Tirozin Protein Kinaz Abl1
Arka Plan
ABL1, Abelson murin lösemi viral onkogen homolog 1 olarak da bilinen, reseptör olmayan bir tirozin kinazı kodlar. Tirozin kinazlar, diğer proteinlerdeki tirozin kalıntılarına fosfat grupları ekleyerek hücre büyümesi, farklılaşması ve metabolizmasının düzenlenmesinde hayati öneme sahip bir enzim sınıfıdır. ABL1 geni, bir proto-onkogen olarak işlev görür; yani mutasyona veya anormal aktivasyona uğraması durumunda bir onkogene —kanser yapma yeteneğine sahip bir gen— dönüşebilen normal bir gendir.
Biyolojik Temel
ABL1 proteini, çeşitli temel hücresel süreçlerde çok yönlü bir rol oynar. Hücre proliferasyonu, sağkalım, farklılaşma, yapışma ve göçü kontrol eden sinyal iletim yollarında yer alır. ABL1, spesifik hedef proteinleri fosforile ederek, hücre yüzeyinden çekirdeğe sinyallerin iletilmesine yardımcı olur, böylece gen ekspresyonunu ve genel hücresel davranışı etkiler. Aktivitesi, uygun hücresel işlevi sağlamak ve kontrolsüz büyümeyi önlemek amacıyla sağlıklı hücrelerde sıkı bir şekilde düzenlenir.
Klinik Önemi
ABL1'in en belirgin klinik önemi, kronik miyeloid lösemi (CML) ve bazı akut lenfoblastik lösemi (ALL) türleri ile ilişkisinde yatmaktadır. CML'de, Philadelphia kromozomu (t(9;22) translokasyonu) olarak bilinen spesifik bir kromozomal anormallik, 22. kromozomdaki BCR geni ile 9. kromozomdaki ABL1 geninin füzyonuna yol açar. Bu füzyon, yeni bir BCR-ABL1 proteininin oluşumuyla sonuçlanır. Normal ABL1 proteininden farklı olarak, BCR-ABL1 füzyon proteini konstitütif olarak aktif tirozin kinaz aktivitesi sergiler, yani sürekli "açık" durumdadır. Bu sürekli aktivite, KML'nin karakteristiği olan miyeloid hücrelerin kontrolsüz proliferasyonunu tetikler. BCR-ABL1 füzyon proteininin keşfi dönüm noktası niteliğindeydi ve bu füzyon proteininin anormal aktivitesini spesifik olarak bloke eden, tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ'ler) olarak bilinen hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesinin önünü açtı.
Sosyal Önem
ABL1'in ve BCR-ABL1 füzyon proteinindeki rolünün anlaşılması, özellikle kanser tedavisinde dönüştürücü bir sosyal etki yaratmıştır. İmatinib gibi TKI'ların tanıtımı, CML'ın yönetiminde devrim yaratmış, onu hızla ölümcül bir hastalıktan birçok hasta için önemli ölçüde iyileşmiş bir prognozla kronik bir duruma dönüştürmüştür. Bu başarı öyküsü, belirli genetik anormallikleri hedeflemenin nasıl son derece etkili tedavilere yol açabileceğini ve hasta yaşam kalitesini önemli ölçüde artırabileceğini gösteren, hassas tıbbın bir paradigması olarak geniş çapta kabul edilmektedir. ABL1 sinyallemesi, TKI direnci mekanizmaları ve yeni nesil inhibitörlerin geliştirilmesi üzerine devam eden araştırmalar, aktif ve kritik bir çalışma alanı olmaya devam etmektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Genetik ilişkilendirme çalışmaları, özellikle potansiyel olarak küçük etki büyüklüklerine sahip çok sayıda genetik varyantı incelerken sıklıkla yetersiz istatistiksel güç nedeniyle zorluklarla karşılaşır. Araştırmalar göstermektedir ki, önemli örneklem büyüklüklerine sahip kohortlarda bile, ilişkilendirmeleri tespit etmek için yeterli güç (örn. %80) test edilen varyantların yalnızca az bir kısmı için elde edilmiştir, bu da gerçek ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmasına yol açabilir.[1] Bu sınırlama, ince etkilere sahip varyantların tespit edilememesi nedeniyle, karmaşık özelliklerin genetik mimarisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını engelleyebilir.
