Tip 2 Diyabet Mellitus
Giriş
Tip 2 diyabetes mellitus (T2D), hem insülin salgısındaki hem de insülinin periferik etkilerindeki kusurlarla karakterize edilen, bozulmuş glukoz homeostazına yol açan kronik bir metabolik bozukluktur.[1] Bu karmaşık durum, pankreas, iskelet kası, karaciğer, yağ dokusu ve vasküler sistem dahil olmak üzere çeşitli dokulardaki fizyolojik işlev bozukluklarından kaynaklanır.[2] T2D, prevalansı dünya genelinde artmakta olan önemli bir küresel sağlık sorunudur. 300 milyondan fazla insanı etkilemekte olup, prevalanstaki en büyük artışın, yüz milyonlarca insanı etkilediği Asya için öngörülmektedir.[3] Hastalık, kötü sağlık ve erken ölümlerin başlıca nedenidir[2] ve dünya çapında boyutlarda bir tıbbi felaket olarak tanımlanan son dönem böbrek yetmezliği gibi ciddi komplikasyonlara yol açabilir.[2] Bireysel sağlık etkilerinin ötesinde, T2D küresel olarak toplum üzerinde önemli bir tıbbi ve ekonomik yük oluşturmaktadır.[4] Tip 2 diyabet, Avrupa popülasyonlarında kalıtım derecesi tahminleri %30 ila %70 arasında değişmekle birlikte, önemli ailesel kümelenme gösterir ve hem paylaşılan çevresel faktörleri hem de önemli bir genetik yatkınlığı yansıtmaktadır.[1] Yaygın, poligenik bir kronik hastalık olarak kabul edilir[4], yani yatkınlığına birden fazla gen katkıda bulunur. Büyük ölçekli genetik çalışmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), T2D riskinin artmasıyla ilişkili çok sayıda yaygın genetik varyantın tanımlanmasında etkili olmuştur.[3] Bu ilerlemelere rağmen, T2D'nin tam genetik mimarisi karmaşık kalmaktadır ve bilinen varyantlar, T2D yatkınlığına tahmini toplam genetik katkının yalnızca küçük bir kısmını oluşturmaktadır.[2] Temel moleküler nedenlerinin daha derinlemesine anlaşılması, etkili önleme ve kontrol için hayati öneme sahiptir.[2]
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Tip 2 diyabetes mellitus (T2D) genetik çalışmaları, bulguların güvenilirliğini ve yorumlanmasını etkileyen önemli metodolojik ve istatistiksel zorluklarla karşılaşmaktadır. Birçok çalışma, küçük etki büyüklüğüne sahip genetik varyantları saptamak için yeterli güce sahip olmamış, bu da bazı sinyaller için replikasyon eksikliğine yol açmış ve ılımlı odds oranlarına sahip genleri tanımlamak için giderek daha büyük örneklem büyüklükleri gerektirmiştir.[5] Ayrıca, birden fazla etkilenmiş üyeye sahip aileleri hedeflemek gibi belirli çalışma tasarımları, istatistiksel gücü artırabilir ancak seçilmemiş bir vaka serisine kıyasla etki büyüklüğü tahminlerini şişirebilir.[5] Dikkatli kalite kontrol ve sıkı istatistiksel eşikler, ince sistematik farklılıklardan, hatalı allel çağrılarından veya kalıntı popülasyon tabakalanmasından kaynaklanan yanıltıcı bulguları en aza indirmek için büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) çok önemlidir.[4] Vaka tespit stratejileri ve potansiyel yanlılıklar, istatistiksel yorumu daha da karmaşık hale getirmektedir. Vakaların nasıl tanımlandığı veya seçildiği konusundaki farklılıklar, BMI'ye dayalı tabakalandırma gibi, genetik sinyallerin sıralamasını önemli ölçüde değiştirebilir ve bazı gerçek ilişkilerin neden çalışmalar arasında replike edilemediğini açıklayabilir.[6] Örneğin, erken başlangıçlı vaka deneklerini öncelikli olarak dahil eden çalışmalar, TCF7L2 gibi belirli risk genotiplerine sahip bireyleri aşırı örnekleyebilir ve belirgin β-hücre yetersizliği nedeniyle yanlı etki büyüklüğü tahminlerine yol açabilir.[6] Ek olarak, daha sonra T2D geliştirebilecek daha genç kontrol gruplarının kullanılması, istatistiksel gücü azaltabilir ve gerçek etki büyüklüklerini hafife alabilirken, başlangıçta başka fenotipler için genotiplenmiş kohortlardaki örneklem seçimi yanlılığı ise bildirilen hastalık oranları ve ilişkilerinde değişkenlik ortaya çıkarabilir.[7]
Etiyolojik Karmaşıklık ve Fenotipik Heterojenite
Tip 2 diyabet, tek bir monolitik hastalık olmaktan ziyade, önemli etiyolojik heterojeniteye sahip bir durum olarak kabul edilmektedir ve bu durum, genetik keşif için önemli bir zorluk teşkil etmektedir. Bu içsel karmaşıklık, farklı temel etiyolojilerin ortak fenotipik özelliklerle ortaya çıkabileceği anlamına gelir; bu da özel olarak tasarlanmış çalışma düzenleri olmadan farklı genetik yolları tanımlamayı zorlaştırır.[6] Örneğin, bazı genetik varyantlar, obez olmayan T2D ile tercihen ilişki gösterebilir; bu durum, belirli fizyolojik etkileri veya BMI ile ilişkili saptama yanlılıklarını yansıtır.[6] Farklı BMI katmanları arasında belirli lokuslar için gözlenen etki büyüklüklerindeki heterojenite, geniş tanısal kategorilerin ötesinde çeşitli vaka seçimi stratejilerini keşfetme gerekliliğinin altını çizmektedir.[6] Bu tür heterojenitenin etkisi, bulguların tekrarlanabilirliğine kadar uzanmaktadır. Bazı GWAS'ların, yeterli örneklem boyutlarına rağmen, FTO gibi genler için ilişkilendirmeleri tekrarlayamaması, genetik varyantların nasıl ortaya çıktığında modifiye edici faktörlerin veya yakalanamayan etiyolojik farklılıkların rol oynadığını düşündürmektedir.[6] Adipozite tanınmış bir faktör olsa da, başlangıç yaşına ilişkin olanlar gibi saptamadaki diğer farklılıkların da bu heterojeniteye katkıda bulunduğu ve gözlenen genetik etkileri etkilediği olasıdır.[6] Bu çeşitli etiyolojik yolları anlamak, geliştirilmiş klinik yönetim stratejileri ve diyabet alt tiplerinin daha kesin bir moleküler sınıflandırması için hayati öneme sahiptir.[6]
