Valilfenilalanin
Valilfenilalanin, valin ve fenilalanin olmak üzere iki amino asidin bir peptit bağıyla birleşmesiyle oluşan bir dipeptit molekülüdür. İnsan metabolomunun doğal bir bileşeni olarak, proteinlerin enzimatik yıkımı yoluyla oluşabilir veya vücut içindeki çeşitli biyokimyasal yollarda bir ara ürün olarak görev yapabilir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Valilfenilalanin gibi metabolitlerin insan serumu gibi biyolojik örneklerde tespiti ve analizi, metabolomiks araştırmalarının merkezindedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli metabolitlerin konsantrasyonlarını etkileyen genetik varyasyonları tanımlamak için sıklıkla metabolit profilleme kullanır. Ayrıca, analiz için SNP’lerin seçimi, genellikle HapMap gibi referans panellerdeki mevcut belirteçlerin bir alt kümesine dayanarak yapıldığı için, eksik genomik kapsam nedeniyle bazı nedensel varyantlar veya genler gözden kaçırılabilir.[1] Sabit etkili ters varyans meta-analizi çalışmalar arasında verileri birleştirebilse de, p-değeri hesaplamaları için temel istatistiksel varsayımlar, özellikle son derece düşük seviyelerde, tam olarak geçerli olmayabilir ve kesin olasılıklar yerine göstergeler olarak yorumlanmalıdır.[2]Bu tür çalışmalar, çoklu test yükünü yönetmek için sıklıkla cinsiyet havuzlu analizlere öncelik verir; bu durum, valilfenilalanin düzeyleri üzerindeki cinsiyete özgü genetik etkileri gizleyebilir.[1] Bağımsız kohortlar arasında replikasyon, genetik ilişkilendirmelerin doğrulanması için çok önemlidir, ancak güçlü görünen sinyallerde bile tutarsızlıklar ortaya çıkabilir. SNP düzeyinde replike olmama durumu — çalışmalar arasında aynı gen bölgesindeki farklı SNP’ler için ilişkilendirmelerin gözlemlendiği durumlarda — bu SNP’lerin birbirleriyle güçlü bağlantı dengesizliği içinde olmaması veya gen içinde birden fazla nedensel varyantın bulunması halinde ortaya çıkabilir.[3]Bu tutarsızlıklar, valilfenilalanin gibi özelliklerin altında yatan karmaşık genetik mimariyi ve kapsamlı fonksiyonel takip olmadan belirli nedensel varyantları kesin olarak belirlemenin zorluğunu vurgulamaktadır. Keşif kohortlarında gözlemlenen başlangıçtaki etki büyüklükleri, replikasyon örneklerinde görülenlerden daha büyük olabilir; bu da etki büyüklüğü enflasyonu veya popülasyonlar arası değişkenlik potansiyelini düşündürmektedir.[4]
Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotip Karakterizasyonu
Section titled “Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotip Karakterizasyonu”Önemli bir sınırlama, birçok büyük ölçekli genetik çalışmanın ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlarda yürütülmesi nedeniyle bulguların genellenebilirliğidir.[5] Genomik kontrol ve temel bileşen analizi gibi yöntemlerle aykırı değerleri belirleme ve kaldırma veya popülasyon alt yapısını düzeltme çabaları gösterilse de,[4] görünüşte homojen popülasyonlardaki kalıntı tabakalaşma yine de sonuçları etkileyebilir. Bu bulguların diğer etnik gruplara kesin uygulaması büyük ölçüde bilinmemekte, bu da valilfenilalanine ilişkin genetik içgörülerin daha geniş uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.
