Valilglisin

Arka Plan

Valilglisin, valin ve glisin olmak üzere iki amino asidin bir peptit bağı ile birbirine bağlandığı küçük bir molekül olan bir dipeptiddir. Dipeptitler, proteinlerin temel yapı taşlarıdır ve metabolik yollarda ara ürün olarak çeşitli roller oynarlar. Valilglisin, insan serumunda doğal olarak bulunur ve seviyeleri diyet, fizyolojik durum ve genetik faktörlerden etkilenebilir.^[1]

Biyolojik Temel

Bir dipeptit olarak valilglisin, protein yıkımının bir ürünü veya protein sentezinde bir ara ürün olarak işlev görür. Kandaki konsantrasyonu, protein döngüsü ve amino asit metabolizmasıyla ilişkili devam eden metabolik süreçleri yansıtır. Bir organizma içindeki metabolitlerin büyük ölçekli incelenmesi olan metabolomik, genetik varyasyonların bir bireyin kendine özgü metabolik profilini nasıl etkileyebileceğini anlamak için sıklıkla valilglisin gibi bileşikleri inceler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), valilglisin dahil olmak üzere belirli metabolit düzeyleriyle ilişkili genetik varyantları tanımlamak için tüm genomu inceler ve bu maddelerin konsantrasyonlarını düzenleyen genler ve yolaklar hakkında içgörüler sunar.^[1]

Klinik Önemi

Valilglisin gibi dipeptitler de dahil olmak üzere serum metabolit düzeylerindeki varyasyonlar, bir bireyin metabolik sağlığının göstergesi olarak hizmet edebilir. Valilglisin düzeylerindeki değişiklikler, protein metabolizmasındaki, beslenme durumundaki veya belirli enzimatik yolların aktivitesindeki farklılıkları yansıtabilir. Bu tür metabolitlerin genetik belirleyicileri üzerine yapılan araştırmalar, çeşitli fizyolojik durumların ve hastalık koşullarının altında yatan biyolojik mekanizmaları ortaya çıkarmayı amaçlamaktadır. Bu ilişkileri anlamak, hastalığın erken teşhisi için biyobelirteçlerin belirlenmesine, hastalık seyrini izlemeye veya tedavilere verilen yanıtların öngörülmesine potansiyel olarak katkıda bulunabilir.

Sosyal Önem

Metabolitlerin ve genetik etkilerinin incelenmesi, kişiselleştirilmiş tıbbı ilerletmek için önemli bir potansiyel taşımaktadır. Bir bireyin genetik yapısının, valilglisin gibi bileşikler de dahil olmak üzere, metabolomunu nasıl etkilediğini anlayarak, daha kişiye özel tanı araçları ve müdahaleler geliştirmek mümkün hale gelebilir. Bu bilgi, insan sağlığı ve hastalığının daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunarak, geliştirilmiş risk değerlendirmesi, önleyici stratejiler ve bir bireyin kendine özgü genetik ve metabolik profiline göre özelleştirilmiş hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi için potansiyel sunmaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), istatistiksel güç ve genetik varyantların doğru tespitiyle ilgili zorluklarla sıklıkla karşılaşmaktadır. Klinik fenotiplerle olan birçok genetik ilişkinin doğası gereği küçük etki büyüklükleri, yeni genetik varyantları tanımlamak için yeterli istatistiksel gücü elde etmek amacıyla çok büyük popülasyonları gerektirmektedir.^[1] Bu kısıtlama, orta örneklem büyüklüğüne sahip çalışmaların önemli ilişkilendirmeleri gözden kaçırabileceği veya takip için önceliklendirilmesi zor bulgular sunabileceği anlamına gelmektedir.^[2] Dahası, gerçek ilişkileri arka plan gürültüsünden veya şişirilmiş etki büyüklüklerinden ayırt etmek, özellikle harici bir doğrulama olmadan, temel bir zorluk olmaya devam etmektedir.

