Tyrosyl Dna Phosphodiesterase 1
Arka Plan
Tyrosyl DNA Phosphodiesterase 1 (TDP1), DNA hasarına karşı hücresel yanıtta yer alan temel bir enzimdir. Durdurulmuş topoisomerase I (TOP1) komplekslerini DNA'dan uzaklaştırarak genomik bütünlüğün korunmasında kritik bir rol oynar. Bu kompleksler, DNA ile kovalent eklentiler oluşturarak, replikasyon ve transkripsiyon gibi temel hücresel süreçleri engelleyen lezyonlar yaratabilir ve çözülmezlerse nihayetinde hücresel toksisiteye yol açabilir.
Biyolojik Temel
TDP1 geni tarafından kodlanan TDP1 enzimi, tuzağa düşmüş bir TOP1 proteinini DNA'nın 3' ucuna bağlayan fosfodiester bağını hidrolize ederek işlev görür. Topoizomeraz I, normalde geçici tek zincirli kırıklar oluşturarak DNA topolojisini yönetmeye yardımcı olur. Ancak, oksidatif stres veya bazı kemoterapi ilaçları (örn. kamptotesinler) dahil olmak üzere çeşitli faktörler, TOP1'yi DNA üzerinde tuzağa düşürerek stabil ve zararlı bir TOP1-DNA eklentisi oluşturabilir. TDP1, bu hasarlı bölgeleri özel olarak tanır ve fosfodiester bağını parçalayarak TOP1 proteinini serbest bırakır ve ardından gelen DNA onarımına izin verir. Bu enzimatik aktivite, sitotoksik DNA lezyonlarının birikmesini önlemek için çok önemlidir. TDP1 gibi genlerdeki genetik varyasyonlar, genetik belirteçler ile çeşitli özellikler veya hastalık yatkınlıkları arasındaki ilişkileri tanımlamayı amaçlayan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları gibi yöntemlerle araştırılabilir.[1], [2], [3], [4]
Klinik Önemi
TDP1'in işlev bozukluğunun önemli klinik sonuçları vardır. TDP1 genindeki mutasyonlar, nadir görülen otozomal resesif bir nörodejeneratif bozukluk olan Aksonal Nöropatili Spinoserebellar Ataksi (SCAN1) ile doğrudan ilişkilidir. SCAN1 hastaları, başlıca hücrelerinin, özellikle nöronların, TOP1 aracılı DNA hasarını onarma yeteneğinin bozulması nedeniyle serebellar ataksi, duyusal nöropati ve aksonal dejenerasyon dahil olmak üzere ilerleyici nörolojik semptomlar yaşar. Kanser tedavisinde, TDP1 kemoterapide kullanılan topoizomeraz I inhibitörü ilaçların etkinliği ile ilişkilidir. TDP1'in TOP1'i DNA'dan uzaklaştırma yeteneği, kanser hücrelerinde ilaç direncine katkıda bulunabilir. Sonuç olarak, araştırmalar TDP1'i inhibe etmenin kanser hücrelerini bu ilaçlara duyarlı hale getirip getiremeyeceğini ve böylece tedavi etkinliğini artırıp artırmayacağını incelemektedir.