Genellenebilirlik ve Kalan Bilgi Eksiklikleri
T2D için mevcut genetik keşifler, büyük ölçüde Avrupa popülasyonlarındaki çalışmalardan kaynaklanmakta olup, farklı küresel popülasyonlara genellenebilirliklerinde sınırlamalarla karşılaşmaktadır. Birçok yerleşik varyant, Avrupa dışı kohortlarda farklı allel frekansları veya hatta popülasyona özgü etkiler, allelik heterojenite ve bağlantı dengesizliği varyasyonları göstermekte olup, bu durum bulguların etnik gruplar arasında aktarılmasında zorluklara yol açmaktadır.[3] Bu durum, dünya çapında ilgili ek genetik risk faktörlerini tanımlamak ve karakterize etmek için Avrupa dışı popülasyonlarda sürekli araştırmaların kritik önemini vurgulamaktadır.[5] GWAS'taki ilerlemelere rağmen, T2D'nin genetik etiyolojisinin önemli bir kısmı açıklanamamış durumdadır. Mevcut ticari dizi platformları, öncelikli olarak orta ila büyük etkilere sahip yaygın varyantları tespit etmek üzere tasarlanmıştır ve daha az yaygın veya nadir varyantları büyük ölçüde ele almamaktadır.[6] Ayrıca, tanımlanan birçok genetik sinyal vekil belirteçler olarak işlev görmekte olup, T2D patogenezindeki kesin nedensel rolleri veya fonksiyonel etkileri genellikle tam olarak anlaşılamamıştır.[3] Bu bilgi eksikliklerini gidermek için, gelecekteki araştırmalar, T2D'nin kalıtsal temelini daha iyi açıklamak amacıyla yeni çalışma tasarımlarını, yüksek riskli gruplar için gelişmiş analitik yöntemleri birleştirmeli ve GWAS'ı ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL) analizi gibi fonksiyonel çalışmalarla entegre etmelidir.[5]
Varyantlar
Genetik varyantlar, insülin salgılanması ve duyarlılığından beta hücre fonksiyonu ve adipoziteye kadar çeşitli biyolojik süreçleri etkileyerek bir bireyin tip 2 diabetes mellitus (T2D) yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır. T2D ile en tutarlı şekilde tekrarlanan genetik ilişkilendirmeler arasında, pankreatik beta hücre gelişimi ve fonksiyonu için kritik öneme sahip olan Wnt sinyal yolunda görevli bir transkripsiyon faktörünü kodlayan TCF7L2 geni içindeki varyantlar yer almaktadır. TCF7L2'deki rs7903146 varyantı, bireysel risk üzerinde önemli bir etkiyle, Japon, Asyalı Hint ve Avrupa popülasyonları dahil olmak üzere çeşitli etnik gruplarda artan T2D riskiyle güçlü bir ilişki göstererek özellikle köklü olarak kabul edilmiştir.[1], [8] Söz konusu varyant, bozulmuş insülin salgılanması ve artmış açlık plazma glukoz seviyeleri ile ilişkilendirilmiş olup, T2D'nin patogenezine katkıda bulunmaktadır. TCF7L2 bölgesindeki rs34872471 ve rs35519679 gibi diğer varyantlar da T2D'nin karmaşık genetik mimarisine katkıda bulunmaktadır.[9] T2D ile ilişkili diğer genler genellikle enerji dengesi ve metabolik düzenleme ile ilgilidir. FTO geni veya Yağ Kütlesi ve Obezite İlişkili gen, obezite ve dolayısıyla T2D ile güçlü bağlantıları nedeniyle yaygın olarak tanınmakta olup, rs1558902, rs1421085 ve rs55872725 gibi varyantlar adipoziteyi ve metabolik riski etkilemektedir.[6] IGF2BP2 (İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü 2 mRNA Bağlayıcı Protein 2) RNA düzenlemesi ve hücre büyümesinde rol oynar ve rs9808924, rs9859406 ve rs7633675 dahil olmak üzere varyantları, beta hücre fonksiyonunu ve insülin sinyalizasyonunu potansiyel olarak etkileyerek T2D yatkınlığıyla ilişkilendirilmiştir.[10] Benzer şekilde, SLC30A8 geni, pankreatik beta hücrelerinde insülin işlenmesi ve depolanması için gerekli bir çinko taşıyıcısını kodlar; bu da rs13266634, rs11558471 ve rs3802177 gibi varyantları, insülin salgılama verimliliğini etkileyerek T2D gelişimi için oldukça ilgili kılmaktadır.[11] Pankreatik gelişim ve beta hücre fonksiyonu için başka birçok gen de kritik öneme sahiptir. Hücre döngüsü düzenleyicileri CDKN2A/B ile aynı bölgede yer alan CDKN2B-AS1 kodlamayan RNA, beta hücre proliferasyonunu ve sağkalımını etkilerken, rs2891168, rs10811661 ve rs10965248 gibi varyantlar T2D riskiyle ilişkilendirilmiştir.[12] Erken pankreatik gelişim için hayati bir transkripsiyon faktörü olan HHEX geni, rs1977833, rs1111875 ve rs11309330 dahil olmak üzere değişmiş beta hücre fonksiyonu ve T2D yatkınlığı ile ilişkili varyantlara sahiptir.[1] Ayrıca, KCNQ1 geni, beta hücre uyarılabilirliğini ve insülin salınımını düzenlemek için önemli olan voltaj kapılı bir potasyum kanalını kodlar ve rs2237897, rs2237896 ve rs2237892 gibi varyantlar, özellikle Doğu Asya popülasyonlarında, bozulmuş insülin salgılanması ve artmış T2D riski ile ilişkilidir.[13] Bu belirlenmiş lokusların ötesinde, diğer genetik bölgeler de T2D riskine katkıda bulunmaktadır. rs10484554, rs11961408 ve rs7755852 dahil olmak üzere LINC02571 - HLA-B bölgesindeki varyantlar, immün sistem modülasyonu yoluyla bir rol oynayabilir; çünkü HLA-B geni, bazen pankreatik beta hücrelerini etkileyebilen immün yanıtlarda rol oynamaktadır. Benzer şekilde, rs13214872 varyantına sahip RPL3P2 - WASF5P bölgesi, doğrudan mekanizmaların daha fazla açıklığa kavuşturulması gerekmekle birlikte, metabolik sağlıkla ilgili hücresel süreçleri etkileyebilir.[14] Son olarak, rs76895963, rs3217792 ve rs3812821 gibi CCND2-AS1 ve CCND2 genlerindeki varyantlar, CCND2'nin pankreatik beta hücrelerinin proliferasyonu dahil olmak üzere hücre döngüsü ilerlemesini düzenlemesi ve böylece T2D bağlamında beta hücre kütlesini ve fonksiyonunu potansiyel olarak etkilemesi nedeniyle önemlidir.[3]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs34872471 rs7903146 rs35519679 |
