Tirozin Protein Kinaz Yes

Giriş

Tirozin protein kinazlar, hücresel yaşamın hemen hemen tüm yönlerini düzenlemede çok önemli bir rol oynayan temel bir enzim sınıfıdır. Bu enzimler, ATP'den hedef proteinler üzerindeki belirli tirozin kalıntılarına bir fosfat grubunun transferini katalize ederek moleküler anahtarlar gibi davranır. Bu fosforilasyon olayı, alıcı proteinin aktivitesini, lokalizasyonunu veya etkileşim ortaklarını dramatik bir şekilde değiştirebilir ve böylece hücre içinde karmaşık sinyal kaskadlarını başlatır.

Biyolojik Temel

"Yes" proteini, Src ailesine ait reseptör dışı tirozin kinazlardan biri olan Tirozin-protein kinaz Yes 1 (YES1)'i ifade eder. Bu kinazlar; büyüme, farklılaşma, adezyon, göç ve sağkalım gibi hücresel süreçleri yöneten sinyal iletim yollarının hayati bileşenleridir. YES1 ve diğer Src ailesi kinazları, genellikle hücre zarı ve sitoplazmada bulunur; burada çeşitli hücre dışı uyaranlara yanıt vererek hücre içi proteinleri fosforiller ve böylece sinyalleri hücre yüzeyinden çekirdeğe ve diğer hücresel kompartımanlara iletirler. Sıkı bir şekilde düzenlenen aktiviteleri, normal fizyolojik fonksiyonun sürdürülmesi için elzemdir.

Klinik Önemi

Tirozin protein kinaz aktivitesinin, YES1 gibi Src ailesi üyeleri de dahil olmak üzere, düzensizliği birçok insan hastalığının gelişiminde ve ilerlemesinde sıkça rol oynamaktadır. Bu kinazlardaki aşırı aktivite veya mutasyonlar, kontrolsüz hücre çoğalması, bozulmuş apoptoz ve değişmiş hücre hareketliliğine yol açarak çeşitli kanserlerin patogenezine katkıda bulunabilir. Örneğin, proto-onkogen olarak kabul edilirler ve anormal aktivasyonları onkogenezi tetikleyebilir. Kanserin ötesinde, değişmiş tirozin kinaz sinyalizasyonu; inflamatuar bozukluklar, metabolik hastalıklar ve kardiyovasküler durumlarla da ilişkilidir; bu da onların hücresel homeostazdaki yaygın rollerini yansıtır. YES1 ve diğer tirozin kinazların fonksiyonunu veya ekspresyonunu etkileyen genetik varyasyonları anlamak, hastalık mekanizmalarını aydınlatmak için kritik öneme sahiptir.

Sosyal Önem

Tirozin protein kinazların hastalık yollarında derinlemesine rol alması, onları tedavi edici müdahaleler için oldukça önemli hedefler haline getirmektedir. Aşırı aktif tirozin kinazların aktivitesini spesifik olarak bloke eden küçük moleküllü inhibitörlerin geliştirilmesi, birçok kanser ve diğer durumun tedavisinde devrim yaratmıştır. YES1 gibi genlerdeki polimorfizmler dahil olmak üzere, tirozin kinaz fonksiyonunun genetik temellerine yönelik ileri araştırmalar, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına ve yeni tanı araçları ile hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine bilgi sağlamaya devam etmektedir. Bu kritik enzimlerin genetik ve moleküler karmaşıklıklarının çözümlenmesiyle toplum, hastalık önleme, teşhis ve tedavi için geliştirilmiş stratejilerden fayda sağlamaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Güç Kısıtlamaları

