Tirozin Protein Kinaz Reseptörü Tyro3

Giriş

TYRO3 (Tirozin-protein kinaz reseptörü TYRO3), reseptör tirozin kinazların TAM (Tyro3, Axl, Mer) ailesinin bir üyesidir. Bu reseptörler, hücre dışı sinyalleri hücre içi yanıtlara dönüştürerek çeşitli hücresel süreçlerde önemli roller oynar. TYRO3, aile üyeleriyle birlikte, başlıca Growth Arrest-specific 6 (GAS6) ve Protein S gibi ligandlarına bağlanarak aktive olur. Bu bağlanma, hücre sağkalımını, proliferasyonunu, diferansiyasyonunu ve efferocytosis olarak bilinen bir süreç aracılığıyla apoptotik hücrelerin temizlenmesini etkileyen bir sinyal kaskadı başlatır.

Biyolojik Temel

Moleküler düzeyde, TYRO3, ekstraselüler bir ligand bağlama alanı, tek bir transmembran heliks ve bir intraselüler tirozin kinaz alanı içeren bir transmembran proteindir. Ligand bağlanması üzerine, TYRO3 dimerleşir ve intraselüler alanı içindeki belirli tirozin kalıntıları üzerinde otofosforilasyona uğrar. Bu fosforile tirozinler, çeşitli intraselüler sinyal molekülleri için bağlanma bölgeleri olarak hizmet eder ve bu da PI3K/Akt ve MAPK yolları gibi aşağı akış sinyal yollarının aktivasyonuna yol açar. Bu yollar, gen ekspresyonu, metabolizma ve sitoiskelet düzenlemeleri dahil olmak üzere kritik hücresel fonksiyonları düzenler.

Klinik Önemi

TYRO3 sinyalizasyonunun düzensizliği, çeşitli insan hastalıklarında rol oynamaktadır. Hücre sağkalımı ve çoğalmasındaki rolleri, onu kanser gelişimi ve ilerlemesinde bir faktör haline getirmektedir; bu süreçte tümör büyümesini, metastazı ve tedaviye direnci teşvik edebilir. Ayrıca, TYRO3 bağışıklık sistemi modülasyonuna katkıda bulunur ve değişmiş aktivitesi otoimmün bozukluklar ve kronik inflamasyon ile ilişkilidir. Sinir sisteminde ise TYRO3, nöronal gelişimde, sinaptik plastisitede ve nöronal döküntülerin fagositozunda rol oynar; bu da nörodejeneratif hastalıklarla potansiyel bağlantılar olduğunu düşündürmektedir.

Sosyal Önem

TYRO3'ün karmaşık işlevlerini ve sinyal yollarını anlamak, özellikle tedavi geliştirme bağlamında önemli bir sosyal öneme sahiptir. Bir reseptör tirozin kinaz olarak, TYRO3 kanserleri, otoimmün hastalıkları ve nörolojik bozuklukları tedavi etmeyi amaçlayan yeni ilaç tedavileri için potansiyel bir hedefi temsil etmektedir. TYRO3 ve genetik varyasyonları üzerine yapılan araştırmalar, hastalık mekanizmalarına dair içgörüler sağlayabilir, tanı ve prognoz için biyobelirteçlerin belirlenmesine yardımcı olabilir ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının önünü açabilir.

Varyantlar

Varyantlar bölümü, genetik varyasyonları ve bunlarla ilişkili genleri incelemekte, özellikle tirozin protein kinaz reseptörü TYRO3 ile ilgili biyolojik süreçler üzerindeki potansiyel etkilerini vurgulamaktadır. Birçok gende tanımlanan bu varyantlar, hücresel sinyalizasyon, gen ekspresyonu, metabolizma ve yapısal bütünlükte çeşitli roller oynar; bunların hepsi topluca sağlığı ve hastalığı etkileyebilir.