TCF7L2 | pulse pressure measurement type 2 diabetes mellitus glucose measurement systolic blood pressure diabetic retinopathy |
| rs1558902 rs1421085 rs55872725 |
FTO | body mass index obesity C-reactive protein measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement longitudinal BMI measurement waist circumference |
| rs10484554 rs11961408 rs7755852 |
LINC02571 - HLA-B | AIDS cutaneous psoriasis measurement, psoriasis psoriasis type 2 diabetes mellitus |
| rs13214872 | RPL3P2 - WASF5P | type 2 diabetes mellitus |
| rs2891168 rs10811661 rs10965248 |
CDKN2B-AS1 | coronary artery disease myocardial infarction asthma, cardiovascular disease Beta blocking agent use measurement Vasodilators used in cardiac diseases use measurement |
| rs9808924 rs9859406 rs7633675 |
IGF2BP2 | type 2 diabetes mellitus glucose measurement |
| rs2237897 rs2237896 rs2237892 |
KCNQ1 | type 2 diabetes mellitus disposition index measurement, glucose homeostasis trait body mass index body weight type 1 diabetes mellitus |
| rs76895963 rs3217792 rs3812821 |
CCND2-AS1, CCND2 | body mass index heel bone mineral density serum albumin amount apolipoprotein B measurement total cholesterol measurement |
| rs1977833 rs1111875 rs11309330 |
HHEX - Y_RNA | metabolic syndrome type 2 diabetes mellitus linolenate [alpha or gamma; 18:3n3 or 6] measurement HbA1c measurement sodium measurement |
| rs13266634 rs11558471 rs3802177 |
SLC30A8 | HbA1c measurement type 2 diabetes mellitus glucose measurement blood glucose amount gestational diabetes |
Tip 2 Diabetes Mellitus'u Tanımlama
Tip 2 diabetes mellitus (T2DM), yaygın olarak T2D olarak adlandırılan, başlıca kalıcı hiperglisemi veya yüksek kan glukoz seviyeleri ile karakterize karmaşık, kronik bir metabolik bozukluktur. Bu durum, pankreatik beta hücrelerinden bozulmuş insülin salgılanması ve hedef dokularda insüline karşı azalmış duyarlılık (insülin direnci olarak bilinir) kombinasyonundan kaynaklanır. Ek olarak, özellikle 1999 Dünya Sağlık Örgütü kriterlerine göre, 11,1 mmol/l veya üzeri 2 saatlik OGTT plazma glukoz seviyesi tanı için kullanılır.[15] Bu objektif ölçümler yüksek tanısal değere sahiptir ve asemptomatik bireylerde bile diyabetin tanımlanmasına olanak tanır. Ayrıca, bozulmuş açlık glukozu (IFG) veya bozulmuş glukoz toleransı (IGT) gibi prediyabetik durumlar ile diyabet arasında ayrım yapmaya yardımcı olurlar.[5] FPG için açlık durumu tercih edilmekle birlikte, rastgele glukoz ölçümleri de değerlidir ve açlık dışı koşullar için ayarlamalar yapılır.[7] Farklı kılavuzlarda birden fazla tanı kriterinin kullanılması, tanısal yaklaşımların gelişen anlayışını ve iyileştirilmesini yansıtmaktadır.[5] Bu eşiklerin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi, doğru tanı için ve özellikle insülinle tedavi edilen hastalarda benzer hiperglisemi ile seyredebilen tip 1 diyabetten tip 2 diyabeti ayırmak için elzemdir.[7]
Fenotipik Çeşitlilik ve Sunum Değişkenliği
Tip 2 diyabet monolitik bir durum değil, aksine çeşitli etiyolojileri ve klinik sunumları olan heterojen bir bozukluktur. Bu fenotipik çeşitlilik, yaşa bağlı değişiklikler ve vücut kitle indeksi (BMI) farklılıkları dahil olmak üzere bireyler arası varyasyonlarda belirgindir. Örneğin, bazı bireyler daha düşük BMI seviyelerinde diyabet geliştirirken, diğerleri "obez tip 2 diyabet" olarak sınıflandırılır.[6] Genetik çalışmalar bu heterojenliği vurgulamaktadır; örneğin, FTO genindeki varyantlar genellikle obez tip 2 diyabet ile ilişkilendirilirken, TCF7L2 varyantları, belirgin β-hücre yetersizliğine bağlı olarak daha erken başlangıçla potansiyel olarak bağlantılı, obez olmayan tip 2 diyabet ile tercihli bir ilişki gösterebilir.[6] Adipoziteye bağlı farklılıklar gibi belirgin klinik fenotiplerin tanınması, önemli tanısal ve prognostik çıkarımlara sahiptir. Bu anlayış, farklı önleyici ve terapötik yaklaşımlardan fayda görebilecek hasta alt gruplarının belirlenmesini sağlayarak klinik yönetimi iyileştirebilir.[6] Tip 1 ve tip 2 diyabetin genetik temelleri farklı olsa da, hipergliseminin klinik sunumu ve insülin gibi ortak tedaviler, özellikle atipik başlangıç veya sunum vakalarında ayırıcı tanıyı bazen zorlaştırabilir.[7] Ayrıca, MTNR1B'deki rs10830963 veya ADCY5'teki rs11708067 gibi spesifik genetik varyantlar, gestasyonel diyabet mellitus gibi ilişkili durumlarda farklı etki büyüklükleri sergileyebilir; bu da diyabet riski ve sunumunu etkileyen karmaşık ve çeşitli genetik yapının altını çizmektedir.[16]
Nedenler
Tip 2 diabetes mellitus, genetik yatkınlık, çevresel etkiler ve bunların karmaşık etkileşimleri dahil olmak üzere birden fazla nedensel faktörün etkileşiminden kaynaklanan karmaşık, heterojen bir durumdur. Hastalıkta, pankreas, iskelet kası, karaciğer, yağ dokusu ve vasküler doku gibi çeşitli dokularda fizyolojik işlev bozukluğu görülmekte ve bu durum hastalığın farklı klinik belirtilerine katkıda bulunmaktadır.[2] Hastalığın etiyolojisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, bu faktörlerin birlikte ele alınmasını gerektirir.