Sosyal Önem
Tirozil DNA fosfodiesteraz 1'i anlamak, DNA onarımındaki temel rolü ve insan sağlığı üzerindeki etkileri göz önüne alındığında büyük sosyal öneme sahiptir. TDP1 geni ve varyasyonlarına dair bilgiler, SCAN1 gibi nadir nörodejeneratif durumlar için geliştirilmiş tanı araçlarına yol açabilir, bu da daha erken müdahaleyi ve daha iyi hasta yönetimini mümkün kılar. Ayrıca, TDP1 onkolojide potansiyel bir terapötik hedefi temsil etmektedir; aktivitesini modüle ederek bilim insanları, ilaç direncini aşmak ve kanser tedavilerinin sonuçlarını iyileştirmek için stratejiler geliştirebilir. Bu araştırma, DNA onarım mekanizmalarının daha geniş bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunmakta, kişiselleştirilmiş tıpta ilerlemelerin ve genetik hastalıklar ile kanser için yeni tedavilerin geliştirilmesinin önünü açmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Genetik ilişkilendirme bulgularının yorumlanması, sonuçların sağlamlığını ve genellenebilirliğini etkileyebilecek çeşitli metodolojik ve istatistiksel değerlendirmelere tabidir. Çalışma tasarımındaki farklılıklar, güçteki varyasyonlar veya incelenen spesifik kohortlar gibi faktörler, daha önce bildirilen genetik ilişkilendirmelerin tekrarlanamamasına katkıda bulunabilir.[5] Bu tekrarlanamama durumu, farklı ilişkili genetik varyantlar altta yatan nedensel bir varyant ile güçlü bağlantı dengesizliği içindeyken veya aynı gen içinde birden fazla nedensel varyant bulunduğunda bile ortaya çıkabilir.[5] Dahası, genetik varyantların etki büyüklüğünü doğru bir şekilde tahmin etmek, özellikle monozigot ikizlerden elde edilen gözlemler gibi belirli tasarımları kullanan çalışmalarda, tahminlerin daha geniş popülasyonlara genellenebilmesi için uygun şekilde ayarlanması gerektiğinden, dikkatli metodolojik yaklaşımlar gerektirir.[6] İstatistiksel olarak anlamlı ve tekrarlanmış bulgular genellikle daha büyük etki büyüklükleri gösterse de, bu durum ilk raporlara benzer olabilir; ancak, ilk keşif aşamalarında etki büyüklüğü enflasyonu potansiyeli dikkate alınması gereken bir husus olmaya devam etmektedir.[5]
Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik
Kurucu popülasyonlardan alınan doğum kohortları gibi belirli popülasyonlar içinde yürütülen çalışmalardan elde edilen genetik bulgular, daha genetik olarak çeşitli gruplara sınırlı genellenebilirliğe sahip olabilir.[5] Kurucu popülasyonlar genellikle, küresel insan çeşitliliğini temsil etmeyebilecek farklı genetik mimariler, allel frekansları ve bağlantı dengesizliği paternleri sergiler.[5] Örneğin, Kafkasyalılar gibi belirli atalara ait gruplar içindeki yaygın bağlantı dengesizliği gözlemleri, bulguların popülasyona özgü olma potansiyelini vurgulamakta ve daha geniş uygulanabilirliği sağlamak için çok çeşitli atalara ait kökenlerde doğrulama gerekliliğinin altını çizmektedir.[7]
Kalan Bilgi Eksiklikleri ve Çevresel Etki
Çeşitli özelliklerle ilişkili önemli genetik varyantların tanımlanmasına rağmen, bu özellikleri etkileyen genetik varyasyonun önemli bir kısmı genellikle açıklanamamış kalmaktadır; bu durum eksik kalıtım olarak adlandırılan bir olgudur.[6] Örneğin, belirli varyantlar bir özelliğe toplam genetik katkının yalnızca küçük bir kısmını oluşturabilir; bu da potansiyel olarak daha küçük bireysel etkilere veya karmaşık etkileşimlere sahip çok sayıda başka genetik faktörün henüz keşfedilmeyi beklediğini göstermektedir.[6] Genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşim, özelliklerin ekspresyonunu derinden etkileyebilir. Bu gen-çevre etkileşimlerini kapsamlı bir şekilde hesaba katmamak, çalışma sonuçlarını yanıltabilir ve bir özelliğin altta yatan nedenlerinin tam olarak anlaşılmasını sınırlayabilir.[7] Bazı çalışmalar sınırlı sayıda çevresel faktörle etkileşimleri araştırsa da, çevresel maruziyetlerin ve genetik varyantlarla kombinasyonel etkilerinin büyük karmaşıklığı, genetik araştırmalarda önemli ve süregelen bir zorluk teşkil etmektedir.[7]