Bir reseptör tirozin kinaz kodlayan TYRO3 geni, karmaşık sinyal yollarını aracılık ederek hücre sağkalımı, farklılaşması ve immün yanıtlar dahil olmak üzere çeşitli hücresel fonksiyonlar için kritik öneme sahiptir. rs4924560, rs28830273 ve rs141886991 gibi varyantlar, TYRO3 ve MGA'yı kapsayan genomik bölgede yer almaktadır. MGA (Max Gene İlişkili protein), bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görür, sıklıkla Myc hedef genlerini baskılar ve böylece hücre döngüsü ilerlemesini ve farklılaşmasını etkiler. Bu varyantlar, TYRO3-aracılı sinyalizasyon ile MGA-düzenlemeli gen ekspresyonu arasındaki karmaşık etkileşimi potansiyel olarak modüle ederek hücresel büyüme, sağkalım ve immün süreçleri etkileyebilir. Ayrıca, özellikle TYRO3 geni içindeki rs11639399 ve rs141669463 varyantları, proteinin yapısını veya ekspresyonunu doğrudan değiştirebilir, bu da çeşitli biyolojik fonksiyonları için kritik olan kinaz aktivitesini veya ligand bağlanmasını etkileyebilir.^[1] ABO geni, hücre yüzeyi antijenlerini modifiye eden glikoziltransferaz aktivitesi aracılığıyla insan kan gruplarını belirlemede temel bir role sahiptir.^[2] ABO içindeki rs2519093 ve rs8176671 varyantları kan grubunu etkileyebilir ve karaciğer enzimleri ile inflamatuar belirteçlerin plazma seviyeleri dahil olmak üzere çeşitli sağlık sonuçlarıyla ilişkilendirilmiştir.^[3] Bölge ayrıca, RNA işleme ve kalite kontrolünde yer alan küçük kodlayıcı olmayan RNA'lar sınıfı olan Y_RNA ile ilişkili rs78590974 ve rs72775457 gibi varyantları da içerir. Bu varyantlar, ABO glikoziltransferaz aktivitesini veya Y_RNA fonksiyonunu etkileyerek, hücresel tanınmayı, inflamatuar yanıtları ve genel fizyolojik homeostazı dolaylı olarak etkileyebilir; bu da TYRO3 tarafından düzenlenen yollarla kesişebilir.

Temel hücresel süreçlerde yer alan diğer bazı genler de dikkate değer varyantlara sahiptir. RPAP1 (RNA Polimeraz II İlişkili Protein 1) geni, RNA polimeraz II ile etkileşime girerek gen transkripsiyonunda rol oynar ve gen ekspresyonunun genel manzarasını etkiler. RPAP1 (ve yakındaki psödogen ELOCP2) ile ilişkili rs117378653, rs117391509, rs7163686, rs77277118 ve rs2588323 varyantları, transkripsiyonel verimliliği veya stabilitesini değiştirebilir, böylece TYRO3 sinyalizasyonunda yer alanlar da dahil olmak üzere çeşitli proteinlerin üretimini etkileyebilir. Benzer şekilde, RTF1 (RTF1, Paf1 Homolog, Transkripsiyon Uzama Faktörü) (rs62001419), transkripsiyon uzaması, histon modifikasyonları ve RNA işleme için kritik olan Paf1 kompleksinin bir bileşenidir.^[1] Bu transkripsiyon regülatörlerini etkileyen varyantlar, hücresel fonksiyon üzerinde geniş etkilere sahip olabilir ve dolayısıyla TYRO3 yolları üzerinde dolaylı olarak etkili olabilir. SPTBN5 (Spektrin Beta, Eritrositik Olmayan 5) (rs28674949), hücre şeklini, membran bütünlüğünü ve hücre içi taşımayı sürdürmek için gerekli olan spektrin sitoiskeletine katkıda bulunur; buradaki değişiklikler, TYRO3 sinyalizasyonu da dahil olmak üzere hücre yüzeyi reseptör sunumunu ve sinyalizasyonunu etkileyebilir.