Diğer önemli bir kısıtlama, SNP kapsama alanı ve replikasyonun güvenilirliğiyle ilgilidir. İlk GWAS’lar, sıklıkla mevcut tüm SNP’lerin bir alt kümesine, öncelikli olarak eski HapMap yapılarından elde edilenlere dayanmaktaydı; bu durum belirli gen bölgelerinde yetersiz kapsama yol açabilir ve potansiyel olarak gerçek genetik ilişkilerin gözden kaçmasına neden olabilirdi.^[3] İmpütasyon yöntemleri eksik genotipleri çıkarabilse de, bu süreçler allel başına %1,46 ila %2,14 arasında bildirilen oranlarla bir miktar hata payı içermektedir ki bu da bulguların doğruluğunu etkileyebilir.^[4] İlişkilerin nihai doğrulaması, bağımsız kohortlardaki replikasyona kritik olarak bağlıdır; ancak, replikasyonun başarısızlığı, farklı ilişkili SNP’lerin bilinmeyen nedensel bir varyantla güçlü bağlantıda olabileceği bağlantı dengesizliğinin karmaşıklığı nedeniyle veya aynı gen bölgesinde birden fazla nedensel varyant bulunması nedeniyle ortaya çıkabilir.^[5] Dahası, etki büyüklükleri ve istatistiksel anlamlılık, keşif ve replikasyon kohortları arasında değişebilir; bireysel SNP’ler bazen daha büyük etki büyüklüklerine rağmen replikasyonda anlamlılığa ulaşamayarak, tutarlı doğrulamanın karmaşıklığını vurgulamaktadır.^[6]

Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik

Birçok genetik ilişkilendirme çalışmasının önemli bir sınırlaması, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmalarıdır; bu durum, bulguların genellenebilirliğini kısıtlamaktadır. Sayısız çalışma ve onların replikasyon kohortları, katılımcıların Avrupa, Kafkas veya beyaz Avrupa kökenli olduğunu açıkça belirtmektedir.^[7] Temel bileşen analizi gibi yöntemlerle popülasyon stratifikasyonunu kontrol etmek için çabalar gösterilse bile, bu analizler genellikle büyük ölçüde homojen bir Kafkas grubu içinde yürütülmektedir.^[6] Bu dar demografik odaklanma, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin allel frekansları, genetik mimari ve çevresel maruziyetlerdeki farklılıklar nedeniyle diğer soy gruplarında doğrudan uygulanabilir olmayabileceği veya aynı etki büyüklüklerini paylaşmayabileceği anlamına gelmektedir.

Çalışma popülasyonlarındaki sınırlı çeşitlilik, bulguların küresel popülasyonlara daha geniş uygulanabilirliğini de etkilemektedir. Kosrae, Mikronezya’dakiler gibi kurucu popülasyonlarda yapılan çalışmalar, azalmış genetik heterojenite nedeniyle benzersiz içgörüler sunabilir, ancak daha karışık popülasyonlara kolayca genellenemeyebilir.^[8] Bazı araştırmalar bulguları çok etnisiteli kohortlara genişletmeye çalışmış olsa da,^[9] ilk keşif ve birincil doğrulama aşamaları sıklıkla tek bir soy grubunda yoğunlaşmaya devam etmektedir. Sınırlı bir soy geçmişi yelpazesine olan bu bağımlılık, insan çeşitliliğinin tüm yelpazesinde genetik etkilerin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasının devam eden bir zorluk olmaya devam etmesi ve genetik risk faktörlerinin aktarılabilirliği ile terapötik çıkarımlar hakkında açık sorular bırakması anlamına gelmektedir.