Varyantlar
Tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 (TDP1), DNA onarımında görevli kritik bir enzimdir ve öncelikli olarak DNA'dan durmuş topoizomeraz I (TOP1) komplekslerini uzaklaştırmaktan sorumludur. TOP1, DNA replikasyonu ve transkripsiyonu sırasında DNA'yı çözmek için hayati öneme sahiptir, ancak bazen DNA üzerinde sıkışarak sitotoksik TOP1-DNA kesim kompleksleri oluşturabilir. TDP1 geni içindeki rs34966456 varyantı, enzimin TOP1'i DNA'ya bağlayan fosfodiester bağını hidrolize etme verimliliğini etkileyebilir, böylece hücrenin genomik bütünlüğü sürdürme yeteneğini etkiler.[8] Bu veya diğer varyantlar nedeniyle bozulmuş TDP1 aktivitesi, artan DNA hasarına, TOP1'i hedef alan belirli kemoterapilere karşı duyarlılığa yol açabilir ve çeşitli nörolojik durumlarla ilişkilendirilmiştir; bu da, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında sıklıkla incelenen hücresel süreçlerdeki geniş önemini vurgulamaktadır.
Kompleman Faktör H (CFH) geni, doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin temel bir bileşeni olan kompleman sisteminin alternatif yolunu düzenlemede kritik bir rol oynar. CFH, sağlıklı konak hücreleri üzerinde aşırı kompleman aktivasyonunu önleyerek onları bağışıklık saldırısından korur.[9] CFH'deki rs4658046 varyantı, bu düzenleyici işlevi potansiyel olarak değiştirebilir, düzensiz bağışıklık tepkilerine ve kronik inflamasyona katkıda bulunabilir; bunlar genellikle protein kantitatif özellik lokusları çalışmalarında incelenen konulardır.[4] Benzer şekilde, HLA-DRB1 ve HLA-DQA1 genleri, T hücrelerine antijen sunumu ve adaptif bağışıklık tepkilerinin başlatılması için temel olan Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) sınıf II'nin bir parçasıdır. Bu yüksek polimorfik bölgede yer alan rs607929 varyantı, immün tanımayı etkileyebilir ve immün toleransın bozulduğu otoimmün hastalıklara yatkınlık açısından güçlü çıkarımlara sahiptir; bu da TDP1'in ele alması gereken DNA hasarı yükünü dolaylı olarak artırır.
EFCAB11 geni, EF-el kalsiyum bağlayıcı alanlar içeren bir proteini kodlar ve bu da hücre içindeki kalsiyum sinyal yollarında rol aldığını düşündürmektedir. Kalsiyum, hücre büyümesi, farklılaşma ve strese yanıtlar dahil olmak üzere çok sayıda hücresel süreci düzenleyen çok yönlü bir hücre içi haberci olarak işlev görür.[10] Bu nedenle, rs185401419 gibi bir varyant, hücresel sinyalleşmeyi etkileyebilir, genel hücresel sağlık ve genomik stabilitenin korunmasıyla dolaylı olarak ilgili süreçleri potansiyel olarak etkileyebilir; bunlar karmaşık özelliklerin genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında sıklıkla incelenir.[11] Ayrıca, IGHV3-6 ve IGHV3-7 genleri, adaptif bağışıklık sisteminde antikorların geniş çeşitliliğini oluşturmak için kritik olan immünoglobulin ağır zincir değişken bölgesinin segmentleridir. Bu gen segmentleri, B hücresi gelişimi sırasında somatik rekombinasyona uğrayarak benzersiz antikor özgüllükleri üretir. Bu bölgedeki rs56825562 varyantı, immün repertuvarı etkileyebilir, patojenlere karşı antikor tepkilerinin verimliliğini veya aralığını potansiyel olarak etkileyebilir, bu da uzun vadeli immün zorlukları ve sistemik inflamasyonu etkileyebilir ve sonuç olarak TDP1 gibi DNA onarım yollarına yük bindirebilir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs34966456 | TDP1 | tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 measurement |