rs186021206 varyantına sahip ASGR1 (Asialoglikoprotein Reseptörü 1) geni, esas olarak karaciğerde eksprese edilir ve dolaşımdaki asialoglikoproteinlerin hızlı temizlenmesinden sorumludur.^[1] Bu reseptör, hepatik homeostazın sürdürülmesinde ve sistemik glikoprotein seviyelerinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. rs186021206 tarafından getirilen değişiklikler, karaciğer fonksiyonunu ve çeşitli dolaşımdaki faktörlerin metabolizmasını etkileyebilir, potansiyel olarak daha geniş fizyolojik ortamı etkileyebilir ve TYRO3 içerenler gibi hücresel iletişim yollarını dolaylı olarak etkileyebilir. Yakın çevredeki bir psödogen olan RPL7AP64 (Ribozomal Protein L7a Psödogen 64), fonksiyonel karşılığının veya diğer genlerin ekspresyonunu kodlayıcı olmayan RNA mekanizmaları aracılığıyla etkilemek gibi düzenleyici rollere sahip olabilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs4924560 rs28830273 rs141886991	TYRO3 - MGA	tyrosine-protein kinase receptor TYRO3 measurement
rs2519093 rs8176671	ABO	coronary artery disease venous thromboembolism hemoglobin measurement hematocrit erythrocyte count
rs117378653 rs117391509 rs7163686	RPAP1	tyrosine-protein kinase receptor TYRO3 measurement
rs117834187 rs369802578 rs181337989	MGA	tyrosine-protein kinase receptor TYRO3 measurement
rs186021206	RPL7AP64 - ASGR1	ST2 protein measurement alkaline phosphatase measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, lipid measurement low density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, phospholipid amount
rs11639399 rs141669463	TYRO3	tyrosine-protein kinase receptor TYRO3 measurement
rs77277118 rs2588323	RPAP1 - ELOCP2	tyrosine-protein kinase receptor TYRO3 measurement
rs28674949	SPTBN5	tyrosine-protein kinase receptor TYRO3 measurement
rs62001419	RTF1	tyrosine-protein kinase receptor TYRO3 measurement
rs78590974 rs72775457	ABO - Y_RNA	angiotensin-converting enzyme measurement basigin measurement level of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 20 in blood tgf-beta receptor type-2 measurement vascular endothelial growth factor receptor 3 amount

Yolaklar ve Mekanizmalar

Tirozin protein kinaz reseptörleri, TYRO3 gibi, hücresel sinyalleşmenin temel aracıları olup, çok çeşitli biyolojik süreçleri etkiler. Aşağıdaki bölümler, bu tür reseptörlerin metabolik, düzenleyici ve sistemik işlevleri nasıl entegre ettiğini örnekleyen çeşitli yolakları ve mekanizmaları, araştırmada sunulan daha geniş biyolojik bağlamlardan yararlanarak ayrıntılandırmaktadır.

Reseptör Aracılı Sinyal İletimi

Reseptör tirozin kinazlar, aktivasyon üzerine hücre içi sinyal kaskadlarını başlatmada merkezi bir role sahip olup, hücre dışı sinyalleri hücresel yanıtlara dönüştürür. Böyle bir kaskadın önemli bir örneği, insan iskelet kasında aktive olan ve yaş ile akut egzersiz gibi faktörlere yanıt olarak hücresel süreçleri etkileyen Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) yoludur.^[4] Bu yolun düzenlenmesi karmaşıktır; tribbles gibi proteinler MAPK kaskadlarını kontrol ederek sinyal iletiminde doğal olarak bulunan karmaşık geri bildirim ve ileri besleme döngülerini vurgular.^[5] Bu kaskadların aktivasyonu nihayetinde proliferasyon, farklılaşma ve sağkalım dahil olmak üzere çeşitli hücresel fonksiyonların düzenlenmesine yol açar.

Bu ilk kaskadların aşağısında, hücre içi sinyal iletimi genellikle transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu veya baskılanması üzerinde birleşir. Örneğin, MEF2C (Myocyte Enhancer Factor 2C) gibi transkripsiyon faktörleri kardiyak morfogenez ve miyogenez için kritiktir^[6] ve bunların düzensizliği dilate kardiyomiyopati gibi durumlara yol açabilir.^[7] Benzer şekilde, HNF1A (Hepatocyte Nuclear Factor 1 Alpha), insan C-reaktif protein promotörünün sinerjistik trans-aktivasyonunu da içeren şekilde gen ekspresyonunun düzenlenmesinde rol oynar.^[8] Bu örnekler, reseptör aracılı sinyallerin gen ekspresyon programlarını nasıl derinden etkileyebileceğini ve böylece hücre kaderini ve fonksiyonunu belirlediğini göstermektedir.