Diğer önemli bir kısıtlama ise, sıklıkla "kazananın laneti" olarak adlandırılan etki büyüklüğü enflasyonu potansiyelidir; bu durumda ilk keşif çalışmaları, gerçek altta yatan etkilerden daha büyük etki tahminleri bildirebilir.[1] Bu fenomen, yanlış pozitif sonuçlar veya sonraki replikasyon çalışmalarındaki yetersiz istatistiksel güç gibi sorunlarla birleştiğinde, farklı çalışmalar arasında bulguların tutarsızlıklarına ve doğrulanmasındaki zorluklara katkıda bulunur.[2] Bu tür tutarsızlıklar, ilk ilişkilendirmeleri doğrulamak ve daha doğru ve güvenilir etki tahminleri sağlamak için yeterli güce sahip kohortlarla titiz replikasyonun kritik önemini vurgulamaktadır. Ayrıca, bulguların güvenilirliği, büyük veri kümelerindeki küçük sistematik farklılıkların bile gerçek genetik ilişkilendirmeleri gizleyebilmesi nedeniyle titiz kalite kontrol prosedürlerine büyük ölçüde bağlıdır.[3] Farklı çalışmalar arasında ilişkilendirme güçlerindeki önemli heterojenliğin varlığı, sıklıkla I² istatistiği gibi metriklerle ölçülen, meta-analizleri daha da karmaşık hale getirir ve kohortlar arasında altta yatan biyolojik veya konu belirleme farklılıklarının olabileceğini düşündürür.[4]
Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik
Genetik çalışmalarda önemli bir sınırlama, bulguların farklı popülasyonlar arasında aktarılabilirliği ve genellenebilirliğidir. Bir atasal grupta tanımlanan genetik ilişkilendirmeler, popülasyonlar arası bağlantı dengesizliği (LD) paternlerindeki varyasyonlar ve allelik heterojenite nedeniyle diğerlerinde tutarlı bir şekilde tekrarlanamayabilir veya aynı etki büyüklüklerini göstermeyebilir.[1] Örneğin, çalışmalar belirli varyantlar için etki büyüklüklerinin, Avrupa popülasyonlarında başlangıçta bildirilenlere kıyasla bazı çok etnisiteli kohortlarda daha küçük olabileceğini göstermiştir; bu da popülasyona özgü genetik etkileri işaret etmektedir.[1] Bu durum, karmaşık özelliklerin genetik manzarasını tam olarak karakterize etmek ve bulguların geniş uygulanabilirliğini sağlamak için çeşitli, çok etnisiteli kohortların dahil edilmesini zorunlu kılmaktadır.
Doğrudan aktarılabilirlik sorunlarının ötesinde, genetik ilişkilendirmelerdeki gerçek popülasyon özgüllüğü, genler ve genetik olmayan faktörler arasındaki benzersiz etkileşimlerden ve ayrıca popülasyona özgü epigenetik etkilerden kaynaklanabilir.[2] Bunu azaltmak için sıklıkla çaba gösterilse de, vaka-kontrol ilişkilendirme çalışmalarında popülasyon yapısının çıkarımları karıştırma potansiyeli kritik bir husus olmaya devam etmektedir.[3] Bu varyasyonlar, genetik etkilerin evrensel olarak tekdüze olmadığını ve kapsamlı bir anlayışın, farklı insan popülasyonlarında genetik altyapı, çevresel bağlam ve düzenleyici mekanizmalar arasındaki karmaşık etkileşimin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirdiğini vurgulamaktadır.
