İdrar Arseniği
Arsenik, çevrede yaygın olarak bulunan doğal bir metaloiddir ve özellikle kontamine içme suyu yoluyla önemli bir küresel sağlık sorununa yol açmaktadır.[1] İnsanların arseniğe maruz kalması, bilinen toksisitesi nedeniyle ciddi bir halk sağlığı sorunudur. İdrarda arsenik ölçümü, son arsenik maruziyetini değerlendirmek ve bir bireyin metabolik verimliliğini ölçmek için kullanılan başlıca yöntemdir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”İnorganik arsenik (iAs) alındıktan sonra, öncelikle karaciğerde olmak üzere karmaşık bir metabolik süreçten geçer ve burada monometilarsonat (MMA) ve ardından dimetilarsinat’a (DMA) metillenir. Bu metillenmiş formlar genellikle inorganik arsenikten daha az toksik olarak kabul edilir, ancak MMA de oldukça reaktif olabilir.[2] İdrarda atılan iAs, MMA ve DMA oranları, bireyin arseniği metabolize etme kapasitesini yansıtır; bu süreç genetik faktörlerden etkilenir. Örneğin, AS3MTgenindeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), örneğinrs12768205 , idrardaki bu arsenik türlerinin yüzdelerindeki varyasyonlarla güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[3] Daha yüksek oranda DMA ve idrarda daha düşük iAs veya MMA ile karakterize edilen etkin metabolizma, arseniğin zararlı etkilerini azaltmak için çok önemlidir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”İdrar arsenik türleşmesi, farklı arsenik formlarını (iAs, MMA, DMA) nicelendirerek, çevresel sağlık çalışmalarında ve klinik değerlendirmelerde kritik bir biyobelirteç görevi görür. Daha yüksek idrar iAs% veya MMA% ile belirtilen, daha az etkili arsenik metabolizmasına sahip bireyler, çeşitli olumsuz sağlık sonuçları için artmış risk altındadır. Bunlar arasında cilt lezyonları, çok sayıda kanser türü, kardiyovasküler hastalıklar ve kronik böbrek hastalığı bulunmaktadır.[4] Bu nedenle, idrar arsenik seviyelerinin ve tür dağılımlarının izlenmesi, daha yüksek risk altındaki bireyleri ve popülasyonları belirlemeye yardımcı olabilir ve hedeflenmiş müdahaleleri ve sağlık yönetimini kolaylaştırır.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”İçme suyu kaynaklarının arsenik ile kirlenmesi, özellikle Bangladeş’in bazı bölgeleri ve Amerikan Yerlisi toplulukları gibi yeraltı suyuna bağımlı bölgelerde olmak üzere dünya çapında milyonları etkilemektedir.[3] İdrar arseniğini doğru bir şekilde ölçebilme yeteneği, halk sağlığı için hayati öneme sahiptir. Araştırmacılar ve sağlık kuruluşlarının maruz kalma düzeylerini izlemesini, arsenik azaltma stratejilerinin (örneğin, güvenli su alternatifleri sağlama) etkinliğini değerlendirmesini ve genetik varyasyonların maruz kalan popülasyonlar içindeki duyarlılığa nasıl katkıda bulunduğunu anlamasını sağlar.[5] Bu bilgi, arsenikle ilişkili hastalıkların yükünü azaltmayı amaçlayan adil ve etkili halk sağlığı politikaları geliştirmek için gereklidir.
Fenotip Tanımında ve Biyobelirteç Yorumlamasında Kısıtlamalar
Section titled “Fenotip Tanımında ve Biyobelirteç Yorumlamasında Kısıtlamalar”İdrar arseniği, son zamanlardaki arsenik maruziyetini ve metabolizmasını değerlendirmek için yaygın olarak kullanılan bir biyobelirteç olmasına rağmen, arseniğin karmaşık biyolojik dinamiklerini ve uzun vadeli sağlık etkilerini tam olarak yakalamada çeşitli sınırlamalar sunar. İdrarda bulunan arsenik metabolitlerinin paterni, kanda bulunanlardan önemli ölçüde farklılık gösterebilir ve bu da idrar arseniği için tanımlanan genetik belirleyicilerin, iç dozun daha proksimal bir biyobelirteci olarak kabul edilen kandaki arsenik metabolizmasının genetik kontrolünü doğru bir şekilde yansıtıp yansıtmadığı konusunda soruları gündeme getirmektedir. Ayrıca, kanda bulunan tipik olarak daha düşük konsantrasyonlardaki arseniğin tespiti, geleneksel spektrofotometrik yöntemler için analitik olarak zordur, bu da kan arsenik türleri üzerine kapsamlı çalışmaları daha az yaygın hale getirir ve böylece metabolik yolların tam olarak anlaşılmasını sınırlar. Benzer şekilde,rs3740394 , arsenik türlerinin genel örüntüsünü özetleyen temel bileşenlere bağlı bir indeks SNP’dir.[3] Bu varyantlar, 10q24 kromozomu üzerindeki AS3MT’nin yakınında veya içinde bulunur ve arsenik metabolizmasının etkinliğini modüle ederek bireyin arsenikle ilişkili sağlık sorunlarına duyarlılığını etkiler.
rs9527 ve rs7098825 dahil olmak üzere 10q24 bölgesindeki diğer varyantlar da arsenik metabolizmasının karmaşık genetiğine katkıda bulunur. rs9527 , 10q24.32 bölgesinde yeni bir ilişkilendirme sinyali olarak kabul edilir ve AS3MT’ye yakın bir gen olan C10orf32’nin 5’ çevrilmemiş bölgesinde (UTR) bulunur.[6] Bu konum, rs9527 ’nin bir transkripsiyon faktörü bağlanma bölgesi olarak hareket ederek gen ekspresyonunu etkileyebileceğini ve potansiyel olarak arsenik detoksifikasyonunda yer alan okuma transkripti BORCS7-ASMT’yi veya diğer genleri düzenleyebileceğini düşündürmektedir.[6] rs7098825 ’in spesifik işlevi hala araştırılmakta olsa da, BORCS7-ASMT okuma transkripti bölgesi içindeki varlığı, arsenik işlenmesini ve hücresel yanıtları yöneten karmaşık düzenleyici ortamda potansiyel bir role işaret etmektedir. BORCS7 geni kendisi de lizozom biyogenezinde yer alır; bu, arsenik işlenmesi ve hücresel atık uzaklaştırılmasıyla dolaylı olarak etkileşime girebilecek hücresel bir süreçtir.