Metabolik Homeostazi ve Düzenleme

Reseptör tirozin kinazlar, metabolik yolların düzenlenmesiyle yakından ilişkilidir ve enerji metabolizmasını, biyosentezi ve katabolizmayı etkiler. Lipid metabolizması, bu tür bir düzenlemeye özellikle tabidir; Angiopoietin benzeri protein 4 (ANGPTL4) gibi faktörler, güçlü bir hiperlipidemi indükleyici faktör ve lipoprotein lipazın bir inhibitörü olarak işlev görerek trigliserit düzeylerini etkiler.^{[9], [10]} ANGPTL3 ve HMGCR (3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz) gibi lokuslardaki yaygın genetik varyantlar, LDL-kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere plazma lipid konsantrasyonlarıyla ilişkilidir ve mevalonat yolundaki ve genel lipid biyosentezindeki rollerini yansıtmaktadır.^{[11], [12], [13], [14]} Sterol Düzenleyici Element Bağlayıcı Protein-2 (SREBP-2) transkripsiyon faktörü, ayrıca izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizmasını da birbirine bağlayarak geniş metabolik düzenlemeyi ortaya koymaktadır.^[15] Glukoz metabolizması, bu yolların etkilediği bir başka kritik alandır; glukokinaz gibi genler, glukoz aktivitesinin düzenlenmesinde hayati bir rol oynamakta ve işlevini etkileyen mutasyonlar Genç Yaşta Başlayan Erişkin Tipi Diyabet (MODY2) gibi durumlarla ilişkilendirilmektedir.^[16] 5'-AMP ile aktive olan protein kinaz (PRKAG2), glukoz alımını ve glikolizi modüle eden bir enzimdir ve mutasyonları, kardiyomiyositlerde glikojen depolanması ve kardiyak hipertrofi ile ilişkilidir.^{[17], [18]} Ayrıca, SLC2A9 geni, serum ürik asit konsantrasyonunu etkileyen bir ürat taşıyıcısını kodlayarak düzenleyici kontrol altındaki çeşitli metabolik süreçleri vurgulamaktadır.^{[19], [20]}

Gen İfadesi ve Post-Translasyonel Kontrol

Gen ifadesinin hassas kontrolü, aktivitesi yukarı akış sinyal yolları tarafından modüle edilebilen transkripsiyon faktörleri tarafından sıklıkla organize edilen temel bir düzenleyici mekanizmadır. Örneğin, HNF1A mutasyonları MODY3 hastalarında diyabet tanısı yaşını etkilerken, leptin reseptörü (LEPR) lokusundaki genetik varyabilite plazma fibrinojen ve C-reaktif protein seviyelerinin bir belirleyicisidir ve metabolik ve inflamatuar belirteçler üzerindeki transkripsiyonel kontrolü göstermektedir.^{[3], [21], [22]} Transkripsiyon faktörü 7 benzeri 2 (TCF7L2) gen varyantları da tip 2 diyabet riskini artırarak, hastalık duyarlılığında transkripsiyonel regülasyonun rolünü daha da örneklendirmektedir.^{[23], [24]} Gen ifadesinin ötesinde, proteinler kendileri, aktivitelerini, lokalizasyonlarını ve etkileşimlerini hassas bir şekilde ayarlayan kapsamlı post-translasyonel modifikasyonlara tabidir. Fosforilasyon, tirozin protein kinaz aktivitesinin ayırt edici bir özelliği olarak, protein fonksiyonu için hızlı ve geri dönüşümlü bir anahtar görevi görür. Bu tür bir düzenleme, glukokinaz gen mutasyonlarının fonksiyonel analizinin aktivitesinin düzenleyici mekanizmalarını ortaya koyması gibi enzim aktivitesini etkileyebilir.^[16] Bu tür modifikasyonlar, hücresel süreçler üzerinde dinamik kontrol sağlayarak, transkripsiyonel regülasyon aracılığıyla gerçekleşen daha yavaş değişiklikleri tamamlar.