Genetik Yatkınlık ve Poligenik Risk
Tip 2 diyabet, popülasyon tabanlı ikiz çalışmaları ve ebeveynsel aktarım paternlerinin analizleriyle kalıtılabilirliği gösterilmiş, önemli bir kalıtsal temele sahiptir.[17] Genel riskin, her biri tipik olarak hastalığa yatkınlığa mütevazı bir etkiyle katkıda bulunan çok sayıda genetik varyant tarafından etkilendiği poligenik bir bozukluk olarak kabul edilir.[18] Bu karmaşık genetik mimari, hastalığın moleküler temellerini tanımlamak için kapsamlı araştırmaların odağı olmuştur.[19] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu genetik varyantları sistematik olarak tanımlamada önemli rol oynamış, tip 2 diyabetle ilişkili 20'den fazla yatkınlık lokusunu ortaya çıkarmıştır.[20] Başlıca tanımlanmış genler ve bölgeler arasında TCF7L2, çinko taşıyıcı SLC30A8'deki eşanlamlı olmayan bir polimorfizm ve IDE-KIF11-HHEX ile EXT2-ALX4 gibi genleri içeren bağlantı dengesizliği blokları bulunmaktadır.[20] Tanımlanan bu genetik bölgelerin çoğu, tip 2 diyabetin etiyolojisinde pankreatik beta hücre gelişimini, işlevini ve insülin salgısını etkileyen yolların yanı sıra insülin duyarlılığının kritik önemini vurgulamaktadır.[20]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Faktörleri
Çevresel faktörler, tip 2 diyabetin gelişiminde kritik rol oynamakta ve genellikle bireyin genetik arka planıyla etkileşim halindedir.[20] Yaşam tarzı seçimleri, özellikle beslenme alışkanlıkları ve fiziksel aktivite düzeyleri, hastalık riskine iyi bilinen çevresel katkıda bulunanlardır.[21] Bu faktörler, metabolik sağlığı ve diyabete doğru ilerlemeyi önemli ölçüde etkileyebilir.
Yaşam tarzının batılılaşmasının etkisi, çevresel etkinin açık bir örneğini sunmaktadır. Yerli Japon popülasyonlarını Hawaii ve Los Angeles'ta yaşayan Japon-Amerikalılarla karşılaştıran çalışmalar, daha "batılılaşmış" bir yaşam tarzı benimsemenin tip 2 diyabet prevalansının artmasıyla ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu gen-çevre etkileşimi, genetik yatkınlıkların sadece belirli çevresel koşulların varlığında hastalık olarak ortaya çıkabileceği ve tersine, çevresel faktörlerin belirli genetik profillere sahip bireyler üzerinde daha güçlü bir etkiye sahip olabileceği anlamına gelir. Bu karmaşık etkileşim, fiziksel aktiviteyi artırmak ve beslenme değişiklikleri yapmak gibi yaşam tarzı müdahalelerinin genetik riski etkili bir şekilde modüle edebileceğinin ve önleme için hayati öneme sahip olduğunun altını çizmektedir.[21] Genellikle çevresel ve yaşam tarzı faktörlerinden etkilenen adipozite, genom çapında ilişkilendirme verilerinde gözlemlenen tip 2 diyabet yatkınlığı modellerinde önemli bir modifikatör görevi görür. Bu durum, beta hücre sağlığını ve kapasitesini etkileyen erken yaşam süreçlerinin, hastalığın daha sonraki başlangıcına katkıda bulunan temel bir yatkınlık oluşturabileceğini düşündürmektedir.
Hastalık, pankreas, iskelet kası, karaciğer ve yağ dokusu dahil olmak üzere birden fazla organ sisteminde fizyolojik işlev bozukluğu ile karakterizedir. T2D'nin altında yatan karmaşık biyolojik mekanizmaları anlamak, önleme ve kontrol çabaları için hayati öneme sahiptir.[2]
Glikoz Homeostazı Bozukluğunun Patofizyolojisi
Tip 2 diyabet; başlıca pankreas, iskelet kası, karaciğer ve yağ dokusundaki fizyolojik işlev bozukluklarının birleşiminden kaynaklanır ve bozulmuş glikoz homeostazına yol açar.[2] Merkezi bir kusur, hedef dokuların normal insülin seviyelerine yeterince yanıt veremeyerek glikoz alımını ve kullanımını bozduğu insülin direncidir. Bu direnç başlangıçta, normoglisemiyi sürdürmek için insülin üretimini artıran pankreatik beta hücrelerinden kompansatuvar yanıtları tetikler.[22] Ancak zamanla, bu beta hücreleri tükenir ve işlevsiz hale gelir, bu da yetersiz insülin salgılanmasına ve açık hiperglisemiye yol açar.[23] Bu organa özgü etkiler ile beta hücrelerinin ilerleyici yetmezliği arasındaki karşılıklı etkileşim, T2D gelişiminin çok yönlü doğasını vurgulamaktadır.