| rs4658046 | CFH | blood protein amount age-related macular degeneration protein measurement r-spondin-3 measurement interleukin-9 measurement |
| rs607929 | HLA-DRB1 - HLA-DQA1 | monocyte percentage of leukocytes tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 measurement titin measurement level of Axin interactor, dorsalization-associated protein in blood level of insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 3 in blood |
| rs185401419 | EFCAB11 | tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 measurement |
| rs56825562 | IGHV3-6 - IGHV3-7 | tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 measurement |
Metabolik Homeostaz ve Lipid Dinamikleri
Metabolik yolların karmaşık ağı, lipid ve enerji metabolizması üzerine yapılan çalışmalarla kanıtlandığı gibi, hücresel ve sistemik homeostazı sürdürmek için kritik öneme sahiptir. Hücre zarı bütünlüğü ve sinyalizasyon için hayati öneme sahip olan uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezi, FADS1 ve FADS2 gibi enzimlere bağlıdır. Bu desatürazlar, linoleik asit (C18:2) gibi esansiyel yağ asitlerinin, eikosatrienoyl-CoA (C20:3) ve arakidonil-CoA (C20:4) gibi daha karmaşık formlara dönüşümünü kolaylaştırır; bu formlar daha sonra Kennedy yolu gibi yollar aracılığıyla fosfatidilkolinler de dahil olmak üzere gliserofosfolipidlere entegre edilir.[1] FADS1 genindeki genetik varyasyonlar, yağ asidi bileşimini ve lipid profillerini derinden etkileyebilir, bu yollardaki akış kontrolünün hassas dengesini vurgulamaktadır.[1] Yağ asitlerinin ötesinde, kolesterol biyosentezi, özellikle mevalonat yolu, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) gibi anahtar enzimler tarafından düzenlenir; burada yaygın genetik varyantlar LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[12] Ayrıca, enerji metabolizması, glukokinaz aktivitesini ve glukoz homeostazını modüle eden GCKR gibi genleri içerir ve genç yaşta başlayan erişkin tipi diyabet (MODY2) gibi durumlara doğrudan bağlanır.[13]
Sinyal Ağları ve Hücresel Yanıtlar
Hücresel sinyal yolları, karmaşık kaskatlar aracılığıyla çeşitli biyolojik yanıtları düzenlemede temel rol oynar. Örneğin, mitogen-activated protein kinase (MAPK) yolu, anjiyogenez ve hücre büyümesi gibi süreçlerde yer alan kritik bir sinyal modülüdür ve aktivasyonu yaş ve akut egzersiz gibi faktörlerden etkilenir.[14] Fosfodiesterazlar, örneğin PDE5, siklik GMP (cGMP) sinyalizasyonunun temel düzenleyicileridir ve ekspresyonları dış uyaranlar tarafından dinamik olarak düzenlenebilir; Anjiyotensin II, örneğin, vasküler düz kas hücrelerinde PDE5 ekspresyonunu artırarak cGMP sinyalizasyonunu antagonize eder ve vasküler tonusu etkiler.[15] Dahası, tiroid hormonu reseptörünü içerenler gibi reseptör-ligand etkileşimleri, spesifik proteinlerin nükleer reseptörlerle hormon bağımlı bir şekilde nasıl etkileşime girebildiğini, gen ekspresyonunu ve daha geniş fizyolojik fonksiyonları nasıl etkilediğini göstermektedir.[16] Bu sinyal kaskatları genellikle bir dizi hücre içi molekül içerir ve hücresel yanıtı hassas bir şekilde ayarlayan ve fizyolojik dengeyi koruyan karmaşık geri bildirim döngülerine tabidir.