Yollar Arası Çapraz Konuşma ve Sistemik Entegrasyon

Hücresel yollar izole bir şekilde çalışmaz; aksine, kapsamlı çapraz konuşma ve hiyerarşik düzenleme yoluyla karmaşık ağlar oluşturarak sistem düzeyinde ortaya çıkan özelliklere yol açar. Örneğin, LEPR ve HNF1A yolları arasındaki etkileşim, plazma C-reaktif protein seviyelerini etkileyerek metabolik ve inflamatuar sinyallemenin birleşimini gösterir.^{[21], [25]} Benzer şekilde, kardiyak hipertrofi sırasında IL-6 ve Beyin Natriüretik Peptidi (BNP)'nin paralel gen ekspresyonları gözlemlenir; bu da inflamatuar sitokinler ve kardiyak stres belirteçlerini içeren entegre bir yanıtı düşündürür.^[26] Bu sistem düzeyindeki entegrasyon, nöronal kemorepelent Slit2'nin küçük GTPase Rac1 aktivasyonunu baskılayarak vasküler düz kas hücresi göçünü inhibe ettiği kardiyovasküler sisteme kadar uzanır ve sinir sistemi ipuçları ile vasküler biyoloji arasındaki çapraz konuşmayı örneklendirir.^[27] Anjiyotensin II ayrıca vasküler düz kas hücrelerinde fosfodiesteraz 5A ekspresyonunu artırarak, cGMP sinyallemesini antagonize ettiği ve vasküler tonu etkilediği bir mekanizma sağlar.^[28] Bu örnekler, farklı organ sistemlerinde fizyolojik homeostazı sürdürmek ve çeşitli uyaranlara yanıt vermek için çeşitli moleküler sinyallerin nasıl entegre edildiğini vurgulamaktadır.

Hastalık Mekanizmaları ve Terapötik Çıkarımlar

Bu karmaşık yollardaki regülasyon bozukluğu, çeşitli hastalıkların gelişimi ve ilerlemesinde sıklıkla rol oynamakta, terapötik müdahale için potansiyel hedefler sunmaktadır. Örneğin, birden fazla lokustaki yaygın varyantlar, anormal lipid seviyeleri ve koroner arter hastalığı riskinin artmasıyla karakterize bir durum olan poligenik dislipidemiye katkıda bulunur.^{[12], [13]} Azalmış çok düşük yoğunluklu lipoprotein fraksiyonel katabolik oranlarıyla bağlantılı hipertrigliseridemi, spesifik metabolik yol değişikliklerinin hastalığa nasıl katkıda bulunduğunu örneklendirir.^[29] Kardiyak sağlıkta, kardiyak riyanodin reseptör geni (RYR2)'ndeki mutasyonlar, katekolaminerjik polimorfik ventriküler taşikardinin temelini oluşturur ve egzersizle indüklenen taşiaritmilerle ilişkilidir; bu da iyon kanalı regülasyon bozukluğunun ciddi kardiyak durumlara nasıl yol açtığını göstermektedir.^{[17], [30], [31]} Benzer şekilde, PRKAG2'deki mutasyonlar, kardiyomiyositlerdeki glikojenle dolu vakuollerle ilişkilidir; bu da kardiyak hipertrofi ve Wolff-Parkinson-White sendromuna yol açar.^{[17], [18]} Yol regülasyon bozukluğunun bu kesin moleküler mekanizmalarını anlamak, kompanzatuvar mekanizmaları tanımlamak ve tip 2 diyabet gibi metabolik bozukluklardan karmaşık kardiyovasküler hastalıklara kadar değişen durumlar için hedefe yönelik terapötik stratejiler geliştirmek adına kritik içgörüler sağlar.^{[16], [32]}

References

[1] Wilk, J. B., et al. "Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures." BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S8.

[2] Melzer, D., et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.

[3] Yuan, X., et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." Am J Hum Genet, 2008, 83(4):520-8.

[4] Williamson, D., et al. "Mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway activation: effects of age and acute exercise on human skeletal muscle." J Physiol, 2003, 547:977-987.