Bir diğer önemli varyant olan rs4919694 , arsenik metabolitleriyle ilişkilidir ve öncelikle magnezyum homeostazisinde işlev görenCNNM2 geni içinde bulunur. CNNM2, arsenik metilasyon yolunda doğrudan yer almasa da, rs4919694 , AS3MT’de bilinen fonksiyonel bir varyant olan rs11191439 ile güçlü bir korelasyon gösterir.[6] Bu güçlü bağlantı dengesizliği, rs4919694 ’ün CNNM2’nin arsenik metabolizmasındaki doğrudan fonksiyonel bir rolünden ziyade, AS3MT varyantları tarafından sağlanan metabolik verimliliği yansıtan bir genetik belirteç olarak hizmet edebileceğini düşündürmektedir.[6] Bu varyantları ve ilişkili genlerini anlamak, arsenik metabolizmasının genetik belirleyicilerine ilişkin kritik bilgiler sağlar ve idrar arsenik profillerine dayalı olarak arsenikle ilişkili sağlık sonuçları için bireysel riski değerlendirmeye yardımcı olur.
Böbrek Ürat Atılımının ve İlişkili Terminolojinin Tanımlanması
Section titled “Böbrek Ürat Atılımının ve İlişkili Terminolojinin Tanımlanması”İdrar ürik asidi (UrUA), böbreklerin vücuttan ürik asidi işleme ve atma rolünü yansıtan kritik bir fizyolojik ölçüdür.[7]Genellikle, ürik asit metabolizmasını kapsamlı bir şekilde anlamak için diğer böbrek ürat atılımı ölçümleriyle birlikte değerlendirilir. Temel ilgili kavramlar arasında, belirli bir süre boyunca ürik asitten temizlenen plazma hacmini ölçen Ürik Asit Klirensi (UACl) ve ürik asit atılımını kreatinin ile ilişkilendirerek idrar konsantrasyonundaki değişiklikleri hesaba katan normalize edilmiş bir ölçü olan İdrar Ürik Asit/İdrar Kreatinin Oranı (UrUA/UrCr) bulunur.[7]Ürik asidin böbreklerdeki işlenmesine ilişkin daha fazla bilgi, Fraksiyonel Ürik Asit Atılımı (FEUA), Ürik Asidin Glomerüler Yükü (GLUA) ve Glomerüler Filtrasyon hacmi başına Ürik Asit Atılımı (EUAGF) gibi terimlerle sağlanır; bunların tümü, nefronlar içindeki ürik asit filtrasyon, geri emilim ve sekresyonunun karmaşık süreçlerini tanımlar.[7] Standartlaştırılmış terminoloji, hem klinik uygulamada hem de araştırmada açıklık için önemlidir. UrUA özellikle idrar ürik asidini belirtirken, SUA, kandaki ürik asidin sistemik konsantrasyonunu temsil eden serum ürik asidini ifade eder.[7] UrCr, idrar atılım hızlarını değerlendirmek için yaygın olarak kullanılan bir iç referans metaboliti olan idrar kreatininin kısaltmasıdır ve CrCl, glomerüler filtrasyon hızının yaygın olarak kabul edilen bir göstergesi olan kreatinin klirensini ifade eder.[7] Çalışmalarda, BSA(vücut yüzey alanı) veBSAZ(vücut yüzey alanı z-skorları) gibi antropometrik ölçümler, vücut büyüklüğü ve kompozisyonundaki bireysel farklılıkları ayarlamak, daha doğru ve karşılaştırılabilir sonuçlar sağlamak için sıklıkla kovaryatlar olarak kullanılır.[7]
Ürik Asit için Metodolojik Yaklaşımlar ve Operasyonel Tanımlar
Section titled “Ürik Asit için Metodolojik Yaklaşımlar ve Operasyonel Tanımlar”Serum gibi biyolojik örneklerde ürik asit miktarının belirlenmesi, genellikle enzimatik-kolorimetrik yöntemlerle gerçekleştirilir.[8] Bu analitik yaklaşımlar, tanımlanmış düşük saptama sınırları (örneğin, 0,2 mg/dl) ve ölçülebilir bir aralık (örneğin, 0,2–25,0 mg/dl) dahil olmak üzere belirli performans metrikleri ile karakterize edilir; ayrıca ölçümlerin doğruluğunu ve güvenilirliğini sağlayan yerleşik intra-assay ve inter-assay varyasyon katsayıları (örneğin, sırasıyla %0,5 ve %1,7) bulunur.[8] İdrar ürik asidini değerlendirmek için, 24 saatlik idrar hacminin (Uv) doğru bir şekilde toplanması genellikle temel bir adımdır ve toplam günlük atılımın kesin olarak belirlenmesini sağlar ve kreatinin klirensi dahil olmak üzere çeşitli böbrek fonksiyon parametrelerini hesaplamak için kritik bir bileşen olarak hizmet eder.[7] Operasyonel tanımlar, bilimsel araştırmalarda ve klinik değerlendirmede tutarlılığı sağlamak için temeldir. Örneğin, kreatinin klirensi (CrCl), 24 saatlik idrar hacmini (Uv), idrar kreatininini (UrCr) ve serum kreatininini (SrCr) entegre eden bir formülle kesin olarak tanımlanır.[7]Bulguların istatistiksel gücünü ve yorumlanabilirliğini artırmak için, birçok renal ürat atılımı özelliği yaş, cinsiyet, bunların etkileşim etkileri ve vücut yüzey alanı gibi önemli kovaryatlar için ayarlamalara tabi tutulur.[7]Vücut yüzey alanı (BSA) kendisi, Dubois Denklemi kullanılarak operasyonel olarak hesaplanır: 0,007184 × Boy (cm)^0,725 × Ağırlık (kg)^0,425.[7] Ayrıca, genetik analizler için, özellikler dağılımlarını normalleştirmek için ters normal dönüşüme tabi tutulabilir, böylece istatistiksel modeller üzerindeki normallik dışılığın etkisi en aza indirilir.[7]
Ürik Asit Seviyeleri için Tanı ve Araştırma Kriterleri
Section titled “Ürik Asit Seviyeleri için Tanı ve Araştırma Kriterleri”Klinik bağlamlarda, idrar ürik asidi böbrek fonksiyonlarına dair bilgiler sunarken, tanı kriterleri genellikle hiperürisemi gibi durumları tanımlamak için serum ürik asit seviyelerine odaklanır. Hiperürisemi, özellikle erkeklerde 7,5 mg/dl’den (450 µmol/l) ve kadınlarda 6,2 mg/dL’den (372 µmol/l) yüksek serum ürat konsantrasyonları ile tanımlanan bir sınıflandırmadır ve yerleşik klinik laboratuvar standartlarına uygundur.[8]Bu net eşik değerleri, uygun klinik yönetim ve terapötik müdahaleler için bireyleri sınıflandıran temel tanı kriterleri olarak hizmet eder ve doğru ve standardize edilmiş ürik asit ölçümlerinin gerekliliğini vurgular.