Fenotipik Karakterizasyon ve Ölçülmemiş Karıştırıcılar

Fenotiplerin doğru karakterizasyonu ve ölçümü, karıştırıcı faktörlerin yönetimiyle birlikte genetik çalışmalarda önemli zorluklar teşkil etmektedir. Protein seviyeleri gibi birçok biyolojik fenotip, analiz için normalliğe yaklaştırmak amacıyla çeşitli istatistiksel dönüşümler (örn. log, Box-Cox) gerektiren normal olmayan dağılımlar sergiler.^[7] Bu dönüşümler, gerekli olmakla birlikte, farklı çalışmalar arasındaki sonuçların yorumlanmasını ve karşılaştırılmasını zorlaştırabilir. Ek olarak, lipid düşürücü tedaviler alan bireylerin çıkarılması gibi katı dışlama kriterleri,^[9] bulguların daha geniş demografik yapı yerine, belirli, çoğu zaman tedavi görmemiş alt popülasyonlara uygulanabilirliğini sınırlar. Çalışmalar yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi gibi yaygın kovaryatlar için düzeltmeler içerse de,^[6] aditif bir model gibi belirli bir genetik modelin seçimi, aditif olmayan genetik etkileri gözden kaçırarak ilgili ilişkilendirmeleri potansiyel olarak kaçırabilir.^[6] Genetik analiz ve istatistiksel düzeltmede kapsamlı çabalara rağmen, birçok kompleks özellik için kalıtımın önemli bir kısmı açıklanamamış kalmaktadır; bu olgu genellikle “kayıp kalıtım” olarak adlandırılır. Mevcut GWAS yaklaşımları, birden fazla genetik varyant, nadir varyant, epigenetik faktör veya kompleks gen-çevre etkileşimleri arasındaki karmaşık etkileşimi tam olarak yakalayamayabilir. Klinik sonuçlarla genetik ilişkilendirmeler için gözlemlenen nispeten küçük etki büyüklükleri,^[1] kapsamlı bir anlayışın ara fenotiplere inilmesini veya ölçülmemiş çevresel faktörlerin hesaba katılmasını gerektirdiğini öne sürmektedir. Bu boşluk, tanımlanmış genetik lokuslar özellik varyasyonuna katkıda bulunsa da, bu tür fenotipleri etkileyen genetik ve çevresel mimarinin tam bir resminin, ek genetik belirleyicileri ve bunların bağlamsal etkilerini ortaya çıkarmak için sürekli araştırma gerektirdiğini ima etmektedir.^[10]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, metabolizma, hücresel sinyalizasyon ve genel fizyolojik sağlıkta bireysel farklılıklarda kritik bir rol oynar. Tanımlanan varyantlar, valilglisin gibi küçük peptitlerin varlığı ve metabolizmasından etkilenebilecek veya onları etkileyebilecek temel biyolojik süreçlere katkıda bulunan çeşitli gen ve genomik bölgeleri kapsar. Valilglisin, bir dipeptit olarak, enzimatik yıkıma uğrar ve besin maddesi, sinyal molekülü veya diğer bileşiklerin öncüsü olarak hizmet etmek de dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik işlevlere katılabilir; kesin rolü ise daha geniş metabolik manzaraya duyarlıdır.