Çevresel Karıştırıcılar ve Kalan Bilgi Boşlukları
Genetik varyantların karmaşık özellikler üzerindeki etkisi, çevresel faktörler tarafından derinden modüle edilir; bu durum, çalışma tasarımları içinde tam olarak açıklanması genellikle zor olan karmaşık gen-çevre etkileşimlerine yol açar.[2] Dahası, fenotip tanımlarındaki tutarsızlıklar veya vakalar için belirli vücut kitle indeksi (BMI) eşikleri gibi kohort dahil etme kriterlerindeki farklılıklar, gözlemlenen ilişkilere değişkenlik katabilir ve sonuçları potansiyel olarak karıştırabilir.[2] Bu nedenle, detaylı çevresel maruziyet verilerinin ve çalışmalar arası standartlaştırılmış fenotipik değerlendirmelerin eksikliği, genetik etkinin ve onun bağlama bağlı doğasının tam resmini gizleyebilir.
Çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, birçok karmaşık özellik için kalıtsallığın önemli bir kısmı açıklanamamaktadır; bu durum "eksik kalıtsallık" olarak adlandırılan bir olgudur. Bu boşluk, nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya bireysel olarak çok küçük etki boyutlarına sahip olanlar da dahil olmak üzere birçok nedensel varyantın hala keşfedilmemiş olabileceğini veya karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerinin açıklanamayan varyansa önemli ölçüde katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[2] Bu nedenle, mevcut anlayış yalnızca kısmi bir görünümü temsil etmektedir ve karmaşık insan özelliklerine genetik ve çevresel katkıları tam olarak çözmek için daha kapsamlı genomik yaklaşımlara, daha derin fenotipik karakterizasyona ve sofistike analitik yöntemlere duyulan devam eden ihtiyacı vurgulamaktadır.
Varyantlar
İnsan genomu boyunca genetik varyasyonlar, çeşitli biyolojik yolları ve bireysel sağlığı etkilemede önemli bir rol oynamakta olup, birçok ilişki büyük ölçekli genomik çalışmalarla belirlenmiştir.[5] Bunlar arasında, ARHGEF3 ve CFH gibi genlerdeki varyantlar, temel hücresel süreçlere ve immün regülasyona katkıda bulunmaktadır. rs1354034 varyantı, Rho guanin nükleotid değişim faktörünü kodlayan ARHGEF3 geninde yer almaktadır. Bu protein, hücre iskeletini, hücre göçünü ve proliferasyonu düzenleyen bir sinyal molekülleri ailesi olan Rho GTPazları aktive etmek için gereklidir. Bu yolların düzensizliği, hücre büyümesi, farklılaşması ve adezyonunda rol oynayan önemli bir enzim olan tirozin protein kinaz ABL1'in fonksiyonları ile potansiyel olarak örtüşerek geniş hücresel etkilere sahip olabilir. Benzer şekilde, rs201263987 varyantı, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin ayrılmaz bir parçası olan alternatif kompleman yolunun kritik bir düzenleyicisi olan Kompleman Faktör H'yi kodlayan CFH geni ile ilişkilidir.[6] CFH fonksiyonundaki değişiklikler, kontrolsüz immün yanıtlara ve inflamasyona yol açabilir; bu da ABL1'in önemli bir rol oynadığı hücresel stres yollarını ve hücre sağkalım mekanizmalarını dolaylı olarak etkileyebilir.