Araştırma amaçları için, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS), genetik varyantlar ve özellikler arasındaki anlamlı ilişkileri belirlemek için titiz istatistiksel kriterler uygulanır. P-değeri 0,05’ten küçük olması genellikle istatistiksel anlamlılık için bir eşik olarak kabul edilir.[7] 1 × 10−6’dan küçük gibi daha katı bir p-değeri, büyük ölçekli genomik analizlerde düşündürücü kanıtlar için bir eşik olarak benimsenebilir.[7] P-değerlerinin ötesinde, araştırma genellikle aşırı fenotipleri temsil edebilecek olan alt %5’lik kuyruklar gibi belirli alt grupları belirlemek için özelliklerin ampirik dağılımını analiz etmeyi içerir.[7]Bu kapsamlı araştırma kriterleri, ürik asit metabolizmasını etkileyen genetik ve çevresel faktörlerin sağlam bir şekilde tanımlanmasını sağlar.
Klinik Değerlendirme ve Maruziyet Değerlendirmesi
Section titled “Klinik Değerlendirme ve Maruziyet Değerlendirmesi”Arsenik maruziyetinin ve buna bağlı sağlık etkilerinin teşhisi, öncelikle hastanın potansiyel arsenik maruziyeti öyküsüne, özellikle içme suyu yoluyla maruz kalma durumuna odaklanan kapsamlı bir klinik değerlendirme ile başlar. Genellikle 300 µg/L’yi aşan yüksek düzeyde arseniğe kronik maruziyet, akciğer, mesane, karaciğer, cilt ve böbrek kanserleri ile nörolojik ve kardiyovasküler bozukluklar dahil olmak üzere çeşitli hastalıkların riskinin artmasıyla ilişkilidir.[6] Fiziksel muayene, arsenikle ilişkili hastalıklara yatkınlığın önemli bir göstergesi olan ve arsenik kaynaklı cilt kanserlerinin öncüsü olabilen arsenikli cilt lezyonları gibi arsenik toksisitesinin klasik belirtilerini belirlemek için çok önemlidir.[9]
Arsenik ve Metabolitlerinin Laboratuvar Ölçümü
Section titled “Arsenik ve Metabolitlerinin Laboratuvar Ölçümü”İdrar arseniğinin doğru laboratuvar değerlendirmesi, yakın veya devam eden arsenik maruziyetini teşhis etmek için temeldir. Toplam idrar arsenik konsantrasyonu, genellikle grafit fırın atomik absorpsiyon spektrometrisi veya indüktif olarak eşleşmiş plazma kütle spektrometrisi (ICP-MS) gibi yüksek hassasiyetli teknikler kullanılarak ölçülür.[6] İdrar seyreltilmesindeki farklılıkları hesaba katmak için, toplam idrar arsenik konsantrasyonları tipik olarak kreatinin seviyelerine bölünerek ayarlanır ve mg/g kreatinin olarak ifade edilir.[6] İdrar birincil bir biyobelirteç olmasına rağmen, kan arsenik ölçümleri de bazı popülasyonlarda maruziyetle tutarlı ilişkiler göstermiştir ve özellikle yüksek düzeyde maruz kalma durumlarında kullanışlı olduklarını düşündürmektedir.[3]
Duyarlılık için Genetik ve Moleküler Biyobelirteçler
Section titled “Duyarlılık için Genetik ve Moleküler Biyobelirteçler”Genetik ve moleküler biyobelirteçler, arsenik toksisitesine ve metabolizmasına karşı bireysel duyarlılık hakkında bilgiler sunar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), arsenik metabolizması ve toksisite fenotipleri ile ilişkili olan kromozom 10q24.32 üzerindekiler gibi spesifik genetik varyantları tanımlamıştır.[10] Tek karbonlu metabolizma ve redüksiyon reaksiyonlarında yer alan diğer genler de arsenik metabolizmasında rol oynayarak, bireyin arseniği detoksifiye etme yeteneğini etkiler.[11] Kalıtsal genetik varyasyonların ötesinde, arsenik metiltransferaz (III) promoterinin farklı metilasyonu gibi epigenetik belirteçler, arsenik maruziyetine yanıt olarak gözlemlenmiştir ve dinamik bir moleküler yanıtı göstermektedir.[12] Bu genetik ve epigenetik bilgiler, genellikle çok sayıda gendeki yüzlerce aday SNP’yi içeren analizlerden elde edilir ve arsenik metabolizma kalıplarındaki bireyler arası değişkenliği açıklamaya yardımcı olur ve risk değerlendirmesini bilgilendirebilir, ancak bu bulguları kan ve idrar gibi farklı biyolojik örneklerde ilişkilendirmek için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.[3]
Arsenikle İlişkili Sağlık Etkilerinin Ayırıcı Tanısı
Section titled “Arsenikle İlişkili Sağlık Etkilerinin Ayırıcı Tanısı”Arsenik maruziyetinin çeşitli klinik belirtileri, arsenikle ilişkili sağlık etkilerini diğer durumlardan ayırmak için dikkatli bir ayırıcı tanı gerektirir. Cilt lezyonları, çeşitli kanserler (akciğer, mesane, karaciğer, cilt, böbrek) ve nörolojik veya kardiyovasküler problemler gibi semptomlar, diğer çevresel toksinlerin, genetik yatkınlıkların veya yaşam tarzı faktörlerinin neden olduğu semptomları taklit edebilir.[6] Arseniğin bilinen bir insan kanserojeni olduğu ve çok çeşitli hastalıklara neden olabileceği göz önüne alındığında, arsenik toksisitesi tanısı yalnızca idrarda yüksek arsenik seviyelerinin tespitine değil, aynı zamanda bu bulguların spesifik klinik belirti ve semptomlarla ilişkilendirilmesine de dayanır. Potansiyel maruz kalma kaynakları hakkında kapsamlı bir hasta öyküsü, arseniğin neden olduğu karakteristik klinik bulgular örüntüsü ile birlikte, benzer durumlardan ayırt etmek için gereklidir. Örneğin, cilt lezyonları diğer dermatolojik durumlardan ayırt edilmeli ve spesifik organ hasarı (örn. karaciğer, böbrek) etiyolojiyi doğrulamak için bilinen arsenik maruziyeti bağlamında değerlendirilmelidir.