İnsülin Etkisinin Moleküler ve Hücresel Temelleri
Hücresel düzeyde, insülin direnci, insülinin hedef hücreler üzerindeki reseptörlerine bağlanmasıyla başlayan sinyal yollarındaki bozuklukları içerir. Normalde, insülin sinyal kaskatları, glikoz taşıyıcılarının hücre yüzeyine translokasyonunu düzenleyerek, özellikle kas ve yağ dokusunda olmak üzere glikozun hücrelere girişini kolaylaştırır. Bu yollardaki bozukluklar, yeterli insülin olsa bile hücrelerin glikozu verimli bir şekilde alamaması ve bunun da kan dolaşımında yükselmesine neden olması anlamına gelir. Karaciğerde, insülin direnci, karaciğerin insülin sinyallerine yanıt olarak glikoz üretimini baskılayamaması nedeniyle artan hepatik glikoz üretimine yol açarak hiperglisemiye daha fazla katkıda bulunur. Bu metabolik süreçlerde yer alan kritik proteinlerin, enzimlerin ve reseptörlerin düzgün çalışması, glikoz dengesini korumak için esastır.
Tip 2 Diyabet Duyarlılığına Genetik Katkılar
Tip 2 diyabet, çoğu genetik varyantın hastalık riski üzerinde kısmi ve toplamsal bir etki gösterdiği poligenik bir bozukluktur, ancak vakaların küçük bir yüzdesi tek gen defektlerinden kaynaklanmaktadır.[24] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), T2D için çok sayıda duyarlılık lokusu tanımlamıştır.[1], [2], [3], [4], [11], [14], [20], [24], [25] İlişkilendirilen temel genler arasında, varyantları beta-hücre fonksiyonunu ve insülin salgılanmasını etkileyerek bireysel riski önemli ölçüde artıran TCF7L2 bulunmaktadır.[9], [26] Diğer önemli lokuslar, E23K varyantının T2D riskiyle güçlü bir şekilde ilişkili olduğu KCNJ11 (pankreatik beta-hücre KATP kanalının Kir6.2 alt birimini kodlar) gibi genleri içerir.[24], [27], [28] Ayrıca, CDKAL1, IGF2BP2, CDKN2A/B, HHEX, SLC30A8, FTO ve MTNR1B gibi genlerdeki varyantlar, T2D duyarlılığı ve bozulmuş açlık glukoz düzeyleriyle tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir; bu varyantlar genellikle insülin salgılanmasını veya beta-hücre gelişimini etkiler.[9], [10], [12], [29], [30], [31] Örneğin, peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör-gama (PPAR-gama) genindeki yaygın bir polimorfizm, T2D riskinin azalmasıyla ilişkilidir.[32] bu da hastalığın altında yatan çeşitli genetik mimariyi vurgulamaktadır.
Sistemik Sonuçlar ve İnflamatuar Süreçler
Doğrudan metabolik düzensizliğin ötesinde, T2D, kronik düşük dereceli inflamasyonun önemli bir rol oynadığı sistemik sonuçlara sahiptir. İnflamatuar sitokinler, diyabetin patogenezinde ve komplikasyonlarında dahil olmalarıyla giderek daha fazla tanınmaktadır.[33], [34] Bu inflamatuar durum, insülin direncini şiddetlendirebilir ve beta-hücre disfonksiyonuna katkıda bulunarak, glukoz homeostazını daha da bozan kısır bir döngü yaratır. Sistemik etki, çeşitli doku ve organlara yayılarak, hastalığın genel yüküne katkıda bulunan vasküler komplikasyonlara ve diğer sağlık sorunlarına yol açar.[35] Bu doku etkileşimlerini ve genel inflamatuar yanıtları anlamak, kapsamlı hastalık yönetimi ve hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi için kritik öneme sahiptir.
Pankreatik Beta-Hücre Sinyalleşmesi ve İnsülin Salınımı
Pankreatik beta hücrelerinden insülin salgılanmasının hassas regülasyonu, glukoz homeostazını sürdürmek için kritiktir ve bu sinyal yollarındaki düzensizlik, tip 2 diabetes mellitus'un bir özelliğidir. Beta hücrelerine glukoz alımı, hücre içi ATP'ı artıran bir metabolik olaylar zincirini başlatır ve bu da hücre zarında bulunan ATP'ye duyarlı potasyum kanallarının (KATP kanalları) kapanmasına yol açar.[19] Bu KATP kanalları hem sülfonilüre reseptöründen (SUR) hem de içe doğru doğrultucu bir potasyum kanal alt biriminden oluşur ve kapanmaları membran depolarizasyonuna neden olarak voltaj kapılı kalsiyum kanallarını aktive eder.[19] Ardından gelen kalsiyum iyonlarının akışı, önemli bir hücre içi sinyal kaskadı görevi görerek insülin granüllerinin ekzositozunu tetikler ve böylece kan dolaşımına insülin salınımını düzenler.[19] Tip 2 diyabette, sülfonilüre reseptörü ve adacık ATP'ye duyarlı potasyum kanal geni bölgesindeki genetik varyasyonlar beta hücre fonksiyonunu etkileyebilir, bu da bozulmuş glukozla uyarılan insülin salgılanmasına yol açar.[19] Bu karmaşık düzenleyici mekanizma, insülinin yükselmiş kan glukoz seviyelerine yanıt olarak salgılandığını sağlar; KATP kanalı ise ATP tarafından allosterik kontrol sergileyen önemli bir metabolik sensör olarak görev yapar.[19] Ancak, tip 2 diyabete yatkınlığı olan bireylerde, bozulmuş beta hücre fonksiyonu, insülin salgılayıcı yanıtın yaygın insülin direncini aşmak için yetersiz kalabileceği ve hiperglisemiye katkıda bulunacağı anlamına gelir.[36] Sülfonilüre reseptörünün kendisi, farmakolojik müdahaleler için bir hedeftir ve hastalık yönetimindeki fonksiyonel önemini vurgulamaktadır.