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bulgularının yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyebilecek doğası gereği bir dizi metodolojik ve istatistiksel zorlukla karşı karşıyadır. Önemli bir kısıtlama, çalışma kohortlarının genellikle orta düzeydeki örneklem büyüklüklerinden kaynaklanmaktadır; bu da orta büyüklükteki genetik etkileri tespit etmek için sınırlı istatistiksel güce yol açabilir. Çalışmalar, fenotipik varyasyonun daha büyük bir oranını açıklayan varyantlar (örn. %4 veya daha fazla) için yüksek güce sahip olsa da, daha zayıf ilişkilendirmelerin gözden kaçırılması muhtemeldir, bu da kompleks özelliklerin genetik mimarisine dair eksik bir tablo sunar.^[1] Ayrıca, GWAS'ta gerekli olan kapsamlı çoklu test, yanlış pozitifleri kontrol etmek için kritik olsa da, gerçek ancak ince genetik ilişkilendirmeleri gizleyerek aynı anda yanlış negatif bulgu riskini artırabilen Bonferroni düzeltmeleri gibi oldukça muhafazakar istatistiksel eşiklerin uygulanmasını gerektirir.^[2] Diğer bir kritik kısıtlama ise, kullanılan genotipleme platformları tarafından genetik varyasyonun kapsamıyla ilgilidir. Affymetrix 100K GeneChip gibi ilk nesil SNP dizileri, genomun yalnızca kısmi kapsamını sunar; bu da aday genlerin içinde veya yakınındaki birçok ilgili tek nükleotid polimorfizminin (SNP) değerlendirilemeyebileceği anlamına gelir. Bu eksik kapsam, gözden kaçan ilişkilendirmelere yol açabilir ve belirli gen bölgelerinin kapsamlı bir şekilde incelenmesini engelleyebilir; bu da nedensel varyantları kesin olarak belirleme veya daha kapsamlı diziler kullanabilecek farklı çalışmalar arasında bulguları tutarlı bir şekilde tekrarlama yeteneğini sınırlar.^[3] Çalışmalar arasındaki replikasyon boşlukları, ilk raporlardaki gerçek yanlış pozitifler, çalışma tasarımındaki veya istatistiksel güçteki farklılıklar veya genotip-fenotip ilişkilendirmelerini değiştirebilecek kohort özelliklerindeki varyasyonlar dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden de kaynaklanabilir; bu da genetik keşiflerin doğrulanmasını karmaşık ve süregelen bir zorluk haline getirir.^[4]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon Sorunları

GWAS bulgularının genellenebilirliği, genellikle çalışma popülasyonlarının demografik özellikleriyle kısıtlanmaktadır. Birçok kohort, çoğunlukla Avrupa kökenli bireylerden, sıklıkla belirli yaş aralıklarında (örn., orta yaştan yaşlılara) oluşmaktadır; bu durum, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin daha genç popülasyonlara veya farklı etnik ya da ırksal kökenden bireylere doğrudan uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.^[5] Bu tür popülasyon homojenliği, genetik keşiflerin evrensel olarak ilgili olmasını sağlamak için daha etnik olarak çeşitli kohortlara olan ihtiyacın altını çizmektedir. Dahası, biyolojik örnek toplama zamanlaması veya sonraki muayenelerde DNA toplama gibi belirli işe alım stratejileri, sağkalım yanlılıklarını ortaya çıkararak, gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri daha uzun yaşayan veya takip değerlendirmelerine katılacak kadar sağlıklı kalan bireylere doğru potansiyel olarak çarpıtabilir.^[5] Doğru ve standartlaştırılmış fenotipik karakterizasyon da bir zorluk teşkil etmektedir. Belirli biyobelirteçlerin ölçümü, kan örneklerinin günün hangi saatinde toplandığı veya bir bireyin menopoz durumu gibi geçici faktörlerden etkilenebilir; bunlar, eğer titizlikle kontrol edilmez veya hesaba katılmazsa, genetik ilişkilendirmeleri karıştırabilir.^[6] Ayrıca, karmaşık özellikler için vekil belirteçlerin kullanılması veya normal dağılım göstermeyen verilere istatistiksel dönüşümler uygulama gerekliliği —seviyeler tespit limitlerinin altına düştüğünde sürekli özelliklerin dikotomize edilmesi de dahil olmak üzere— bilgi kaybına yol açabilir veya analize yanlılıklar sokarak, tanımlanan genetik bağlantıların sağlamlığını potansiyel olarak etkileyebilir.^[7] Bazı biyobelirteçlerin, birincil ilgi özelliğinin ötesinde birden fazla fizyolojik süreci veya hastalık riskini yansıtabilen içsel karmaşıklığı, genetik etkilerin kesin atfedilmesini daha da karmaşık hale getirmektedir.^[7]