İdrar Arseniğinin Biyolojik Arka Planı
Section titled “İdrar Arseniğinin Biyolojik Arka Planı”İdrar arseniği, bir bireyin arsenik maruziyetini ve metabolizmasını yansıtan önemli bir biyobelirteçtir; arsenik, toksisitesiyle yaygın olarak bilinen bir metaloiddir. Vücut, inorganik arseniği öncelikle detoksifikasyon ve ardından atılımı amaçlayan bir dizi metabolik adım yoluyla işler. İdrardaki arsenik türlerinin değerlendirilmesi, bu biyotransformasyon yollarının etkinliği ve maruziyetle ilişkili potansiyel sağlık riskleri hakkında fikir vermektedir.
Arsenik Metabolizması ve Atılım Yolları
Section titled “Arsenik Metabolizması ve Atılım Yolları”İnorganik arsenik (iAs) alımından sonra, ağırlıklı olarak bir detoksifikasyon yolu olarak kabul edilen karmaşık bir biyotransformasyon sürecinden, özellikle metilasyondan geçer. Bu metabolik dönüşüm öncelikle karaciğerde meydana gelir ve AS3MT geni tarafından kodlanan arsenik (III) metiltransferaz enzimi de dahil olmak üzere önemli biyomolekülleri içerir.[13] Ardışık metilasyon adımları yoluyla, inorganik arsenik monometilarsonik asit (MMA) ve daha sonra dimetilarsinik asit’e (DMA) dönüştürülür; bunlar genellikle daha az reaktif ve daha kolay atılan maddeler olarak kabul edilir. İdrar arsenik ölçümleri tipik olarak iAs, MMA ve DMA dahil olmak üzere bu farklı arsenik türlerini ölçerek, bir bireyin arsenik metabolizmasının kapsamlı bir profilini sağlar.[6] Böbrekler, arsenik metabolitlerinin vücuttan atılmasında hayati bir rol oynar ve idrar, atılım için birincil ortam görevi görür. İdrardaki iAs, MMA ve DMA’nın göreli oranları, bir bireyin metilasyon kapasitesinin etkinliğini yansıtır ve bu da arsenik toksisitesinin kritik bir belirleyicisidir. Metilasyon bir detoksifikasyon yolu olmasına rağmen, monometilarsonöz asit (MMAIII) gibi trivalent arsenik metabolitlerinin oldukça toksik ara maddeler olduğu ve olumsuz sağlık etkilerine katkıda bulunduğu bilinmektedir.[2] Bu nedenle, idrar arsenik ölçümleri sadece maruziyetin göstergesi değil, aynı zamanda vücudun fizyolojik tepkisinin ve arseniği işleme kapasitesinin de biyobelirteçleridir.
Arsenik Biyotransformasyonunda Genetik Etkiler
Section titled “Arsenik Biyotransformasyonunda Genetik Etkiler”Arsenik metabolizmasındaki bireyler arası değişkenlik, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir ve genetik belirleyiciler, idrar arsenik türlerindeki varyasyonun önemli bir bölümünü açıklar. Çalışmalar, inorganik arsenik yüzdesi (iAs%) için kalıtılabilirliğin %50 ila %53, monometilarsenik asit yüzdesi (MMA%) için %16 ila %50 ve dimetilarsenik asit yüzdesi (DMA%) için %33 ila %63 arasında değiştiğini göstermektedir.[14] AS3MTgenindeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) özellikle etkilidir ve bir bireyin arseniği metilleme yeteneğini derinden etkileyerek idrardaki toplam arsenik seviyelerini etkiler.[9] Örneğin, AS3MT’deki rs12768205 SNP’si, idrardaki iAs%, MMA% ve DMA% ile doğrudan ilişkilendirilmiştir ve _AS3MT_287Thr allelinin taşıyıcıları daha yüksek arsenik metabolik verimliliği sergiler.[10] AS3MT’nin ötesinde, tek karbon metabolizması ve redüksiyon reaksiyonlarında yer alan genlerdeki polimorfizmler de arsenik metabolizmasını etkileyerek, iş başında olan karmaşık genetik düzenleyici ağları vurgular.[11] Ayrıca, AS3MT promotörünün farklı metilasyonu gibi epigenetik modifikasyonların, arsenik maruziyeti ile değiştiği gözlemlenmiştir ve bu da arsenik biyotransformasyonunu şekillendirmede çevresel faktörler ve genetik düzenleme arasında dinamik bir etkileşim olduğunu düşündürmektedir.[12] Bu genetik ve epigenetik mekanizmalar toplu olarak, popülasyonlar arasında gözlemlenen çeşitli metabolik fenotiplere katkıda bulunarak bireylerin arsenik toksisitesine duyarlılığını etkiler.
Arsenik Toksisitesinin Hücresel ve Moleküler Mekanizmaları
Section titled “Arsenik Toksisitesinin Hücresel ve Moleküler Mekanizmaları”Arseniğin, özellikle trivalent metabolitlerinin, hücresel düzeydeki toksik etkileri çok yönlüdür ve çeşitli moleküler ve hücresel yollarda bozulmalara neden olur. Birincil mekanizmalardan biri, oksidatif stresin indüklenmesidir; burada arsenik reaktif oksijen türleri üreterek lipidlere, proteinlere ve DNA’ya zarar verir.[2] Bu oksidatif hasar, hücresel fonksiyonları tehlikeye atabilir, sinyal yollarına müdahale edebilir ve sonuç olarak sitotoksisiteye yol açabilir.
Arsenik ayrıca DNA onarım mekanizmalarına müdahale ederek ve potansiyel olarak DNA lezyonlarına neden olarak DNA bütünlüğünü doğrudan etkiler ve kanserojen özelliklerine katkıda bulunur.[2]Ayrıca, arsenik epigenetik düzenlemede rol oynamış, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyon modellerini değiştirmiştir. Bu epigenetik değişiklikler, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonlarını içerebilir, düzenleyici ağları etkileyebilir ve uzun vadeli sağlık sonuçlarına katkıda bulunabilir.[2] Ala140Asp ve Thr217Asn gibi varyantlara sahip Glutatyon S-transferaz omega 1 (GSTO1-1) gibi enzimler, arseniğin neden olduğu oksidatif strese karşı hücresel savunma mekanizmalarında yer alır ve spesifik proteinlerin arsenik toksisitesini modüle etmedeki rolünü vurgular.[15]
Sistemik Patofizyoloji ve Biyobelirteçler
Section titled “Sistemik Patofizyoloji ve Biyobelirteçler”Arsenik toksisitesi belirli hücrelerle sınırlı değildir, ancak birden fazla organ üzerinde sistemik fizyolojik etkiler göstererek çeşitli patofizyolojik süreçlere yol açar. Genellikle kontamine içme suyu yoluyla kronik arsenik maruziyeti, kardiyovasküler sorunlar, cilt lezyonları ve kronik böbrek hastalığı dahil olmak üzere çeşitli hastalıkların gelişimi ile ilişkilidir.[4] İdrardaki spesifik arsenik metabolitleri paterni, bu arsenikle ilişkili sağlık sonuçları riskini değerlendirmek için bir biyobelirteç olarak hizmet edebilir.