Dahası, fenotiplerin karakterizasyonu ve ölçümü değişkenlik ve potansiyel yanlılıklar ortaya çıkarabilir. Valilfenilalanin seviyeleri uzun süreli dönemler boyunca değerlendirilirse, yıllar boyunca yapılan ölçümlerin ortalaması yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir veya gelişen ölçüm teknolojileri nedeniyle yanlış sınıflandırmaya yol açabilir.[5] Normal dağılıma sahip olmayan özellikler için istatistiksel dönüşümlerin seçimi de analizi etkiler; normalliği yaklaştırmak için yöntemler mevcut olsa da, başlangıçtaki dağılım özellikleri kritiktir.[6] Belirli ilaçları kullanan veya spesifik sağlık koşullarına sahip bireylerin dışlanması gibi fenotip toplama ve tanı kriterlerinin tanımlanması ve standardize edilmesi hayati önem taşımaktadır, ancak aynı zamanda bulguların genellenebilirliğini etkileyen daha spesifik kohort özelliklerine de yol açabilir.[4]
Keşfedilmemiş Biyolojik ve Çevresel Etkileşimler
Section titled “Keşfedilmemiş Biyolojik ve Çevresel Etkileşimler”Mevcut genetik ilişkilendirme çalışmaları, genetik etkinin genellikle anlık görüntülerini sunarak, tam biyolojik bağlamla ilgili önemli bilgi boşlukları bırakmaktadır. Genetik varyantlar ile yaşam tarzı, diyet veya diğer maruziyetler de dahil olmak üzere çevresel faktörler arasındaki etkileşim, sıkça araştırılan ancak çoğu zaman kapsamlı bir şekilde çözülemeyen bir alandır.[7] Bu gen-çevre etkileşimlerini anlamak kritik öneme sahiptir, zira çevresel karıştırıcı faktörler genetik yatkınlıkların fenotipik ekspresyonunu önemli ölçüde değiştirebilir. Örneğin, genlerin ve çevresel faktörlerin geniş bir yaş aralığında özellikleri benzer şekilde etkilediği varsayımı doğru olmayabilir, bu da yaşa özgü genetik etkileri potansiyel olarak maskeleyebilir.[5]İstatistiksel ilişkilendirmelerin ötesinde, tanımlanmış genetik varyantların valylphenylalanine düzeylerini nasıl etkilediği moleküler mekanizmaları açıklamak için işlevsel doğrulama için temel bir ihtiyaç vardır.[8] Bazı güçlü ilişkilendirmeler gen veya protein ekspresyonunu etkileyen cis-etkili düzenleyici varyantlara işaret etse de,[8]birçok lokus için kesin biyolojik yollar büyük ölçüde bilinmemektedir. Yeni lokusların tanımlanması, valylphenylalanine’in genetik mimarisini anlamaya yönelik bir adımı temsil etmektedir, ancak nadir varyantlar veya karmaşık etkileşimler de dahil olmak üzere genetik etkilerin tam kapsamı henüz keşfedilmeyi beklemektedir ve “kayıp kalıtım” olarak adlandırılan şeyin önemli bir bölümünü oluşturmaktadır. Gelecekteki araştırmalar, istatistiksel ilişkilendirme ile biyolojik nedensellik arasındaki boşluğu doldurmak için daha derin işlevsel ve mekanistik çalışmalara ihtiyaç duyacaktır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”- kromozomda yer alan KLKB1geni, koagülasyon kaskadı, fibrinoliz ve kallikrein-kinin sisteminin aktivasyonu dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik süreçlerde kritik bir rol oynayan plazma kallikreinini (bir serin proteaz) kodlar.[9] Bu enzim, kanda zimojen (prekallikrein) olarak dolaşır ve yüksek molekül ağırlıklı kininojenden bradikinin salgılamak üzere plazma kallikreinine aktive olur. Bradikinin, güçlü bir vazodilatör ve enflamasyon medyatörüdür; bu da KLKB1’in kan basıncı ve enflamatuar yanıtların düzenlenmesindeki rolünü vurgulamaktadır. KLKB1 geni içinde yer alan rs3733402 varyantı, plazma kallikreininin ekspresyon seviyelerini veya enzimatik aktivitesini etkileyebilir, böylece kallikrein-kinin yolunun verimliliğini hassas bir şekilde modüle edebilir.[2]Bu tür varyasyonlar, sistemik enflamatuar durumlar ve vasküler sağlık tarafından etkilenebilen valylphenylalanine gibi amino asit profillerinin düzenlenmesi dahil olmak üzere metabolik süreçler üzerinde aşağı yönlü etkilere sahip olabilir.