Hesaba Katılmayan Genetik ve Çevresel Karmaşıklık

Karmaşık özelliklerin anlaşılmasındaki önemli bir sınırlama, araştırılmamış gen-çevre etkileşimleri potansiyelidir. Genetik varyantlar her zaman tek başına etki etmez; fenotipik etkileri çevresel faktörler tarafından önemli ölçüde modüle edilebilir ve bu da açıkça modellenmezse gözden kaçabilecek bağlama özgü ilişkilendirmelere yol açar. Bu etkileşimlerin kapsamlı analizlerinin eksikliği, özelliklerin etiyolojisine dair kritik bilgilerin gözden kaçabileceği anlamına gelir; özellikle de yalnızca belirli çevresel koşullar altında belirginleşen genetik etkiler için.^[1] Bu durum, istatistiksel güç sınırlamaları nedeniyle çok sayıda küçük etkili genetik etkinin tespitindeki zorlukla birleştiğinde, tanımlanmış genetik varyantların bir özelliğin toplam kalıtsal varyasyonunun yalnızca küçük bir kısmını açıkladığı "eksik kalıtım" fenomenine katkıda bulunur.^[2] Dahası, GWAS özelliklerle ilişkili genomik bölgeleri etkili bir şekilde tanımlasa da, genellikle spesifik nedensel varyantlardan ziyade lokusları işaret ederler. İnce haritalama ve kapsamlı fonksiyonel çalışmalar, bu bölgelerdeki fonksiyonel varyantları hassas bir şekilde tanımlamak ve etkilerini gösterdikleri kesin biyolojik mekanizmaları aydınlatmak için genellikle vazgeçilmezdir.^[2] Karmaşıklık, aynı gen içinde birden fazla nedensel varyant olasılığı veya genellikle cis-etkili varyantlardan daha zor tespit edilen ve karmaşık fenotiplerin genetik yapısını tam olarak çözmek için daha fazla özel araştırma gerektiren trans-etkili genetik etkilerin varlığıyla daha da artmaktadır.^[4]