Gen Regülasyonu ve Post-Translasyonel Kontrol
Düzenleyici mekanizmalar, gen ekspresyonu ve protein fonksiyonu üzerinde hassas kontrol sağlayarak birden fazla düzeyde işler. HNF1A (TCF1) gibi transkripsiyon faktörleri, karaciğer fonksiyonu ve metabolik süreçlerde yer alanlar da dahil olmak üzere hedef genlerin ekspresyonunu düzenlemede merkezi bir rol oynar; HNF1A'daki mutasyonlar, transkripsiyonel aktiviteyi değiştirerek ve glikoz metabolizmasını etkileyerek genç yaşta başlayan diyabete (MODY3) yol açabilir.[3] Fosforilasyon gibi post-translasyonel modifikasyonlar, protein aktivitesini, stabilitesini ve lokalizasyonunu modüle eden düzenleyici kontrolün başka bir önemli katmanını temsil eder; örneğin, tiroid uyarıcı hormon (TSH), tiroid hücrelerinde Heat Shock Protein-90 (HSP90)'ın fosforilasyonunu indükleyerek protein fonksiyonunu ve potansiyel olarak tiroid hormonu sentezini etkileyebilir.[17] Doğrudan gen ve protein modifikasyonlarının ötesinde, allosterik kontrol mekanizmaları, düzenleyici moleküllerin aktif bölgeden farklı bölgelere bağlanmasıyla enzim aktivitesinin modülasyonuna izin verir ve yağ asidi desatürazları ile glukokinazın karmaşık regülasyonunda gözlemlendiği gibi, metabolik yolların değişen hücresel ihtiyaçlara dinamik olarak yanıt vermesini sağlar.[1]
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Yol Ağı Karşılıklı Etkileşimi
Biyolojik sistemler, bireysel yolakların izole bir şekilde işlev görmediği, ancak kapsamlı karşılıklı etkileşimde bulunduğu yüksek düzeyde entegre ağlar ile karakterizedir. Bu durum, LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR dahil olmak üzere metabolik sendrom yolaklarıyla ilişkili lokuslardaki genetik varyantların plazma C-reaktif protein seviyeleri ile ilişkili olduğu, metabolik ve enflamatuar süreçler arasında paylaşılan bir düzenleyici manzara olduğunu gösteren, lipid metabolizması ile enflamatuar yanıtlar arasındaki etkileşim ile örneklendirilmektedir.[13] Ayrıca, trigliseritler ve HDL kolesterol gibi lipid bileşenlerinin düzenlenmesi, lipoprotein lipaz aktivitesini ve lipid klerensini etkileyen ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi birden fazla etkileşimli geni içererek, karmaşık ağ etkileşimlerini ve lipid özelliklerinin hiyerarşik düzenlenmesini vurgulamaktadır.[18] Bu entegre ağların ortaya çıkan özellikleri, MC4R yakınındaki yaygın genetik varyasyondan etkilenen insülin direnci gibi karmaşık fenotipler olarak ortaya çıkar ve genetik faktörlerin sistemik fizyolojiyi etkilemek için yolaklar arasında nasıl entegre olabileceğini göstermektedir.[19]
Hastalık Mekanizmaları ve Terapötik Yollar
Yolak disregülasyonunu anlamak, hastalık mekanizmalarını aydınlatmak ve potansiyel terapötik hedefleri belirlemek için büyük önem taşımaktadır. Nonalakolik yağlı karaciğer hastalığında (NAFLD), glikozilfosfatidilinozitol-spesifik fosfolipaz D'nin aktivitesi araştırılmış ve hastalığın patogenezinde rol oynadığını düşündürmektedir.[20] Metabolik enzimleri etkileyen, örneğin FADS1 genindekiler gibi genetik varyantlar, değişmiş yağ asidi profillerine yol açarak bireyleri metabolik hastalıklara yatkın hale getirebilir ve belirli enzimatik adımları hedefleyen potansiyel diyet veya farmakolojik müdahalelere dair bilgiler sunar.[1] Benzer şekilde, HNF1A gibi genlerin diyabet gelişimi üzerindeki veya HMGCR'nin LDL-kolesterol seviyeleri üzerindeki etkisi, terapötik modülasyonun hastalık semptomlarını veya ilerlemesini hafifletebileceği belirli moleküler hedeflere işaret etmektedir.[13] Ek olarak, birincil disregülasyona yanıt olarak ortaya çıkan kompansatuvar mekanizmaların incelenmesi, hastalık ilerlemesi ve uzun vadeli patolojiyi önlemek için potansiyel müdahale noktaları hakkında daha derin bir anlayış sağlar.