CNDP2(Carnosine Dipeptidase 2) geni, böbrek ve karaciğer de dahil olmak üzere çeşitli dokularda dipeptitleri, özellikle karnozini hidrolize etmedeki rolüyle bilinen bir metallopeptidazı kodlar.CNDP2 içindeki rs2278161 , rs2278159 ve rs734559 varyantları, enzimin aktivitesini veya ekspresyonunu etkileyerek dipeptit yıkımının verimliliğini modüle edebilir. Benzer bir rol TMPRSS9(Transmembrane Serine Protease 9) genine atfedilir; buradars17685098 onun proteolitik işlevini etkileyebilir. Bu enzimler peptitlerin işlenmesi için kritik öneme sahiptir ve değişmiş aktivite, valilglisin gibi küçük peptitlerin sistemik düzeylerini ve biyoyararlanımını doğrudan etkileyebilir. Bu genlerdeki varyasyonlar bu nedenle metabolik sağlık veya böbrek fonksiyonundaki bireysel farklılıklara katkıda bulunabilir; bu özellikler genetik ilişkilendirme çalışmalarında sıkça incelenir.^[11] CNDP2 veya TMPRSS9tarafından düzenlenen dipeptit metabolizmasındaki değişiklikler, amino asit biyoyararlanımını daha da etkileyebilir ve lipit düzeyleri veya ürik asit regülasyonu ile ilgili yolları etkileyebilir.^[12] Tanımlanan varyantlar tarafından işaret edilen diğer genler arasında hücresel sinyalizasyon ve metabolik düzenlemede rol oynayanlar bulunur. rs16928693 ile temsil edilen proto-onkogen KRAS, hücre büyümesini, farklılaşmasını ve hayatta kalmasını düzenleyen Ras sinyal yolunun kritik bir bileşenidir. KRAS’taki varyasyonlar, hücresel yanıtı çevresel sinyallere karşı ince bir şekilde değiştirebilir, böylece besin metabolizmasını ve enerji homeostazisini etkileyerek, valilglisin gibi spesifik amino asit bileşiklerinin talebini veya kullanımını dolaylı olarak etkileyebilir. Benzer şekilde,rs10472312 varyantına sahip OSMR(Oncostatin M Reseptörü), iltihaplanma ve doku rejenerasyonunda rol oynayan bir sitokin olan Oncostatin M sinyalini aracılık eder.OSMR sinyalizasyonundaki modülasyonlar, enflamatuar yanıtları ve genel metabolik dengeyi etkileyerek, dolaşımdaki peptitlerin sentezini veya yıkımını potansiyel olarak etkileyebilir.^[13] Ek olarak, rs57203146 varyantına sahip LFNG (LFNG O-Fucosylpeptide 3-Beta-N-Acetylglucosaminyltransferase), hücre kaderi ve gelişimi için temel bir yol olan Notch reseptörlerinin glikosilasyonunda rol oynar. Bu varyanttan kaynaklanan değişmiş glikosilasyon, protein fonksiyonunu etkileyebilir, metabolik yolları ve vücudun amino asitlerden ve küçük peptitlerden türetilenler de dahil olmak üzere besin sinyalleriyle etkileşimini etkileyebilir.^[9] Bu varyantların karmaşık özellikler üzerindeki etkileri, insan sağlığını etkileyen geniş genetik mimariyi vurgulamaktadır.^[7] Kalan varyantlar, farklı hücresel işlevlere sahip genlerde veya genomik bölgelerde bulunur. rs139555116 tarafından tanımlanan TMC8 (Transmembrane Channel-Like 8) ve rs1684617 tarafından tanımlanan ANKS3(Ankyrin Repeat And Kinase Domain Containing 3), sırasıyla transmembran taşınımına ve sinyal iletimine katkıda bulunur. Valilglisin ile doğrudan bir bağlantı hemen belli olmasa da, bu genler metabolik sağlığın temelini oluşturan temel hücresel süreçlerde rol oynarlar.rs116904534 varyantına sahip DSCAML1 (Down Syndrome Cell Adhesion Molecule Like 1) ve rs68044352 varyantına sahip LINC02713 - CNTN5 bölgesinin bir parçası olan CNTN5 (Contactin 5), öncelikle nöral gelişim ve hücre yapışmasında rol oynar. Metabolizmadan uzak görünse de, nöroendokrin regülasyon sistemik metabolik kontrol için kritik öneme sahiptir ve buradaki varyasyonlar bu entegre sistemleri ince bir şekilde değiştirebilir. CTB-1I21.1 (rs35377913 ) genomik bölgesi, karmaşık özelliklere katkıda bulunan karakterize edilmemiş düzenleyici elementler veya genler barındırabilir. Toplu olarak, bu genetik varyasyonlar besin işleme, metabolik sinyalizasyon ve genel fizyolojik ayar noktalarının çeşitli yönlerini etkileyebilir, vücuttaki valilglisin gibi amino asit ve peptitlerin karmaşık dengesini potansiyel olarak etkileyebilir; bu durum çeşitli biyobelirteçler ve kantitatif özellikler üzerine yapılan çalışmalarda gözlemlenebilir.^[14]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs2278161 rs2278159 rs734559	CNDP2	valylglycine measurement gamma-glutamyl-2-aminobutyrate measurement leucylglycine measurement peptide measurement
rs139555116	TMC8	valylglycine measurement
rs1684617	ANKS3	valylglycine measurement
rs57203146	LFNG	valylglycine measurement
rs116904534	DSCAML1	valylglycine measurement
rs16928693	KRAS - RNU4-67P	valylglycine measurement
rs35377913	CTB-1I21.1	valylglycine measurement
rs68044352	LINC02713 - CNTN5	valylglycine measurement
rs10472312	OSMR	valylglycine measurement
rs17685098	TMPRSS9	valylglycine measurement