Varyantlar

Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) gibi genetik varyasyonlar, hücresel sinyalizasyondan metabolik regülasyona kadar çeşitli biyolojik süreçleri etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. Bunlar arasında, reseptör olmayan tirozin protein kinaz _YES1_, hücre büyümesi, farklılaşma ve hayatta kalma yollarında kilit bir oyuncu olup, "tirozin protein kinaz yes" kavramını doğrudan somutlaştırmaktadır. *rs9954735* varyantı, _YES1_ ve _BOLA2P1_ genlerini kapsayan bir bölgede yer almaktadır. _BOLA2P1_ bir psödogen olmasına rağmen, *rs9954735* potansiyel olarak _YES1_'in ekspresyonunu veya aktivitesini etkileyebilir, böylece çeşitli hücresel fonksiyonlar için kritik olan aşağı akış sinyal kaskadlarını modüle edebilir. Bu tür modifikasyonlar, hücrelerin dış uyaranlara nasıl yanıt verdiğini etkileyebilir; proliferasyon, adezyon ve migrasyonu etkileyebilir ki bunların hepsi tirozin kinaz sinyalizasyonuna yoğun bir şekilde bağımlı süreçlerdir.^[5] Diğer varyantlar da hücresel regülasyonun karmaşık ağına katkıda bulunmakta ve tirozin kinaz yolları için çıkarımlara sahiptir. *rs1354034* ile ilişkili _ARHGEF3_ geni, bir Rho guanin nükleotid değişim faktörü (RhoGEF) kodlar. RhoGEF'ler, aktin sitoiskeletini organize etmek, hücre göçü ve adezyon için gerekli olan moleküler anahtarlar gibi hareket eden küçük sinyal proteinleri olan Rho GTPazları aktive eder. Bu Rho GTPaz yolları, reseptör tirozin kinazlarla sıklıkla etkileşime girer ve bunlar tarafından düzenlenir; bu da _ARHGEF3_'teki bir varyantın, tirozin kinaz aktivasyonunun aşağı akışında olan hücresel mimariyi ve sinyal yanıtlarını değiştirebileceği anlamına gelir. Benzer şekilde, *rs10922098* ile bağlantılı _CFH_ veya Kompleman Faktör H, doğal bağışıklık yanıtının bir parçası olan kompleman sisteminin kritik bir düzenleyicisidir. _CFH_'nin kendisi bir tirozin kinaz olmasa da, _CFH_ varyantlarından etkilenebilen kronik inflamasyon veya bağışıklık yanıtlarının disregülasyonu, sinyal iletimi ve bağışıklık hücresi aktivasyonu için tirozin kinazları kullanan hücresel sinyal yolları ile sıklıkla kapsamlı çapraz etkileşim içerir.^[8] Kapsamı daha da genişleterek, _SLC22A5_ genindeki *rs2631360*, _JMJD1C_'deki *rs201220977* ve _ENOSF1_'deki *rs2741189* genetik varyasyonların hücresel fizyolojiyi etkileyebileceği çeşitli yolları vurgulamaktadır. _SLC22A5_, karnitin alımı için hayati olan, yağ asidi metabolizması ve enerji üretiminde rol oynayan bir organik katyon taşıyıcısını kodlar. *rs2631360* gibi varyantlar nedeniyle karnitin taşımasındaki değişiklikler, hücresel enerji durumlarını etkileyebilir; bu da fosforilasyon olayları için ATP gerektiren tirozin kinazların sentezi ve aktivitesi gibi enerji yoğun süreçleri dolaylı olarak etkiler. _JMJD1C_, epigenetik regülasyonda rol oynayan, kromatin yapısını değiştirerek gen ekspresyonunu etkileyen bir histon demetilazdır. *rs201220977* gibi bir varyant, tirozin kinazları veya düzenleyici proteinlerini kodlayanlar da dahil olmak üzere çeşitli genlerin ekspresyon seviyelerini değiştirebilir, böylece hücresel sinyalizasyon ortamlarını modüle edebilir.^[9] Son olarak, _ENOSF1_ metabolik yollarda rol oynar ve *rs2741189* bu süreçleri hassas bir şekilde etkileyebilir. Metabolik kaymalar, hücresel homeostazi ve sinyalizasyon üzerinde geniş etkilere sahip olabilir, tirozin kinaz sinyal ağları içindeki bileşenlerin aktivitesini veya kullanılabilirliğini potansiyel olarak modüle edebilir, böylece genel hücresel fonksiyonu etkileyebilir.^[10]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs10922098	CFH	protein measurement blood protein amount uromodulin measurement probable G-protein coupled receptor 135 measurement g-protein coupled receptor 26 measurement
rs2741189	ENOSF1	tyrosine-protein kinase YES measurement
rs1354034	ARHGEF3	platelet count platelet crit reticulocyte count platelet volume lymphocyte count
rs9954735	YES1 - BOLA2P1	tyrosine-protein kinase YES measurement
rs201220977	JMJD1C	tyrosine-protein kinase YES measurement level of syntaxin-binding protein 3 in blood neutrophil measurement, lymphocyte amount
rs2631360	SLC22A5	amount of early activation antigen CD69 (human) in blood carbonic anhydrase 13 measurement level of transforming acidic coiled-coil-containing protein 3 in blood level of FYN-binding protein 1 in blood level of glutamine amidotransferase-like class 1 domain-containing protein 3, mitochondrial in blood