Lipid Metabolizması Üzerindeki Genetik Etki
Tyrosyl DNA phosphodiesterase 1 (TDP1), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü ve trigliseritler dahil olmak üzere kan lipit profillerinin kritik bileşenlerini etkileyen genetik bir lokus olarak tanımlanmıştır.[21] _TDP1_ geni içindeki veya yakınındaki varyasyonlar bu nedenle bir bireyin dislipidemiye yatkınlığına katkıda bulunabilir. Bu genetik etkileri anlamak, klinik semptomlar ortaya çıkmadan önce bile olumsuz lipit profilleri için yüksek risk altında olabilecek bireylerin erken teşhisine yardımcı olabilir ve potansiyel olarak hedefe yönelik yaşam tarzı müdahalelerine veya daha yakın takibe rehberlik edebilir.
Bu genetik ilişki, _TDP1_'in lipit homeostazını düzenleyen karmaşık yollardaki potansiyel rolünü vurgulamaktadır. _TDP1_ varyasyonlarının lipit seviyeleri üzerindeki etkisi, bunun bir bireyin metabolik fenotipini belirlemede bir faktör olabileceğini düşündürmektedir.[21] Bu genetik varyasyonların fonksiyonel sonuçlarına yönelik daha fazla araştırma, _TDP1_'in lipit metabolizmasını etkilediği kesin mekanizmaları aydınlatabilir, potansiyel olarak dislipidemi için yeni terapötik hedefler ortaya çıkarabilir ve kolesterol ile trigliserit seviyelerini yönetmek için daha kişiselleştirilmiş yaklaşımları teşvik edebilir.
Kardiyovasküler Hastalık Riski ve Risk Stratifikasyonu
Lipid seviyeleri üzerindeki etkisinin ötesinde, TDP1 aynı zamanda koroner arter hastalığı riskini etkileyen lokuslar arasında da tanımlanmıştır (CAD).[18] CAD ile olan bu doğrudan bağlantı, TDP1 ile ilişkili genetik varyasyonların, bir bireyin bu yaygın ve ciddi kardiyovasküler duruma karşı yatkınlığını değerlendirmek için değerli biyobelirteçler olarak hizmet edebileceğini düşündürmektedir. TDP1 genetik bilgisinin risk stratifikasyon modellerine dahil edilmesi, mevcut öngörü araçlarını iyileştirerek, agresif önleyici stratejilerden fayda görebilecek yüksek riskli bireylerin daha hassas bir şekilde tanımlanmasına olanak tanıyabilir.
TDP1 analizi aracılığıyla CAD için daha yüksek genetik riske sahip bireyleri tanımlama yeteneği, kardiyolojide daha kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına zemin hazırlayabilir.[18] Örneğin, artmış CAD riski ile ilişkili belirli TDP1 genotiplerine sahip bireylere yoğun tarama, erken müdahale veya kişiye özel farmakolojik tedaviler için öncelik verilebilir. Bu hassas tıp stratejisi, hastalık geliştirme olasılığı en yüksek olanlara kaynakları odaklayarak hasta sonuçlarını optimize edebilir ve potansiyel olarak kardiyovasküler olayların yükünü azaltabilir.