İnsülin Etkisi ve Periferik Glikoz Metabolizması
Bozulmuş insülin salgısının ötesinde, tip 2 diyabette birincil bir mekanizma, hedef dokuların—başlıca kas, karaciğer ve yağ dokusu—insülin sinyaline uygun şekilde yanıt verme yeteneğinin azalmasıyla karakterize insülin direncidir.[36] Normalde, bu hücrelerdeki insülin reseptörü aktivasyonu, nihayetinde glikoz alımını, kullanımını ve depolanmasını teşvik ederken hepatik glikoz üretimini baskılayan karmaşık hücre içi sinyal şelalelerini başlatır. Bu metabolik düzenleme, normal kan glikoz seviyelerini korumak, enerji metabolizması veya glikojen ve yağa biyosentez için hücrelere glikoz akışını kontrol etmek açısından hayati öneme sahiptir.[36] İnsülin dirençli durumlarda, bu sinyal yollarının etkinliği bozulur; bu da kas ve yağ dokusuna glikoz taşınımının azalmasına ve karaciğerde glikoneogenezin baskılanmasında bir başarısızlığa yol açar. Metabolik yollardaki bu düzensizlik, hastalığın erken evrelerinde potansiyel olarak yükselmiş dolaşımdaki insülin seviyelerine rağmen kalıcı hiperglisemi ile sonuçlanır. Genel etki, hücrelerin glikozu etkili bir şekilde metabolize edemediği, enerji metabolizmasında sistemik bir dengesizliktir ve tip 2 diyabetin patofizyolojisine önemli ölçüde katkıda bulunur.[36]
Genetik ve Transkripsiyonel Düzenleyici Ağlar
Genetik yatkınlık, belirli genlerin hem beta hücresi fonksiyonu hem de insülin etkisinin altında yatan düzenleyici mekanizmaları etkilemesiyle tip 2 diyabet gelişiminde önemli bir rol oynamaktadır.[2] Dikkate değer bir örnek, varyantı tip 2 diyabet riskini önemli ölçüde artıran transkripsiyon faktörü 7 benzeri 2 (TCF7L2) genidir.[26] Bir transkripsiyon faktörü olarak, TCF7L2 diğer genlerin ekspresyonunu düzenleyerek glukoz homeostazı ve potansiyel olarak pankreatik beta hücrelerinin proliferasyonu, sağkalımı ve fonksiyonu dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçleri etkiler.[26] Bu tür transkripsiyon faktörleri aracılığıyla gen ekspresyonunun disregülasyonu, beta hücrelerinden bozulmuş bir kompanzatuvar yanıta yol açabilir veya periferik dokularda insülin direncini kötüleştirebilir. Bu genetik düzenleme, transkripsiyonel düzeydeki değişikliklerin sinyal ve metabolik yollar aracılığıyla yayılabildiği ve nihayetinde hastalık fenotipinin ortaya çıkan özelliklerine katkıda bulunduğu hiyerarşik bir kontrolün temelini oluşturur. Bu genetik etkilerin ve gen düzenlemesi üzerindeki etkilerinin anlaşılması, diyabet riskinin moleküler temeli ve potansiyel terapötik hedefler hakkında içgörüler sağlamaktadır.[2]
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Patofizyolojisi
Tip 2 diyabet, tek bir kusurdan ziyade birden fazla yolak düzensizliğinin sistem düzeyinde entegrasyonundan kaynaklanan kompleks bir bozukluktur. Hastalık, hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenen bozulmuş pankreatik beta-hücre fonksiyonu ile periferik insülin direnci arasındaki yolak etkileşimi sonucunda kendini gösterir.[36] Başlangıçta, beta-hücrelerinden artan insülin salgısı gibi kompansatuar mekanizmalar, öglisemiyi sürdürmek için insülin direncini aşmaya çalışabilir. Ancak, zamanla kronik metabolik stres ve genetik yatkınlıklar, bu kompansatuar mekanizmaların başarısızlığına ve ilerleyici beta-hücre disfonksiyonuna yol açabilir.[36] İnsülin üretimi, insülin duyarlılığı ve glikoz metabolizması arasındaki bu ağ etkileşimi, tip 2 diyabetin multifaktöriyel doğasının altını çizmektedir; burada bir yolaktaki bozukluklar diğerlerindeki sorunları şiddetlendirebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, diyabetle ilişkili özelliklerle ilişkili birden fazla lokus tanımlamış olup, hastalığın ortaya çıkan özelliklerine ve genel patofizyolojisine topluca katkıda bulunan çok sayıda genetik varyantın karmaşık etkileşimini daha da vurgulamaktadır.[2]
Tanı ve Erken Risk Stratifikasyonu
Tip 2 diyabetes mellitus (T2DM) için belirlenmiş tanı kriterlerinin, 200 mg/dl'nin üzerindeki rastgele glukoz seviyeleri, 125 mg/dl'yi aşan açlık glukozu veya %6,5 veya daha yüksek bir HbA1c değeri dahil olmak üzere, klinik faydası, etkilenen bireylerin belirlenmesi için temeldir.[7] Elektronik tıbbi kayıt (EMR) tabanlı algoritmalar, büyük veri kümelerindeki T2DM hastalarını tanımlamak için giderek daha fazla kullanılmaktadır; ancak insülin tedavisi gören hastalarda T1D'yi T2D'den ayırmak ve açlık dışı glukoz sonuçlarını yönetmek gibi zorluklar mevcuttur.[7] HbA1c ve açlık plazma glukozunu birleştirmek üzere doğrulanmış bu algoritmalar, tanısal doğruluğu artırır ve teşhis edilmemiş T2DM riski taşıyan bireylerin belirlenmesine yardımcı olarak daha erken müdahaleyi kolaylaştırır.[37] Genel popülasyonda risk değerlendirmesi, birden fazla lokustan gelen kombine genetik riskin değerlendirilmesiyle önemli ölçüde iyileştirilebilir. Araştırmalar, farklı risk grupları arasında T2DM prevalansında önemli bir varyasyon olduğunu göstermektedir; öyle ki bazı çalışmalar en düşük ve en yüksek tahmini risk grupları arasında 3,7 kat fark olduğunu ortaya koymuştur.[14] HbA1c gibi kantitatif fenotiplerin genetik belirteçlerle birlikte kullanılması, bir bireyin T2DM'ye yatkınlığının daha kapsamlı ve kişiselleştirilmiş bir şekilde tahmin edilmesini sağlar.[14] Bu kişiselleştirilmiş risk sınıflandırması, yüksek riskli bireyleri belirlemek ve yaşam tarzı değişiklikleri veya artırılmış izlemeyi içerebilecek hedefe yönelik önleme stratejilerini uygulamak için kritik öneme sahiptir.