İdrar arseniği yaygın olarak kullanılan ve pratik bir biyobelirteç olmasına rağmen, kandaki arsenik metabolitleri paterni farklılık gösterebilir ve kan arsenik seviyeleri, son maruziyetin daha proksimal bir biyobelirteci olmasına rağmen, genellikle daha düşük konsantrasyonlarda bulunur ve bu da onları geleneksel yöntemlerle tespit etmeyi zorlaştırır.[16] Arsenik maruziyetinin homeostatik bozukluklar ve telafi edici yanıtlar dahil olmak üzere sistemik sonuçları, genetik yatkınlık, yaş, cinsiyet, beslenme ve maruz kalma yollarındaki farklılıklar nedeniyle bireyler arasında önemli ölçüde değişir.[13] Arseniğe maruz kalan popülasyonlarda etkili halk sağlığı müdahaleleri ve kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi için arsenik metabolizması ve yanıtındaki bu bireyler arası farklılıkları anlamak kritik öneme sahiptir.
Arsenik Biyotransformasyonu ve Atılımı
Section titled “Arsenik Biyotransformasyonu ve Atılımı”Arsenik detoksifikasyonu ve sonraki eliminasyonu için temel yol, daha az toksik metillenmiş arsenik türlerinin oluşumuna yol açan bir dizi biyotransformasyon adımını içerir. Kontamine içme suyu gibi kaynaklardan alınan inorganik arsenik, enzimatik metilasyona uğrar ve öncelikle pentavalan inorganik arseniği (iAsV) trivalent inorganik arseniğe (iAsIII) dönüştürür, ardından monometilarsonik aside (MMA) ve daha sonra dimetilarsinik aside (DMA) metillenir.[13] Bu metabolik akış büyük ölçüde, arseniği idrar yoluyla daha kolay atılabilir hale getiren kritik metilasyon reaksiyonlarına aracılık eden arsenik (+3 oksidasyon durumu) metiltransferaz (AS3MT) enzimi tarafından kontrol edilir.[17] Bu metilasyon sürecinin etkinliği, arsenik tutulumunun ve toksisitesinin önemli bir belirleyicisidir, çünkü MMA ve DMA genellikle inorganik arsenikten daha az reaktif ve vücuttan daha kolay temizlenebilir olarak kabul edilir.[18] AS3MT’nin ötesinde, USMG ve Glutatyon S-transferaz omega (GSTO) gibi diğer proteinler, pentavalan arseniği azaltarak ve arsenik ara maddelerinin hücresel transferini kolaylaştırarak arsenik metabolizmasına katkıda bulunur.[2] Bu enzimler, arsenik işlenmesi sırasında uygun redoks dengesini korumak için çok önemlidir, çünkü ara trivalent formlar oldukça reaktiftir. Tek karbonlu metabolizmada yer alan genlerdeki genetik varyasyonlar da arsenik metabolizmasının etkinliğini etkiler ve arsenik maruziyetini yönetmede çoklu metabolik yolların karmaşık etkileşimini vurgular.[11] Elde edilen arsenik türleri (iAs, MMA ve DMA) daha sonra idrarla atılır ve maruziyetin ve metabolik verimliliğin değerli biyobelirteçleri olarak hizmet eder.[19]
Arsenik Metabolizmasının Genetik ve Epigenetik Düzenlenmesi
Section titled “Arsenik Metabolizmasının Genetik ve Epigenetik Düzenlenmesi”Arsenik metabolizmasındaki bireysel değişkenlik, özellikle temel enzimlerdeki polimorfizmler yoluyla genetik ve epigenetik düzenleyici mekanizmalardan önemli ölçüde etkilenir. AS3MT genindeki genetik polimorfizmler, idrar arsenik türlerinin oranlarındaki farklılıklarla güçlü bir şekilde ilişkilidir ve bir bireyin arsenik metabolizması verimliliğini doğrudan etkiler.[20] Örneğin, kromozom 10’daki büyük bir bağlantı dengesizliği kümesi içinde yer alan AS3MT’deki spesifik intronik varyantlar, değişen metilasyon verimlilikleriyle ilişkilendirilmiştir ve _AS3MT_287Thr alleli özellikle daha yüksek bir metabolik verimlilikle ilişkilidir.[21] Bu genetik varyasyonlar, enzim aktivitesini veya ekspresyon seviyelerini düzenler, böylece arsenik metilasyonunun hızını ve eksiksizliğini kontrol eder.
Ayrıca, AS3MT promotörünün farklı metilasyonu gibi epigenetik mekanizmaların, arsenik maruziyet seviyeleriyle değiştiği gözlemlenmiştir ve bu da çevresel uyaranlara yanıt olarak gen ekspresyonunu uyarlayan dinamik bir düzenleyici katmanı düşündürmektedir.[12] Bu transkripsiyon sonrası düzenleme, AS3MT proteininin mevcudiyetini modüle edebilir ve böylece genel arsenik biyotransformasyon kapasitesini etkileyebilir. Ala140Asp ve Thr217Asn gibi varyantları içeren GSTO1 gibi diğer genlerdeki polimorfizmler de arsenik metabolizmasını etkileyen fonksiyonel özellikler sergiler ve bir bireyin arseniğe yanıtını etkileyen daha geniş bir genetik yapıyı gösterir.[15] Bu düzenleyici katmanlar topluca, popülasyonlar arasında gözlemlenen çeşitli metabolik profillere katkıda bulunur ve bunlar genom çapında ilişkilendirme çalışmaları yoluyla daha da araştırılabilir.[6]
Arsenik Kaynaklı Oksidatif Strese Hücresel Yanıtlar
Section titled “Arsenik Kaynaklı Oksidatif Strese Hücresel Yanıtlar”Arsenik maruziyeti, öncelikle karmaşık hücre içi sinyalizasyon kaskadlarını içeren oksidatif stresin indüklenmesi yoluyla önemli hücresel yanıtları tetikler. İnorganik arseniğin metabolizması, özellikle reaktif trivalent ara ürünlerin üretimi, reaktif oksijen türlerinin (ROS) ve reaktif nitrojen türlerinin (RNS) aşırı üretimine yol açar.[22] Bu türlerin üretimi vücudun endojen antioksidan savunmasını aştığında, yaygın hücresel hasara, lipit peroksidasyonuna, DNA hasarına ve protein modifikasyonuna neden olan oksidatif stresle sonuçlanır.[22] Hücresel redoks homeostazının bu şekilde bozulması, hasarı hafifletmeye çalışan veya hasar onarılamaz ise apoptotik kaskadları aktive eden çeşitli sinyal yollarını başlatır.