KLKB1’deki genetik varyantlar nedeniyle kallikrein-kinin sisteminin normal işleyişindeki bozulmalar, insan sağlığı üzerinde geniş kapsamlı sonuçlar doğurabilir. Örneğin, değişmiş plazma kallikrein aktivitesi, tekrarlayan şişlik atakları ile karakterize herediter anjiyoödem gibi durumlara katkıda bulunabilir ve kan basıncı düzenlemesindeki rolü nedeniyle kardiyovasküler hastalıklar ve hipertansiyonda da rol oynayabilir.rs3733402 gibi varyantlardan etkilenebilecek bu sistemin verimliliğindeki değişiklikler, hücresel sinyal yollarını ve metabolik homeostazı hassas bir şekilde etkileyebilir.[3]Bir dipeptit olan valylphenylalanine, protein metabolizmasında rol oynar ve çeşitli metabolik durumlar için bir biyobelirteç görevi görebilir; seviyeleri, besin alımı, bağırsak mikrobiyomu aktivitesi ve genel sistemik metabolizma ile karmaşık bir şekilde bağlantılıdır; ki bunların tümü plazma kallikrein aktivitesinin daha geniş fizyolojik etkilerinden dolaylı olarak etkilenebilir.
KLKB1varyantları ile valylphenylalanine gibi amino asit seviyeleri dahil metabolik özellikler arasındaki etkileşim, insan metabolizmasının karmaşık genetik mimarisini vurgulamaktadır.rs3733402 ile valylphenylalanine seviyeleri arasında doğrudan ilişkiler hemen belirgin olmayabilse de, plazma kallikreininin enflamasyon ve vasküler fonksiyondaki bilinen rolleri potansiyel dolaylı mekanizmaları düşündürmektedir. Örneğin, kallikrein aktivitesinden etkilenen kronik düşük dereceli enflamasyon, amino asit taşınımını ve kullanımını değiştirebilir, böylece valylphenylalanine gibi dipeptitlerin dolaşımdaki konsantrasyonlarını etkileyebilir.[2] Dolaşımdaki metabolitlerin genetik düzenlemesi üzerine yapılan ileri araştırmalar, genellikle görünüşte farklı biyolojik yollar arasında bağlantılar ortaya çıkarır ve rs3733402 gibi bir varyantın bireyin benzersiz metabolik profiline ve genel sağlık seyrine nasıl katkıda bulunabileceğini vurgular.[9]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs3733402 | KLKB1 | IGF-1 measurement serum metabolite level BNP measurement venous thromboembolism vascular endothelial growth factor D measurement |
Amino Asit ve Peptit Metabolik Yolları
Section titled “Amino Asit ve Peptit Metabolik Yolları”Valilfenilalanin, bir dipeptit olarak, insan vücudundaki amino asit ve peptit homeostazını yöneten karmaşık metabolik ağlarda yer alır. Bu yollar, protein sentezi, enerji üretimi ve çeşitli hücresel işlevler için hayati öneme sahip olan amino asitlerin biyosentezi, katabolizması ve birbirine dönüşümünü kapsar.[2]Genetik varyantlar, bu metabolik reaksiyonlarda yer alan enzimlerin verimliliğini veya amino asit ve dipeptit alım ve atılımından sorumlu taşıyıcıların aktivitesini etkileyebilir, böylece onların kararlı durum konsantrasyonlarını değiştirebilir. Endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümü olan metabolomik, fizyolojik durumun işlevsel bir çıktısını sağlar ve bu spesifik ara fenotiplerin sürekli bir ölçekte tanımlanmasına yardımcı olur.[2]
Metabolit Homeostazisinin Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Metabolit Homeostazisinin Genetik Düzenlenmesi”Valilfenilalanin gibi dipeptitler de dahil olmak üzere metabolitlerin kararlı durum seviyeleri, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanan ve homeostazilerini etkileyen yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ile önemli genetik kontrol altındadır. Bu genetik varyantlar, belirli metabolik yollar aracılığıyla akışı belirleyen enzimler veya düzenleyici proteinler kodlayan genlerin ekspresyonunu veya işlevini etkileyebilir.[2] Örneğin, FADS1genindeki bir polimorfizmin uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezini ve ardından fosfatidilkolin biyosentezini etkilemesine benzer şekilde, genetik varyantlar da amino asit ve peptit havuzlarının dengesini bozabilir.[2] Metabolit profillerinin bu tür genetik belirleyicileri, kompleks özelliklerin ve hastalıkların altında yatan mekanizmaları anlamaya katkıda bulunur.