[5] Kiss-Toth, E., et al. "Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades." J Biol Chem, 2004, 279:42703–42708.

[6] Lin, Q., Schwarz, J., Bucana, C., and Olson, E.N. "Control of mouse cardiac morphogenesis and myogenesis by transcription factor MEF2C." Science, 1997, 276:1404-1407.

[7] Xu, J., et al. "Myocyte enhancer factors 2A and 2C induce dilated cardiomyopathy in transgenic mice." J Biol Chem, 2006, 281:9152-9162.

[8] Toniatti, C., et al. "Synergistic trans-activation of the human C-reactive protein promoter by transcription factor HNF-1 binding at two distinct sites." EMBO J., 1990, 9:4467–4475.

[9] Yoshida, K., et al. "Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase." J. Lipid Res., 2002, 43:1770–1772.

[10] Romeo, S., et al. "Population-based resequencing of ANGPTL4 uncovers variations that reduce triglycerides and increase HDL." Nat Genet, 2007, 39:513–516.

[11] Burkhardt, R., et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008, 28(10):1892-9.

[12] Kathiresan, S. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, 2008, 40(12):1492-7.

[13] Willer, C.J., et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, 2008, 40(1):161-9.

[14] Goldstein, J.L., and Brown, M.S. "Regulation of the mevalonate pathway." Nature, 1990, 343:425–430.

[15] Murphy, C., et al. "Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism." Biochem Biophys Res Commun, 2007, 355:359–364.

[16] Garcia-Herrero, C.M., et al. "Functional analysis of human glucokinase gene mutations causing MODY2: exploring the regulatory mechanisms of glucokinase activity." Diabetologia, 2007, 50:325–333.

[17] Vasan, R.S. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007, 8(Suppl 1):S2.

[18] Gollob, M.H., et al. "Identification of a gene responsible for familial Wolff-Parkinson-White syndrome." N Engl J Med, 2001, 344:1823-1831.

[19] Vitart, V., et al. "SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout." Nat Genet, 2008, 40(4):432-7.

[20] Gieger, C., et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet, 2008, 4(11):e1000282.

[21] Zhang, Y.Y., et al. "Genetic variability at the leptin receptor (LEPR) locus is a determinant of plasma ﬁbrinogen and C-reactive protein levels." Am J Hum Genet, 2007, 81(6):1185-92.

[22] Reiner, A.P., et al. "Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein." Am J Hum Genet, 2008, 82(5):1185-92.

[23] Grant, S.F., et al. "Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes." Nat Genet, 2006, 38(3):320-3.

[24] Meigs, J.B., et al. "Genome-wide association with diabetes-related traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007, 8(Suppl 1):S15.

[25] Ridker, P.M. "Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women's Genome Health Study." Am J Hum Genet, 2008, 82(5):1182-90.

[26] Haugen, E., et al. "Parallel gene expressions of IL-6 and BNP during cardiac hypertro-phy complicated with diastolic dysfunction in spontaneously hypertensive rats." Int J Cardiol, 2006, 114(2):211-7.

[27] Liu, D., et al. "Neuronal chemorepellent Slit2 inhibits vascular smooth muscle cell migration by suppressing small GTPase Rac1 activation." Circ Res, 2006, 98:480-489.

[28] Kim, D., et al. "Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vascular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling." J Mol Cell Cardiol, 2005, 38:175-184.

[29] Aalto-Setala, K., et al. "Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice. Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles." J. Clin. Invest., 1992, 90:1889–1900.

[30] Benkusky, N.A., Farrell, E.F., and Valdivia, H.H. "Ryanodine receptor channelopathies." Biochem Biophys Res Commun, 2004, 322:1280-1285.

[31] Priori, S.G., et al. "Mutations in the Cardiac Ryanodine Receptor Gene (hRyR2) Underlie Catecholaminergic Poly-Ventricular Tachycardia." Circulation, 2001, 103:196-200.

[32] Chalasani, N., et al. "Glycosylphosphatidylinositol-speciﬁc phospholipase d in nonalcoholic Fatty liver disease: A preliminary study." J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006, 91:2279–2285.