Genetik Düzenleme ve Ekspresyon Kalıpları

Genetik mekanizmalar, hücresel süreçleri ve organizmal özellikleri belirleyerek çok çeşitli biyolojik fonksiyonların temelini oluşturur. Örneğin, kromozom 2p15’teki bir gen tarafından kodlananlar gibi çinko parmak proteinleri, F hücre üretimi gibi süreçleri etkileyerek gen düzenlenmesinde önemli roller oynar. <sup>[15]</sup>Genlerdeki varyasyonlar, yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi, gen fonksiyonunu ve ekspresyon kalıplarını derinden etkileyebilir. Örneğin, kolesterol sentezi için hayati bir gen olanHMGCR’deki SNP’ler, ekson 13’ün alternatif splicing’i ile ilişkilendirilmiştir; bu da HMGCR aktivitesini değiştirebilir ve dolayısıyla LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir. <sup>[8]</sup>Benzer şekilde, bir ürik asit taşıyıcısını kodlayanSLC2A9geni ve ayrıca ürik asit taşınmasını kolaylaştıranGLUT9geni, genetik varyantlar ile serum ürik asit konsantrasyonları arasında ilişkiler göstermektedir;GLUT9 ayrıca protein trafiğini ve karaciğer ile böbrekteki dokuya özgü ekspresyonu etkileyen alternatif splicing sergilemekte ve özellikle diyabetik durumlarda yukarı regüle olmaktadır.^{[16], [17], [18], [19]} Bu genetik varyasyonlar, fizyolojik fenotipleri ve çeşitli durumlara yatkınlığı belirleyen karmaşık etkileşime katkıda bulunur.^{[1], [6]}

Metabolik Yollar ve Moleküler Taşıma

Metabolik yollar, yaşam için hayati öneme sahip, sıklıkla anahtar enzimler ve taşıyıcı proteinler tarafından düzenlenen karmaşık biyokimyasal reaksiyon ağlarıdır. Kolesterol biyosentezinden sorumlu olan mevalonat yolu, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) enzimi tarafından kritik düzeyde düzenlenir.^[8] Lipit metabolizması ayrıca, linoleik asit gibi esansiyel öncüllerden uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezini içerir; bu süreç yağ asidi desatüraz 1 (FADS1) gibi enzimlere bağlıdır.^[1] Hücresel taşıma mekanizmaları da eşit derecede hayati öneme sahiptir; SLC2A9 ve GLUT9gibi proteinler, ürik asidin renal atılımı ve geri emiliminde merkezi bir rol oynayarak serum ürat seviyelerini modüle eder.^{[16], [17], [18], [19]} Üratın yanı sıra, GLUT9glikoz taşıması ve metabolizmasıyla da ilişkilendirilmiş olup, potansiyel olarak laktat ve diğer organik anyon seviyelerini etkileyebilir.^[17] Dahası, çinko taşıyıcısı ZnT-8özellikle pankreatik beta-hücrelerinde ifade edilir; burada insülin salgı granüllerine lokalize olur ve glikoz kaynaklı insülin salgılanması için hayati öneme sahiptir, böylece glisemik kontroldeki rolünü vurgular.^[6]