Metabolik Ağların Birbirine Bağlılığı
Section titled “Metabolik Ağların Birbirine Bağlılığı”Metabolik yollar izole değildirler, aksine yüksek düzeyde birbirine bağlı ağlar içinde işlev görürler; burada bir yolun düzenlenmesi, yol çapraz konuşması ve hiyerarşik kontrol aracılığıyla diğerlerini önemli ölçüde etkileyebilir.[2]Valilfenilalanin gibi bir dipeptidin veya onun bileşen amino asitlerinin kullanılabilirliğindeki veya konsantrasyonundaki değişiklikler, potansiyel olarak çeşitli metabolik süreçlerde sinyal kaskadlarını veya enzimlerin allosterik düzenlemesini etkileyebilir. Genetik varyantların ve metabolit profillerinin bütünleşik çalışması, insan metabolik ağının daha ayrıntılı bir şekilde araştırılmasına olanak tanır; genetik farklılıkların sistemik biyokimyasal varyasyonlara ve fizyolojik durumun ortaya çıkan özelliklerine nasıl dönüştüğünü ortaya koyar.[2]
Klinik Önem ve Yolak Disregülasyonu
Section titled “Klinik Önem ve Yolak Disregülasyonu”Amino asitleri ve peptitleri içeren metabolik yolaklardaki disregülasyon, diyabet, koroner arter hastalığı ve romatoid artrit gibi kompleks hastalıkların etiyolojisine katkıda bulunarak derin klinik sonuçlara yol açabilir.[2]Valilfenilalanin gibi anahtar metabolitlerin homeostazını değiştiren genetik varyantları tanımlamak, hastalık genetiğinin işlevsel bir şekilde anlaşılması için elzemdir. Dahası, proteinlerdeki valinden izolösine sübstitüsyonlar gibi ince değişiklikler bile, klinik olarak ilgili fenotipler olarak kendini gösteren, değişmiş protein yapısına ve işlevine yol açabilir.[10] GWAS tarafından desteklenen genotipleme ve metabolipleme kombinasyonu, gen-çevre etkileşimlerini araştırmak ve bireyselleştirilmiş ilaç stratejileri geliştirmek için yeni yollar açmaktadır.[2]
References
Section titled “References”[1] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, p. S12.
[2] Gieger C, et al. Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum. PLoS Genet. 2008 Dec 5;4(12):e1000282.
[3] Sabatti C, et al. Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population. Nat Genet. 2008 Dec;40(12):1446-52.
[4] Pare, G., et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, p. e1000118.
[5] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, p. S2.
[6] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.
[7] Dehghan, A., et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1851-61.
[8] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, p. S11.
[9] Aulchenko YS, et al. Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts. Nat Genet. 2008 Dec;40(12):1428-36.
[10] McArdle, P.F., et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis Rheum.