Oksidatif stres hipotezi, arsenik metabolizmasında yer alan genlerin belirli arsenik türleri ile ilişkisiyle desteklenmektedir ve bu da metabolik verimlilik ile hücresel oksidatif yük arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu göstermektedir.[22]Doğrudan ROS üretimine ek olarak, arsenik ayrıca iskelet kası ultrastrüktürünün ve kas progenitör hücre fonksiyonunun sürekli bozulmasını indükleme yeteneği ile kanıtlandığı gibi hücresel biyoenerjetikleri de bozabilir.[23] Enerji metabolizmasının bu şekilde bozulması, hücresel fonksiyon bozukluğunu daha da şiddetlendirir ve toksisiteye katkıda bulunur. Arsenik detoksifikasyonunda yer alan GSTO gibi proteinler, antioksidan tükenmesine de katkıda bulunabilir ve metabolik süreçlerin istemeden genel oksidatif zorluğa katkıda bulunabileceği karmaşık bir etkileşimi vurgular.[2]
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Sağlık Sonuçları
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Sağlık Sonuçları”Arsenik metabolizma yollarının karmaşık etkileşimi, sistem düzeyinde entegrasyona kadar uzanır, geniş fizyolojik ağları etkiler ve çeşitli kronik sağlık sonuçlarına katkıda bulunur. İdrar arsenik türleri ile yansıtılan arsenik metabolizmasının etkinliği, cilt lezyonları, çeşitli kanserler ve kardiyovasküler hastalık dahil olmak üzere çeşitli hastalıkların gelişme riskiyle yakından bağlantılıdır.[24] Bu, arseniğin neden olduğu hücresel stresin ve metabolik değişikliklerin uzak organ sistemlerini etkilediği önemli bir yolak çapraz konuşmasını düşündürmektedir. Örneğin, çalışmalar kardiyometabolik genlerin arsenik metabolizma biyobelirteçleri ile ilişkisini araştırmış ve metabolik özellikler için genetik yatkınlıklar ile arsenik işlenmesi arasında bir bağlantı olduğunu göstermiştir.[24]Ayrıca, arsenik maruziyeti ve metabolizması, yaygın ve yeni kronik böbrek hastalığı ile ilişkilidir ve bir sistemdeki (arsenik detoksifikasyonu) düzensizliğin başka bir sistemde nasıl önemli bir işlev bozukluğuna dönüşebileceğini göstermektedir.[25] Başlıca bileşen analizi gibi yöntemlerle analiz edilebilen idrar arsenik türlerinin karşılıklı bağımlılığı, vücudun detoksifikasyon ve boşaltım sistemleri içindeki karmaşık ağ etkileşimlerinin ve hiyerarşik düzenlemenin altını çizmektedir.[24] Entegre metabolik ve düzenleyici ağlardan kaynaklanan bu ortaya çıkan özellikleri anlamak, daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek ve arsenikle ilişkili sağlık yüklerini hafifletmek için hedefe yönelik terapötik stratejiler geliştirmek için çok önemlidir.
Hiperürisemi için Tanısal Uygulamalar ve Risk Stratifikasyonu
Section titled “Hiperürisemi için Tanısal Uygulamalar ve Risk Stratifikasyonu”Serum ürik asit (SUA) düzeylerinin kesin değerlendirilmesi, hiperüriseminin tanısı ve başlangıç risk stratifikasyonu için temeldir. Sabahları 12 saatlik açlık ve 15 dakikalık dinlenmenin ardından örnek toplama gibi standart protokoller, enzimatik-kolorimetrik yöntemler kullanılarak tutarlı ve güvenilir ölçümler sağlar.[8]Hiperürisemi, erkekler için 7,5 mg/dl ve kadınlar için 6,2 mg/dL’yi aşan SUA konsantrasyonları ile klinik olarak tanımlanır ve bu da daha fazla değerlendirme veya müdahale gerektirebilecek bireyleri belirlemek için kritik bir eşik görevi görür.[8] Bu tanısal netlik, risk altındaki popülasyonların erken tanımlanmasına olanak tanıyarak proaktif yönetim stratejilerini kolaylaştırır.
Ürik Asit Homeostazı ve Tedavi Yanıtı Üzerindeki Genetik Etki
Section titled “Ürik Asit Homeostazı ve Tedavi Yanıtı Üzerindeki Genetik Etki”Genetik faktörler, serum ürik asit seviyelerindeki varyasyonlara önemli ölçüde katkıda bulunur ve farmakoterapilere verilen yanıtları etkileyerek kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının temelini oluşturur. Örneğin,GLUT9geni, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında farklı popülasyonlarda SUA seviyelerinin bir belirleyicisi olarak tanımlanmıştır ve ürik asit taşınması ve homeostazındaki rolünü vurgulamaktadır.[8] Ayrıca, önemli bir ilaç taşıyıcısını kodlayan ABCG2(BCRP) geni, bir allopurinol taşıyıcısı ve bireyin bu yaygın ürat düşürücü ilaca yanıtını belirlemede önemli bir faktör olarak kabul edilmiştir.[26]Bu genetik yatkınlıkları anlamak, tedavi seçimine rehberlik edebilir, dozu optimize edebilir ve ürat düşürücü tedavilerin etkinliğini tahmin ederek daha kişiye özel hasta bakımına doğru ilerlemeyi sağlayabilir.