Proteinlerin Genel Tanımı ve Rolü

Sunulan çalışmalar, biyobelirteç görevi gören veya metabolik yollarda yer alan çeşitli proteinlere sıkça atıfta bulunmaktadır. Örneğin, adiponektin, seviyeleri obezite ve metabolik sağlıkla ilgili genetik çalışmalarda önemli bir odak noktası olan bir proteindir; konsantrasyonları etnik kökene ve cinsiyete göre önemli ölçüde değişiklik göstermektedir. Başka bir önemli enzim olan fosfodiesteraz 5A, cGMP (siklik guanozin monofosfat) yollarını antagonize ederek hücresel sinyalizasyonu düzenlemede rol oynar; vasküler düz kas hücrelerindeki ekspresyonu anjiyotensin II tarafından artırılır.^[11] Bu tür karmaşık düzenleyici ağlar, metabolizmadan dış uyaranlara hücresel yanıtlara kadar, hücresel fonksiyonlar üzerinde hassas kontrol sağlar.

PRKAG2 geni, glukoz alımını ve glikolizi modüle etmek için hayati bir enzim olan 5'-AMP ile aktive olan protein kinazın (AMPK) bir gama2 alt birimini kodlar.^[12] Bu kinaz, hücresel enerji homeostazı için kritiktir ve düzgün işlevi metabolik dengeyi sürdürmek için esastır. Ayrıca, ryanodin reseptörü olan RYR2, uyarım-kasılma eşleşmesi sırasında kalsiyum trafiğini düzenleyen, kalp kasında anahtar bir proteindir.^[1] Bu moleküler aktörlerdeki, örneğin RYR2'deki mutasyonlar gibi bozukluklar, şiddetli fizyolojik sonuçlara yol açabilir ve normal biyolojik fonksiyonu sürdürmedeki merkezi rollerini vurgulamaktadır.^[13]

Hücresel Süreçlerin Genetik Düzenlenmesi

Gen ekspresyonu ve fonksiyonunun hassas kontrolü, tüm biyolojik süreçlerin temelini oluşturur; genetik mekanizmalar hücresel kimliği ve davranışını belirler. MEF2C (miyosit güçlendirici faktör 2C) gibi transkripsiyon faktörleri, kardiyak morfogenez ve miyogenez gibi gelişimsel süreçler için kritik öneme sahiptir.^[14] Bu faktörlerin disregülasyonu, transgenik farelerde MEF2A ve MEF2C'nin aşırı ekspresyonunda görüldüğü gibi, dilate kardiyomiyopati gibi patofizyolojik durumlara yol açabilir.^[15] Benzer şekilde, transkripsiyon faktörü HNF1A (hepatik nükleer faktör 1 alfa), inflamasyonun bir belirteci olan C-reaktif proteinin promotörü de dahil olmak üzere gen ekspresyonunun düzenlenmesinde rol oynar.^[16] HNF1A gibi genlerdeki mutasyonlar, mutasyonun tipi ve pozisyonunun diyabet tanısı yaşını etkilediği, genç yaşta başlangıçlı erişkin tipi diyabet (MODY)-3 ile ilişkili olarak önemli klinik sonuçlara sahip olabilir.^[17] Gen ekspresyon paternleri aynı zamanda hastalık durumlarının göstergesi olarak da işlev görür; örneğin, diyastolik disfonksiyon ile komplike kardiyak hipertrofi sırasında IL-6 ve BNP (beyin natriüretik peptit) paralel ekspresyonu gözlenir.^[18] Bu örnekler, genetik varyasyonların ve bunların gen ekspresyonu üzerindeki etkilerinin hem normal gelişim hem de çeşitli hastalıkların etiyolojisi için ne kadar temel olduğunu vurgulamaktadır.