Hücresel Sinyalleşme ve Hücrelerarası Etkileşimler

Hücresel sinyal yolları, hücrelerin çevreleriyle iletişim kurmasını ve yanıt vermesini sağlar; bu süreçler sıklıkla etkileşimlere aracılık eden reseptörleri ve adezyon moleküllerini içerir. Örneğin, hücrelerarası adezyon molekülü-1 (ICAM-1), hücre-hücre etkileşimlerinde kritik bir bileşendir; Mac-1 (CD11b/CD18) gibi integrinlere bağlanır ve immün yanıtlarda ve inflamasyonda rol oynar.^[6] Çözünür ICAM-1’in sinyal aktivitesi, siyalile edilmiş kompleks tip N-glikanlar gibi spesifik glikosilasyon paternleri ile artırılabilir; bu da protein fonksiyonunu modüle etmede translasyon sonrası modifikasyonların önemini vurgular.^[6] İlginç bir şekilde, ABO histo-kan grubu antijeni ile çözünür ICAM-1 düzeyleri arasında bir ilişki gözlemlenmiştir; bu da kan grubu genetiği ile inflamatuar veya vasküler süreçler arasında potansiyel bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.^[6] Mitogenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolu gibi diğer sinyal kaskatları, çeşitli uyaranlara yanıt olarak aktive olur; hücresel büyümeyi, farklılaşmayı ve stres yanıtlarını etkilerken, 5’-AMP ile aktive olan protein kinaz (AMPK) yolunun PRKAG2 gibi bileşenleri enerji homeostazının anahtar düzenleyicileridir.^[20]

Fizyolojik Homeostaz ve Hastalık İlişkileri

Fizyolojik homeostazdaki bozulmalar, çeşitli patofizyolojik durumlara yol açabilir ve birden fazla doku ile organ sistemini etkileyebilir. SLC2A9 ve GLUT9gibi taşıyıcılardaki genetik varyantlardan etkilenen yüksek serum ürik asit seviyeleri, ağrılı inflamatuar bir artrit olan gut hastalığı için önemli bir risk faktörüdür.^{[16], [17], [18], [19]} Benzer şekilde, HMGCR, APOC3 ve MLXIPLgibi genlerdeki varyasyonlardan kaynaklanan lipit metabolizması disregülasyonu, değişmiş LDL-kolesterol ve trigliserit seviyeleri dahil olmak üzere olumsuz plazma lipit profillerine yol açarak kardiyovasküler hastalıklar riskini artırabilir.^{[8], [21], [22], [23]}Organ düzeyinde, ekokardiyografik boyutlarla ölçülen kardiyak fonksiyon ve morfoloji, kardiyak morfogenezde rol oynayan ve dilate kardiyomiyopati gibi durumlara katkıda bulunabilenMEF2C gibi anahtar kardiyak transkripsiyon faktörlerini etkileyen genetik faktörlerden etkilenebilir.^[20]Dahası, uzun vadeli glikoz kontrolünün bir belirteci olan glike hemoglobin gibi metabolik göstergeler,HK1 ve çinko taşıyıcıları gibi genlerden etkilenir ve tip 2 diyabet gibi durumlardaki sistemik etkilerini yansıtır.^[6]Sağlanan bağlamda “Yollar ve Mekanizmalar” bölümünü oluşturmak için ‘valylglycine’ hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Ürik Asit Homeostazı Üzerindeki Genetik Etki

GLUT9 genindeki yaygın bir nonsinonim varyant olan Val253Ile (rs16890979 ), serum ürik asit seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.^[19]Ile allelini taşıyan bireyler genellikle daha düşük ürik asit konsantrasyonları gösterirler; bu ilişki, Old Order Amish, Sardinyalı ve Chianti kohortları da dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlarda gözlemlenmiştir.^[19]Ürik asit üzerindeki bu genetik etki, bilinen diğer kardiyovasküler risk faktörlerinden ve tahmini glomerüler filtrasyon hızından (eGFR) bağımsız görünmektedir.^[19] Tutarlı genetik ilişki, GLUT9’un insan ürik asit taşınımını düzenlemede ve sistemik dengesini sürdürmede oynadığı kritik rolü vurgulamaktadır.