Klinik İlişkiler ve İzleme Stratejileri
Section titled “Klinik İlişkiler ve İzleme Stratejileri”Serum ürik asit seviyeleri, çeşitli klinik ve demografik faktörlerden etkilenir ve bu da kapsamlı izleme ve komorbiditelerin göz önünde bulundurulmasını gerektirir. Yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi (VKİ) gibi hasta özellikleri, risk değerlendirmesi için ek bağlam sağlayarak SUA seviyeleriyle ilişkili olduğu bilinmektedir.[26]Ek olarak, diüretikler ve diğer ürat düşürücü ilaçlar dahil olmak üzere bazı eş zamanlı ilaçların varlığı, ürik asit konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyebilir.[26]SUA seviyelerinin düzenli olarak izlenmesi, bu etkileyen faktörlerin değerlendirilmesiyle birlikte, hastalık ilerlemesini değerlendirmek, tedavi rejimlerini ayarlamak ve potansiyel uzun vadeli komplikasyonları azaltmak için hiperürisemiyi etkili bir şekilde yönetmek açısından çok önemlidir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs3740394 | BORCS7-ASMT, AS3MT | urinary arsenic |
| rs12768205 | BORCS7-ASMT, AS3MT, RPL22P17 | urinary arsenic |
| rs7098825 | U6, BORCS7-ASMT | urinary arsenic bipolar disorder Back pain pulse pressure |
| rs9527 | BORCS7-ASMT, BORCS7 | urinary arsenic testosterone |
| rs4919694 | CNNM2 | urinary arsenic |
İdrar Arseniği Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “İdrar Arseniği Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak idrar arseniğinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Neden bazı insanlar arsenikten hastalanırken diğerleri hastalanmıyor?
Section titled “1. Neden bazı insanlar arsenikten hastalanırken diğerleri hastalanmıyor?”Sadece maruz kalmakla ilgili değil; vücudunuzun arseniği işleme yeteneği büyük bir rol oynar. Bazı insanların, örneğin AS3MT geninde olduğu gibi, arseniği daha verimli bir şekilde metabolize etmelerini sağlayan genetik varyasyonları vardır ve bu da onu daha az zararlı formlara dönüştürür. Diğerleri daha az verimlidir ve bu da sistemlerinde daha yüksek seviyelerde toksik arsenik formlarına ve artan sağlık risklerine yol açar.
2. Vücudum arseniği arkadaşımınkinden farklı şekilde işleyebilir mi?
Section titled “2. Vücudum arseniği arkadaşımınkinden farklı şekilde işleyebilir mi?”Evet, kesinlikle. Vücudunuzun arseniği metabolize etme kapasitesi, benzersiz genetik faktörlerden etkilenir. Siz ve arkadaşınız benzer maruziyete sahip olsanız bile, AS3MT gibi genlerdeki farklılıklar, birinizin daha az toksik formları (DMA) daha fazla atması, diğerinin ise daha zararlı olanları (iAs veya MMA) daha fazla tutması anlamına gelebilir.
3. Ailemde arsenik sorunları varsa, daha mı fazla risk altındayım?
Section titled “3. Ailemde arsenik sorunları varsa, daha mı fazla risk altındayım?”Evet, güçlü bir olasılık var. Genetik faktörler, vücudunuzun arseniği ne kadar verimli metabolize ettiğini önemli ölçüde etkiler. Aile üyelerinizde arsenik maruziyetine bağlı sağlık sorunları varsa, bu, arseniği detoksifiye etmede sizi daha az verimli kılan ve kendi riskinizi artıran genetik yatkınlıkları paylaşıyor olabileceğinizi gösterir.
4. İdrar arsenik testi sağlığım hakkında bana ne söyler?
Section titled “4. İdrar arsenik testi sağlığım hakkında bana ne söyler?”Bir idrar arsenik testi, özellikle farklı arsenik formlarına (spekülasyon) bakan bir test, son arsenik maruziyetinizi ve vücudunuzun onu ne kadar iyi metabolize ettiğini size söyleyebilir. İnorganik arsenik (%iAs) veya monometilarsonat (%MMA) yüzdelerinin daha yüksek olmasıyla belirtilen ve artan sağlık riskleriyle bağlantılı olan, daha az etkili bir metabolizmaya sahip olup olmadığınızı vurgulayabilir.
5. Aile geçmişimin vücudumun arsenikle nasıl başa çıktığı üzerinde etkisi var mı?
Section titled “5. Aile geçmişimin vücudumun arsenikle nasıl başa çıktığı üzerinde etkisi var mı?”Evet, genetik kökeniniz önemli olabilir. Araştırmalar, arsenik metabolizmasını etkileyen genetik varyantların çeşitli etnik gruplar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebileceğini göstermektedir. Örneğin, Amerikan Yerlisi topluluklarındaki rs12768205 varyantına sahip olanlar gibi bir popülasyondan elde edilen bulgular, doğrudan başka bir popülasyona uygulanamayabilir, yani sizin özel geçmişiniz, benzersiz metabolik verimliliğinizi etkileyebilir.
6. Vücudumun arsenikten daha iyi kurtulmasına yardımcı olmak için bir şeyler yapabilir miyim?
Section titled “6. Vücudumun arsenikten daha iyi kurtulmasına yardımcı olmak için bir şeyler yapabilir miyim?”Vücudunuzun arseniği etkili bir şekilde atma yeteneği büyük ölçüde genetik faktörlerden etkilenir. Makale, metabolizmanızı iyileştirmek için belirli kişisel eylemler sunmasa da, güvenli içme suyuna erişimi sağlamak gibi genel maruziyetinizi azaltmak, vücudunuzun arsenik yükünü azaltmak için en önemli adımdır.
7. Eğer kontamine su içersem, arsenik ne kadar süre sonra idrarımda görünür?
Section titled “7. Eğer kontamine su içersem, arsenik ne kadar süre sonra idrarımda görünür?”İdrar arsenik testi, yakın zamanda arseniğe maruz kalmayı değerlendirmek için kullanılan temel bir yöntemdir. Vücudunuzun işlediği ve dışarı attığı arseniği ölçer, bu nedenle uzun zaman önceki maruziyetlerden ziyade nispeten yakın zamanda maruz kaldığınız şeyleri yansıtır.
8. Vücudumdaki tüm arsenik türleri eşit derecede zararlı mıdır?
Section titled “8. Vücudumdaki tüm arsenik türleri eşit derecede zararlı mıdır?”Hayır, tüm formlar eşit derecede zararlı değildir. İnorganik arsenik (iAs) alındıktan sonra monometilarsonata (MMA) ve ardından dimetilarsinata (DMA) metabolize edilir. DMA genellikle inorganik arsenikten daha az toksik olarak kabul edilir, ancak MMA da oldukça reaktif ve zararlı olabilir.