Prognostik Değer ve Tedaviye Yönelik Çıkarımlar
TDP1'in lipid konsantrasyonları ve koroner arter hastalığı ile kurulan genetik ilişkileri, potansiyel prognostik değerini düşündürmektedir. TDP1'deki varyasyonlar, lipid profillerinin uzun vadeli seyrini ve kardiyovasküler hastalığın gelişme veya ilerleme olasılığını öngörebilir.[21] Bu öngörü yeteneği, klinisyenlerin gelecekteki sağlık risklerini daha doğru bir şekilde tartışmasına olanak tanıyarak ve hastaları sağlık yönetimleri hakkında bilinçli kararlar vermeleri için güçlendirerek, hasta danışmanlığı için paha biçilmez olacaktır.
Dahası, TDP1 genotip bilgisi potansiyel olarak tedavi seçimine ve izleme stratejilerine bilgi sağlayabilir. TDP1 varyasyonlarıyla ilişkili spesifik tedavi yanıtları detaylandırılmamış olsa da, lipid metabolizmasındaki ve KAH riskindeki rolü, belirli TDP1 varyantlarına sahip bireylerin lipid düşürücü tedavilere veya diğer kardiyovasküler müdahalelere farklı yanıt verebileceğini ima etmektedir.[21] İzleme stratejileri de kişiselleştirilebilir; TDP1 profillerine göre olumsuz sonuçlara karşı daha yüksek genetik yatkınlığa sahip olduğu belirlenen bireyler için daha sık veya yoğun takipler yapılabilir.
References
[1] Gieger, C., et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[2] Yang, Q., et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S12.
[3] Yuan, X., et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." Am J Hum Genet, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520-528.
[4] Melzer, D., et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[5] Sabatti, C., et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1394-403.
[6] Benyamin, B., et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65.
[7] Dehghan, A., et al. "Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study." Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1823-31.
[8] Reiner, Alexander P., et al. "Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein." American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-1201.
[9] Benjamin, Emelia J., et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.
[10] Wallace, Chris, et al. "Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia." American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.
[11] Kathiresan, Sekar, et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[12] Burkhardt, R., et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 12, 2008, pp. 2076–2084.
[13] Ridker, P.M., et al. "Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women's Genome Health Study." Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1195–1202.
[14] Nakano, N., et al. "The N-terminal region of NTAK/neuregulin-2 isoforms has an inhibitory activity on angiogenesis." J Biol Chem, vol. 279, no. 12, 2004, pp. 11465–11470.
[15] Kim, D., et al. "Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vascular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling." J Mol Cell Cardiol, vol. 38, no. 1, 2005, pp. 175–184.
[16] Lee, J.W., H.S. Choi, J. Gyuris, R. Brent, and D.D. Moore. "Two classes of proteins dependent on either the presence or absence of thyroid hormone for interaction with the thyroid hormone receptor." Mol. Endocrinol., vol. 9, no. 2, 1995, pp. 243–254.
[17] Ginsberg, J., T. Labedz, and D.N. Brindley. "Phosphorylation of Heat Shock Protein-90 by TSH in FRTL-5 Thyroid Cells." Thyroid, vol. 16, no. 8, 2006, pp. 737–742.
[18] Willer CJ, et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, 2008.
[19] Kooner, J.S., et al. "Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance." Nat. Genet., vol. 40, no. 6, 2008, pp. 716–718.
[20] Chalasani, N., R. Vuppalanchi, N.S. Raikwar, and M.A. Deeg. "Glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase d in nonalcoholic Fatty liver disease: A preliminary study." J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 91, no. 6, 2006, pp. 2279–2285.
[21] Kathiresan S, et al. "Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans." Nat Genet, 2008.