Genetik varyasyonun yaygın etkisini daha da vurgulayan rs10060615 varyantı, aynı zamanda OCTN2 olarak da bilinen ve karnitini hücrelere taşımaktan sorumlu olan SLC22A5 geninde bulunur. Karnitin, mitokondri içinde yağ asidi metabolizması ve enerji üretimi için hayati öneme sahiptir; bu da SLC22A5'i hücresel metabolik sağlığın korunması için kritik hale getirir.[7] rs10060615 gibi varyantlara bağlı karnitin taşınmasındaki değişiklikler, hücresel enerji durumlarını etkileyebilir, böylece metabolik çevreye duyarlı olan ABL1 gibi tirozin kinazları içerenler de dahil olmak üzere çeşitli sinyal kaskadlarını etkileyebilir. Eş zamanlı olarak, rs7080386 varyantı, Jumonji alanı içeren bir histon demetilazı kodlayan JMJD1C geninde yer almaktadır. Bu enzim, kromatin yapısını değiştirerek epigenetik regülasyonda rol alır ve böylece gen ifadesini kontrol eder. Epigenetik mekanizmalar, hücre farklılaşması, gelişimi ve hastalık ilerlemesi için temeldir.[8] JMJD1C'deki varyasyonlar, epigenetik manzarayı değiştirebilir, ABL1 ile etkileşime giren veya onun tarafından düzenlenenler de dahil olmak üzere hücresel sinyalizasyonda rol oynayan genlerin ifadesini potansiyel olarak modüle edebilir.
Son olarak, rs117099534 varyantı, WD tekrar alanı içeren bir proteini kodlayan WDR72 geni ile bağlantılıdır. WDR72 öncelikle, diş minesi oluşumundaki kusurlarla karakterize genetik bir bozukluk olan amelogenezis imperfekta ile ilişkisiyle bilinir. Kesin hücresel işlevleri hala araştırılmakta olsa da, hücre içindeki protein trafiği ve salgı yollarında rol oynadığı düşünülmektedir.[9] Uygun protein trafiği ve lokalizasyonu, sinyal molekülleri de dahil olmak üzere tüm hücresel bileşenlerin işlevselliği için gereklidir. Bu nedenle, bu süreçleri bozan WDR72'deki varyantlar, hücre büyümesini, sağkalımını ve stres yanıtlarını etkili bir şekilde düzenlemek için belirli hücresel bölmelere bağımlı olan ABL1 gibi tirozin kinazların doğru lokalizasyonunu, aktivasyonunu veya degradasyonunu dolaylı olarak etkileyebilir.[10]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs1354034 | ARHGEF3 | platelet count platelet crit reticulocyte count platelet volume lymphocyte count |
| rs201263987 | CFH | platelet endothelial cell adhesion molecule measurement interleukin-34 measurement receptor-type tyrosine-protein kinase flt3 measurement adhesion G-protein coupled receptor G5 measurement ribonuclease H1 measurement |
| rs10060615 | SLC22A5 | diastolic blood pressure level of amyloid-beta precursor protein in blood level of ubiquitin recognition factor in ER-associated degradation protein 1 in blood level of twinfilin-2 in blood serum tyrosine-protein kinase ABL1 measurement |
| rs7080386 | JMJD1C | platelet volume liver fibrosis measurement FOXO1/IRAK4 protein level ratio in blood CDKN2D/MANF protein level ratio in blood TMSB10/ZBTB16 protein level ratio in blood |
| rs117099534 | WDR72 | tyrosine-protein kinase ABL1 measurement |
References
[1] Sim, X., et al. "Transferability of type 2 diabetes implicated loci in multi-ethnic cohorts from Southeast Asia." PLoS Genet, vol. 7, no. 4, 2011, p. e1002030.
[2] Salonen, J. T., et al. "Type 2 diabetes whole-genome association study in four populations: the DiaGen consortium." Am J Hum Genet, vol. 81, no. 2, 2007, pp. 320-330.
[3] Wellcome Trust Case Control Consortium. "Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls." Nature, vol. 447, no. 7145, 2007, pp. 661-678.
[4] Zeggini, E., et al. "Meta-analysis of genome-wide association data and large-scale replication identifies additional susceptibility loci for type 2 diabetes." Nat Genet, vol. 40, no. 5, 2008, pp. 638-645.
[5] Wallace C, et al. "Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia." Am J Hum Genet, 2008.
[6] Benjamin EJ, et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[7] Sabatti, C., et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 102-106.
[8] Melzer D, et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, 2008.
[9] O'Donnell CJ, et al. "Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[10] Wilk JB, et al. "Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures." BMC Med Genet, 2007.