9. Arsenik maruziyetinden neden bazı insanlar ciddi sağlık sorunları yaşamaktadır?
Section titled “9. Arsenik maruziyetinden neden bazı insanlar ciddi sağlık sorunları yaşamaktadır?”Sağlık sorunlarının şiddeti genellikle bir bireyin arseniği ne kadar etkili metabolize ettiğine bağlıdır. İdrarda daha yüksek inorganik arsenik (iAs%) veya monometil arsonat (MMA%) ile belirtilen, daha az etkili metabolizmaya sahip olanlar, çeşitli kanserler, kardiyovasküler hastalıklar ve kronik böbrek hastalığı gibi daha ciddi sonuçlar için artmış risk altındadır.
10. Arsenikle ilişkili sağlık sorunları için genetik riskimin üstesinden gelebilir miyim?
Section titled “10. Arsenikle ilişkili sağlık sorunları için genetik riskimin üstesinden gelebilir miyim?”AS3MT gibi genlerdeki varyantlar da dahil olmak üzere genetik yapınız, vücudunuzun arseniği ne kadar verimli metabolize ettiğini etkilese de, riskinizi azaltmak için en önemli adım maruz kalmanızı azaltmaktır. Daha az verimli metabolizma için genetik bir yatkınlığınız olsa bile, özellikle kirlenmiş sudan arsenikle temasınızı en aza indirmek sağlığınızı korumak için çok önemlidir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
Section titled “References”[1] Welch, Alan H., et al. “Arsenic in ground water of the Western United States.” Groundwater, vol. 26, no. 3, 1988, pp. 333–347.
[2] Hughes, M. F. “Arsenic toxicity and potential mechanisms of action.” Toxicol Lett, vol. 133, no. 1, 2002, pp. 1–16.
[3] Balakrishnan, P, et al. “Association of Cardiometabolic Genes with Arsenic Metabolism Biomarkers in American Indian Communities: The Strong Heart Family Study (SHFS).” Environ Health Perspect, vol. 125, no. 1, Jan. 2017, p. 27352405.
[4] Ahsan, H., et al. “Arsenic exposure from drinking water and risk of premalignant skin lesions in Bangladesh: baseline results from the Health Effects of Arsenic Longitudinal Study.” Am J Epidemiol, vol. 163, 2006, pp. 1138–1148.
[5] Chen, Yu, et al. “Reduction in urinary arsenic levels in response to arsenic mitigation efforts in Araihazar, Bangladesh.”Environmental Health Perspectives, vol. 115, 2007, pp. 917–923.
[6] Pierce, B. L., et al. “Genome-wide association study identifies chromosome 10q24.32 variants associated with arsenic metabolism and toxicity phenotypes in Bangladesh.” PLoS Genet, vol. 8, no. 2, 2012, e1002522.
[7] Chittoor, G., et al. “Genetic variation underlying renal uric acid excretion in Hispanic children: the Viva La Familia Study.”BMC Medical Genetics, vol. 18, no. 1, Jan. 2017, p. 2.
[8] Li, S, et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, 2008.
[9] Argos, Maria, et al. “A prospective study of arsenic exposure from drinking water and incidence of skin lesions in Bangladesh.” Am J Epidemiol, vol. 174, no. 2, 2011, pp. 185–194.
[10] Hernández, A., et al. “High arsenic metabolic efficiency in AS3MT287Thr allele carriers.” Pharmacogenet Genomics, vol. 18, no. 4, 2008, pp. 349–355.
[11] Schläwicke Engström, K., et al. “Arsenic metabolism is influenced by polymorphisms in genes involved in one-carbon metabolism and reduction reactions.” Mutat Res, vol. 667, no. 1, 2009, pp. 4–14.
[12] Gribble, M. O., et al. “Differential methylation of the arsenic (III) methyltransferase promoter according to arsenic exposure.” Arch Toxicol, vol. 88, no. 2, 2014, pp. 275–282.
[13] Vahter, M. “Methylation of inorganic arsenic in different mammalian species and population groups.” Sci Prog, vol. 82, pt 1, 1999, pp. 69–88.
[14] Chung, J. S., et al. “Family correlations of arsenic methylation patterns in children and parents exposed to high concentrations of arsenic in drinking water.” Environ Health Perspect, vol. 110, 2002, pp. 729–733.
[15] Tanaka-Kagawa, T., et al. “Functional characterization of two variant human GSTO 1-1s (Ala140Asp and Thr217Asn).” Biochem Biophys Res Commun, vol. 301, no. 2, 2003, pp. 516–520.
[16] Kristiansen, J., et al. “Determination of arsenic in blood and urine by hydride generation atomic absorption spectrometry.” Clin Chem, vol. 43, no. 4, 1997, pp. 600-605.
[17] Fujihara, Jun, et al. “Global analysis of genetic variation in human arsenic (+ 3 oxidation state) methyltransferase (AS3MT).” Toxicol Appl Pharmacol, vol. 243, no. 3, 2010, pp. 292–299.
[18] Vahter, Marie, and Gonzalo Concha. “Role of metabolism in arsenic toxicity.” Pharmacol Toxicol, vol. 89, no. 1, 2001, pp. 1–5.
[19] Scheer, Jessica, et al. “Arsenic species and selected metals in human urine: validation of HPLC/ICPMS and ICPMS procedures for a long-term population-based epidemiological study.” Analytical Methods, vol. 4, no. 2, 2012, pp. 406–413.
[20] Agusa, Tetsuro, et al. “Genetic polymorphisms in AS3MT and arsenic metabolism in residents of the Red River Delta, Vietnam.” Toxicol Appl Pharmacol, vol. 236, no. 2, 2009, pp. 131–141.
[21] Gomez-Rubio, Pedro, et al. “Genetic association between intronic variants in AS3MT and arsenic methylation efficiency is focused on a large linkage disequilibrium cluster in chromosome 10.” J Appl Toxicol, vol. 30, no. 3, 2010, pp. 260–270.
[22] Jomova, K., et al. “Arsenic: toxicity, oxidative stress and human disease.”J Appl Toxicol, vol. 31, no. 2, 2011, pp. 95–107.
[23] Ambrosio, Federica, et al. “Arsenic induces sustained impairment of skeletal muscle and muscle progenitor cell ultrastructure and bioenergetics.”Free Radic Biol Med, vol. 74, 2014, pp. 64–73.
[24] Balakrishnan, P., et al. “Association of Cardiometabolic Genes with Arsenic Metabolism Biomarkers in American Indian Communities: The Strong Heart Family Study (SHFS).” Environ Health Perspect, 2015.
[25] Zheng, L. Y., et al. “The association of urine arsenic with prevalent and incident chronic kidney disease.”Environ Health Perspect, 2015.
[26] Wen, CC, et al. “Genome-wide association study identifies ABCG2 (BCRP) as an allopurinol transporter and a determinant of drug response.” Clin Pharmacol Ther, 2015.