Metabolik Homeostazi ve Lipid Dinamiği

Metabolik homeostazinin, özellikle lipidler ve glukozla ilgili olanının sürdürülmesi, genel sağlık için kritik öneme sahiptir ve bozulmalar yaygın sistemik sonuçlara yol açabilir. FADS1 (yağ asidi desatüraz 1), diyetle alınan esansiyel yağ asitlerinden uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezi için gerekli bir enzim olup, lipid metabolizmasında anahtar bir rol oynamaktadır.^[19] Anjiyopoietin benzeri protein 4 gibi diğer biyomoleküller, lipid düzenlemesinde güçlü faktörlerdir; hiperlipidemiye neden olur ve lipoprotein lipaz aktivitesini inhibe ederler.^[20] Ayrıca, artmış apo CIII ve azalmış apo E gibi apolipoproteinlerdeki anormallikler, hipertrigliseridemi ile ilişkilidir ve bu da çok düşük yoğunluklu lipoprotein katabolizmasının azalmasına yol açar.^[21] Metabolik yollarda yer alan genlerdeki genetik varyasyonlar, bir bireyin metabolik profilini önemli ölçüde etkiler. Örneğin, MLXIPL'deki varyasyon plazma trigliserit seviyeleriyle ilişkilidir.^[22] GCKR (glukokinaz düzenleyici protein) genindeki bir polimorfizm, yüksek açlık serum triaçilgliserolü, azalmış insülin yanıtı ve daha düşük tip 2 diyabet riski ile bağlantılıdır.^[23] LEPR (leptin reseptörü) lokusu da plazma fibrinojen seviyelerini belirleyen genetik değişkenlik sergiler ve genetik faktörler ile metabolik sağlık arasındaki karmaşık etkileşimi daha da örneklendirir.^[24]

Sistemik ve Organ Düzeyi Patofizyoloji

Moleküler, genetik ve metabolik faktörlerin etkileşimi, doku ve organ düzeyinde belirli patofizyolojik süreçler olarak kendini göstererek genel sistemik sağlığı etkiler. Kalp kasının büyümesiyle karakterize edilen kardiyak hipertrofi, hemodinamik aşırı yük veya diğer hasarlara karşı yaygın bir yanıttır ve genellikle artmış ısı şoku proteini ekspresyonunu içerir.^[25] Vasküler düz kas hücrelerinin düzgün çalışması kardiyovasküler sağlık için esastır; nöronal kemorepelan Slit2, Rac1 aktivasyonunu baskılayarak bu hücrelerin göçünü engeller.^[26] Dahası, insan endotelinde eksprese edilen CFTR (kistik fibroz transmembran iletkenlik düzenleyicisi) klorür kanalı, fare aort düz kas hücrelerinde mekanik özellikleri ve cAMP'ye bağımlı klorür taşınımını etkileyerek vasküler fonksiyonu belirler.^{[27], [28]} Bu ince ayarlı sistemlerdeki bozukluklar, bir dizi sistemik bozukluğa yol açabilir. Örneğin, PRKAG2'deki mutasyonlar, kardiyomiyositlerde glikojen dolu vakuollerle ilişkilidir; bu durum, kardiyak hipertrofi, ventriküler pre-eksitasyon ve Wolff-Parkinson-White sendromunun karakteristik iletim sistemi bozukluklarına yol açar.^{[1], [29]} Kalp hastalığı ve tip 2 diyabet riskini artıran bir dizi durum olan metabolik sendrom, plazma C-reaktif protein seviyeleri ile ilişkili olan LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR gibi genetik lokusları içerir.^[23] Ayrıca, böbrek fonksiyonu ve serum ürat seviyeleri, bir ürat taşıyıcısı olan SLC2A9 dahil olmak üzere çeşitli genlerden etkilenir; bu durum, genetik ve moleküler mekanizmaların geniş sistemik etkisini vurgulamaktadır.^{[7], [30], [31]}

Yolaklar ve Mekanizmalar

Sağlanan araştırmada, 'tyrosine protein kinase yes' ile doğrudan ilişkili yolaklar ve mekanizmalar hakkında bilgi bulunmamaktadır.

References

[1] Vasan, R. S., et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S2.

[2] Melzer, D. et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072. PMID: 18464913.

[3] Yang, Qiong, et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, 2007.

[4] Sabatti, C. et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1391-1402. PMID: 19060910.

[5] Benjamin EJ. Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8 Suppl 1:S11

[6] Benyamin, B., et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." American Journal of Human Genetics, 2008.