Etiyolojik Heterojenite ve Kişiselleştirilmiş Yönetim
Tip 2 diyabet, prognozu, hastalık ilerlemesini ve tedavi yanıtını etkileyen, ortak fenotipik özellikler paylaşan farklı etiyolojileri kapsayan heterojen bir durum olarak giderek artan bir şekilde kabul edilmektedir.[6] Monogenik ve sendromik formlar için kullanılanlara benzer şekilde, diyabet alt tiplerinin moleküler sınıflandırması, belirli moleküler tanılara dayalı olarak özelleştirilmiş klinik ve terapötik yaklaşımlara olanak tanır.[6] Bu anlayış, daha hassas tedavi seçimi ve yönetim stratejilerine izin vererek, tek beden herkese uyar yaklaşımının ötesine geçilmesini sağlayarak kişiselleştirilmiş tıbbı desteklemektedir.
Genetik analizler, T2DM alt tipleri arasında ilişkilendirmelerde farklılıklar ortaya koymaktadır; örneğin FTO varyantları öncelikli olarak obez T2DM ile bağlantılıyken, TCF7L2 rs7903146 obez olmayan T2DM ile daha güçlü bir ilişki göstermekte, insülin eksikliği ve başlangıç yaşındaki varyasyonları yansıtmaktadır.[6] T2DM'nin genetik mimarisine dair bu bilgiler, ADCY5 rs11708067 ve MTNR1B rs10830963 gibi genlerdeki varyantlar dahil olmak üzere, kişiselleştirilmiş müdahalelere rehberlik etmek için kritik öneme sahiptir.[38] Bir hastanın genetik profili ve klinik prezentasyonu dikkate alınarak, klinisyenler terapötik stratejileri optimize edebilir, potansiyel olarak uzun vadeli sonuçları iyileştirebilir ve advers etkileri azaltabilir.
Komorbiditeler ve Prognostik İmplikasyonlar
Tip 2 diyabet, hasta prognozunu ve bakımını önemli ölçüde etkileyen bir dizi ilişkili durum ve uzun vadeli komplikasyonlarla sıkça ilişkilidir. Belirli komorbiditeler tüm araştırmalarda ayrıntılı olarak ele alınmasa da, bazı çalışmalar vasküler hastalık ve katarakt gibi durumları genetik analiz için ilgili fenotipler olarak belirtmekte, bunların T2DM ile bilinen ilişkilerini işaret etmektedir.[7] Gestasyonel diyabet mellitus (GDM), T2DM ile birçok genetik risk varyantını paylaşan önemli bir ilişkili durumdur; ancak ADCY5 rs11708067 ve MTNR1B rs10830963 gibi bazı varyantlar, iki durum arasında farklı etki büyüklükleri gösterebilir.[16] T2DM'nin uzun vadeli etkileri, kapsamlı ve proaktif yönetim stratejilerini gerektirmektedir. Hem klinik hem de genetik faktörlerle desteklenen erken teşhis ve hassas risk sınıflandırması, ciddi komplikasyonların başlangıcını önlemek veya geciktirmek için hayati öneme sahiptir. Sendromik formlar da dahil olmak üzere T2DM'nin etiyolojik heterojenitesini tanımak, bireysel hasta ihtiyaçlarına göre uyarlanmış spesifik klinik ve terapötik yolların uygulanmasına olanak tanır; bu da uzun vadeli sağlık sonuçlarını ve yaşam kalitesini önemli ölçüde artırabilir.[6]
Tip 2 Diyabetes Mellitus Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak Tip 2 Diyabetes Mellitus'un en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynlerimde tip 2 diyabet var. Ben de kesinlikle yakalanacak mıyım?
Mutlaka değil. Tip 2 diyabet genellikle ailelerde görülse ve genetik yatkınlığınız önemli olsa da, bu kesin değildir. Genetik faktörler riskinizin tahmini %30 ila %70'ine katkıda bulunur, ancak diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı seçimleriniz, bu durumu geliştirip geliştirmeyeceğiniz konusunda çok önemli bir rol oynar. Sağlıklı seçimler yaparak riskinizi önemli ölçüde azaltabilirsiniz.
2. Asyalıyım; etnik kökenim tip 2 diyabet riskimi etkiler mi?
Evet, etnik kökeniniz riskinizi etkileyebilir. Genetik çalışmalar öncelikli olarak Avrupa popülasyonlarına odaklanmıştır ve orada tanımlanan genetik risk faktörleri diğer gruplarda farklılık gösterebilir. Özellikle Asya'da, tip 2 diyabet prevalansında en büyük artışın yaşanacağı öngörülmektedir; bu da popülasyona özgü genetik faktörlerin ve çevresel etkileşimlerin çok önemli olduğunu göstermektedir.
