Iwatani, S. et al. “Novel mass spectrometry‐based comprehensive lipidomic analysis of plasma from patients with inflammatory bowel.” Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition, vol. 69, no. 3, 2021, pp. 248-258.
[29] Deguchi, H. et al. “Acylcarnitines are anticoagulants that inhibit factor Xa and are reduced in venous thrombosis, based on metabolomics data.” Blood, vol. 126, no. 13, 2015, pp. 1595-1600.
[30] Zeleznik, O.A. et al. “Metabolomic analysis of 92 pulmonary embolism patients from a nested case-control study identifies metabolites associated with adverse clinical outcomes.”Journal of Thrombosis and Haemostasis, vol. 16, no. 3, 2018, pp. 500-507.
[31] Feofanova, E.V. et al. “Whole-Genome Sequencing Analysis of Human Metabolome in Multi-Ethnic Populations.” Nature Communications, vol. 14, no. 1, 2023, p. 3206.
[32] Folkersen, L., et al. “Genomic and drug target evaluation of 90 cardiovascular proteins in 30,931 individuals.”Nat Metab, 2020.
[33] Newton-Cheh, C., et al. “Association of common variants in NPPA and NPPB with circulating natriuretic peptides and blood pressure.” Nature Genetics, 2009.
[34] Hermann, M., et al. “Nitric oxide in hypertension.”J Clin Hypertens, vol. 8, 2006, pp. 17–29.
[35] Vogel, V., et al. “The renal endothelin system in the Prague hypertensive rat, a new model of spontaneous hypertension.”Clin Sci (Lond), vol. 97, 1999, pp. 91–8.
[36] Sayeski, P. P., and Showkat-Ali, M. “The critical role of c-Src and the Shc/Grb2/ERK2 signaling pathway in angiotensin II-dependent VSMC proliferation.” Experimental Cell Research, vol. 287, 2003, pp. 339–349.
[37] Arking, D. E., et al. “A common genetic variant in the NOS1 regulator NOS1AP modulates cardiac repolarization.” Nat Genet, vol. 38, 2006, pp. 644–51.
[38] Cao, Q., et al. “Histone deacetylase 9 represses cholesterol efflux and alternatively activated macrophages in atherosclerosis development.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 34, no. 9, 2014, pp. 1871–1879.
[39] Malik, R., et al. “Common coding variant in SERPINA1 increases the risk for large artery stroke.”Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 114, no. 10, 2017, pp. 2707–2712.
[40] Azghandi, S., et al. “Deficiency of the stroke relevant HDAC9 gene attenuates atherosclerosis in accord with allele-specific effects at 7p21.1.”Stroke, vol. 46, no. 1, 2015, pp. 197–202.
[41] Förstermann, U., and Sessa, W. C. “Nitric oxide synthases: regulation and function.” Eur Heart J, vol. 33, no. 7, 2012, pp. 829–37.
[42] Weinshilboum, R. M., et al. “Proportional release of norepinephrine and dopamine–hydroxylase from sympathetic nerves.” Science, vol. 174, 1971, pp. 1349–1351.
[43] L, C-J., et al. “CAPON modulates neuronal calcium handling and cardiac sympathetic neurotransmission during dysautonomia in hypertension.”Hypertension, vol. 65, 2015, pp. 1288–97.
[44] Marfella, R., et al. “Increased activity of the ubiquitin-proteasome system in patients with symptomatic carotid disease is associated with enhanced inflammation and may destabilize the atherosclerotic plaque: effects of rosiglitazone treatment.”Journal of the American College of Cardiology, vol. 55, no. 7, 2010, pp. 665–676.
[45] Shin, S-Y., et al. “An atlas of genetic influences on human blood metabolites.” Nat Genet, vol. 46, 2014, pp. 543–50.
[46] Wenric, S., et al. “Rapid response to the alpha-1 adrenergic agent phenylephrine in the perioperative period is impacted by genomics and ancestry.” Pharmacogenomics J, vol. 21, no. 2, 2021, pp. 320–330.
[47] Jankowich, M., and Choudhary, G. “Endothelin-1 levels and cardiovascular events.”Trends Cardiovasc. Med., vol. 30, 2020, pp. 1–8.
[48] DangLi, R., et al. “ROS-induced ZNF580 expression: A key role for H2O2/NF-kappaB signaling pathway in vascular endothelial inflammation.” Molecular and Cellular Biochemistry, vol. 359, no. 1-2, 2012, pp. 183–191.