[7] Hwang SJ. A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI's Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8 Suppl 1:S10

[8] Wallace C. Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia. Am J Hum Genet. 2008;82(1):139-49

[9] Kathiresan S. Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia. Nat Genet. 2008;40(12):1428-37

[10] Wilk JB. Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures. BMC Med Genet. 2007;8 Suppl 1:S8

[11] Kim, D., et al. "Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vascular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling." J Mol Cell Cardiol, vol. 38, 2005, pp. 175-184.

[12] Lang, T., et al. "Molecular cloning, genomic organization, and mapping of PRKAG2, a heart abundant gamma2 subunit of 5'-AMP-activated protein kinase, to human chromosome 7q36." Genomics, vol. 70, 2000, pp. 258-263.

[13] Priori, S. G., et al. "Mutations in the Cardiac Ryanodine Receptor Gene (hRyR2) Underlie Catecholaminergic Poly-Ventricular Tachycardia." Circulation, vol. 103, 2001, pp. 196-200.

[14] Lin, Q., et al. "Control of mouse cardiac morphogenesis and myogenesis by transcription factor MEF2C." Science, vol. 276, 1997, pp. 1404-1407.

[15] Xu, J., et al. "Myocyte enhancer factors 2A and 2C induce dilated cardiomyopathy in transgenic mice." J Biol Chem, vol. 281, 2006, pp. 9152-9162.

[16] Toniatti, C., et al. "Synergistic trans-activation of the human C-reactive protein promoter by transcription factor HNF-1 binding at two distinct sites." EMBO J., vol. 9, 1990, pp. 4467–4475.

[17] Gautier, J. F., et al. "The type and the position of HNF1A mutation modulate age at diagnosis of diabetes in patients with maturity-onset diabetes of the young (MODY)-3." Diabetes, vol. 57, 2008, pp. 503–508.

[18] Haugen, E., et al. "Parallel gene expressions of IL-6 and BNP during cardiac hypertrophy complicated with diastolic dysfunction in spontaneously hypertensive rats." Int J Cardiol, 2006.

[19] Gieger, C., et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet, 2008.

[20] Yoshida, K., et al. "Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase." J. Lipid Res., vol. 43, 2002, pp. 1770–1772.

[21] Aalto-Setala, K., et al. "Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice. Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles." J. Clin. Invest., vol. 90, 1992, pp. 1889–1900.

[22] Kooner, J. S., et al. "Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides." Nat. Genet., vol. 40, 2008, pp. 149–151.

[23] Ridker, P. M., et al. "Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women's Genome Health Study." Am J Hum Genet, 2008.

[24] Zhang, Y. Y., et al. "Genetic variability at the leptin receptor (LEPR) locus is a determinant of plasma fibrinogen." 2007.

[25] Iwabuchi, K., et al. "Heat shock protein expression in hearts hypertrophied by genetic and nongenetic hypertension." Heart Vessels, vol. 13, 1998, pp. 30-39.

[26] Liu, D., et al. "Neuronal chemorepellent Slit2 inhibits vascular smooth muscle cell migration by suppressing small GTPase Rac1 activation." Circ Res, vol. 98, 2006, pp. 480-489.

[27] Robert, R., et al. "Disruption of CFTR chloride channel alters mechanical properties and cAMP-dependent Cl-transport of mouse aortic smooth muscle cells." J Physiol (Lond), vol. 568, 2005, pp. 483-495.

[28] Tousson, A., et al. "Characterization of CFTR expression and chloride channel activity in human endothelia." Am J Physiol Cell Physiol, vol. 275, 1998, pp. C1555-C1564.

[29] Gollob, M. H., et al. "Identification of a gene responsible for familial Wolff-Parkinson-White syndrome." N Engl J Med, vol. 344, 2001, pp. 1823-1831.

[30] Vitart, V., et al. "SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout." Nat Genet, 2008.

[31] Yang, Q., et al. "Genome-wide search for genes affecting serum uric acid levels: the Framingham Heart Study." Metabolism, vol. 54, 2005, pp. 1435-1441.