Hiperürisemi ve İlişkili Durumlar İçin Çıkarımlar

Val253Ilevaryantı, çeşitli sağlık sorunlarıyla ilişkili bir biyobelirteç olan serum ürik asit üzerindeki etkisi nedeniyle dolaylı prognostik değer taşır. Yüksek ürik asit (hiperürisemi), gut için bilinen bir risk faktörüdür ve kardiyovasküler inflamasyon ile vücut yağ yüzdesi, trigliseridler, HDL, LDL, glikoz ve insülin dahil olmak üzere çeşitli metabolik özelliklerle ilişkilendirilmiştir.^[19] Çalışmalarda GLUT9varyantının kendisi bu kardiyovasküler ve metabolik özelliklerle doğrudan tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmemiş olsa da, ürik asit seviyeleri üzerindeki önemli etkisi, ürik asidin patojenik bir rol oynadığı durumlara bireyin yatkınlığını modüle edebileceğini düşündürmektedir. Ile allelinin varlığı, ürik asidi düşürerek, bu tür komplikasyonlar için riskin azalmasına katkıda bulunabilir ve uzun vadeli sağlık sonuçlarını etkileyebilir.

Kişiselleştirilmiş Risk Değerlendirmesi ve İzleme Stratejileri

GLUT9’daki Val253Ilevaryantının genotiplemesi, ürik asitle ilişkili durumlarla ilgili risk tabakalandırması için kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına temel oluşturabilir. Genetik olarak daha düşük ürik asit seviyelerine yatkın olan Ile alleline sahip bireylerin belirlenmesi, hiperürisemi ve gut gibi durumların gelişimi için risk değerlendirmelerini iyileştirmeye yardımcı olabilir.^[19]Ayrıca, çalışmalar cinsiyete özgü etkiler ortaya koymuştur; Ile alleli, menopoz öncesi kadınlarda, erkeklere ve menopoz sonrası kadınlara kıyasla daha belirgin bir ürik asit düşürücü etki sergilemektedir.^[19]Bu cinsiyete ve potansiyel olarak yaşa bağlı genetik etki, kişiye özel risk değerlendirmelerinin gerekliliğinin altını çizmekte ve klinisyenlerin yüksek riskli bireyleri daha erken müdahale veya ürik asit seviyelerinin daha kişiselleştirilmiş yönetimi için belirlemesini sağlayarak hedefe yönelik izleme stratejilerine rehberlik edebilir.

References

[1] Gieger, C. et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008.

[2] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S12.

[3] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.

[4] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.

[5] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.

[6] Pare, G. et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, 2008.

[7] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.

[8] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.

[9] Kathiresan, S., et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-197.

[10] O’Donnell, C. J., et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S3.

[11] Hwang, Shih-Jen, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.

[12] Wallace, Chris, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.

[13] Ridker, Paul M., et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1185-1192.

[14] Saxena, Richa, et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1331-1336.

[15] Menzel, S. et al. “A QTL influencing F cell production maps to a gene encoding a zinc-finger protein on chromosome 2p15.” Nat Genet, 2007.

[16] Doring, A. et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, 2008.

[17] Li, S. et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, 2007.

[18] Vitart, V. et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, 2008.

[19] McArdle, P. F. et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis Rheum, 2008.

[20] Vasan, R. S. et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.

[21] Kooner, J. S. et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, 2008.

[22] Pollin, T. I. et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, 2008.

[23] Hiura, Y. et al. “Identification of genetic markers associated with high-density lipoprotein-cholesterol by genome-wide screening in a Japanese population: the Suita study.”Circ J, 2009.