3. Neden bazı zayıf insanlar tip 2 diyabet geliştirirken, bazı fazla kilolu insanlar geliştirmez?
Bu, tip 2 diyabetin karmaşıklığını vurgulayan harika bir soru. Mesele sadece kilo değil; birden fazla gen ve çeşitli temel biyolojik sorunlar katkıda bulunur. Bazı genetik varyantlar, belirgin obezite olmasa bile bireyleri bu duruma yatkın hale getirebilirken, bazıları fazla kilolu bireylere bir miktar koruma sağlayabilir. Bu da demektir ki, hastalık tek bir varlık olmayıp, aksine çeşitli nedenlere sahiptir.
4. Sağlıklı beslenmek ve egzersiz yapmak, ailemin tip 2 diyabet öyküsünün gerçekten üstesinden gelebilir mi?
Kesinlikle, yaşam tarzı seçimleriniz inanılmaz derecede güçlüdür. Önemli bir aile öyküsü ve genetik yatkınlığa sahip olsanız bile, sağlıklı beslenmek ve düzenli egzersiz yapmak riskinizi önemli ölçüde azaltabilir. Genleriniz yatkınlığınızı artırsa da, günlük alışkanlıklarınız önleme ve kontrol açısından kilit rol oynamaktadır.
5. Bazı diyetler arkadaşlarım için tip 2 diyabeti önlemede işe yararken, bana neden o kadar yardımcı olmuyor gibi görünüyor?
Vücudunuzun diyete verdiği yanıt, benzersiz genetik yapınızdan etkilenebilir. Tip 2 diyabetin, tek bir neden değil, birçok farklı temel nedeni olduğu kabul edilmektedir. Bu çeşitli genetik ve fizyolojik yollar nedeniyle, bir kişi için iyi çalışan şey başka biri için o kadar etkili olmayabilir; bu da kişiselleştirilmiş yaklaşımların daha faydalı olabileceğini düşündürmektedir.
6. Kişisel tip 2 diyabet riskimi anlamak için DNA testi yaptırmak faydalı mı?
Genetik testler, tip 2 diyabet riskiyle ilişkili bazı yaygın genetik varyantları belirleyebilir. Ancak, bu bilinen varyantlar şu anda toplam genetik katkının sadece küçük bir kısmını açıklamaktadır. Bazı aydınlatıcı bilgiler sunabilseler de, riskinizi kapsamlı bir şekilde anlamak hala aile geçmişinizi, yaşam tarzınızı ve sadece basit bir DNA testinin ötesindeki diğer faktörleri göz önünde bulundurmayı gerektirir.
7. Kardeşimde tip 2 diyabet var, bende yok. Nasıl bu kadar farklı olabiliriz?
Aileler içinde bile, tip 2 diyabet geliştirme konusunda belirgin farklılıklar görülebilir. Birçok geni paylaşmanıza rağmen, her bireyin belirli genetik varyantların ve çevresel maruziyetlerin kendine özgü bir kombinasyonu vardır. Bu durum, hastalığın karmaşık doğasıyla birleştiğinde, kardeşlerin bile farklı genel risklere ve sonuçlara sahip olabileceği anlamına gelir.
8. Her şeyi doğru yapıyorum ama yine de tip 2 diyabet konusunda endişeleniyorum. Neden bu kadar öngörülemez?
Gerçek şu ki, sağlıklı alışkanlıkları takip etseniz bile tip 2 diyabet öngörülemez olabilir. Bilim insanları hastalıkla ilişkili birçok genetik varyant tanımlamış olsa da, toplam genetik katkının önemli bir kısmı hala bilinmemektedir. Bu "eksik kalıtım", henüz keşfetmediğimiz daha fazla genetik faktörün etkili olduğu ve hastalığın karmaşıklığına katkıda bulunduğu anlamına gelmektedir.
9. Tip 2 diyabet tek bir hastalık mı, yoksa farklı türleri mi var?
Aslında, önemli bir altta yatan heterojeniteye sahip bir durum olarak kabul edilir; yani tek bir monolitik hastalıktan ziyade, ilişkili durumlar grubuna benzer. Semptomlar benzer görünse bile, farklı genetik ve fizyolojik yollar bu duruma yol açabilir. Bu çeşitli nedenleri anlamak, daha iyi tanı ve tedavi için çok önemlidir.
10. Tip 2 diyabet oranları küresel olarak, özellikle de Asya gibi yerlerde neden bu kadar çok artıyor?
Tip 2 diyabetteki küresel artış, genetik yatkınlık ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimiyle tetiklenen önemli bir endişe kaynağıdır. Genetiğin bir rolü olsa da, dünyanın birçok yerinde, özellikle de Asya'da beslenme, yaşam tarzı ve kentleşmedeki hızlı değişimler, bu genetik risklerle etkileşime girerek artan yaygınlığı körüklemektedir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Wellcome Trust Case Control Consortium. "Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls." Nature, vol. 447, 2007, pp. 661–678.
[2] Meigs, J. B. et al. "Genome-wide association with diabetes-related traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 55.
[3] Sim, X. et al. "Transferability of type 2 diabetes implicated loci in multi-ethnic cohorts from Southeast Asia." PLoS Genet, vol. 7, 2011, p. e1002012.
[4] Salonen, J. T., et al. "Type 2 diabetes whole-genome association study in four populations: the DiaGen consortium." Am J Hum Genet, vol. 81, no. 2, 2007, pp. 297-304.
[5] Below, J. E., et al. "Genome-wide association and meta-analysis in populations from Starr County, Texas, and Mexico City identify type 2 diabetes susceptibility loci and enrichment for expression quantitative trait loci in top signals." Diabetologia, vol. 54, no. 10, 2011, pp. 2568-2578.
[6] Timpson, N. J. et al. "Adiposity-related heterogeneity in patterns of type 2 diabetes susceptibility observed in genome-wide association data." Diabetes, vol. 58, 2009, pp. 1928–1934.
[7] Kho, A. N. "Use of diverse electronic medical record systems to identify genetic risk for type 2 diabetes within a genome-wide association study." J Am Med Inform Assoc, vol. 19, no. 1, 2012, pp. 101-107.
[8] Cauchi, S. et al. "TCF7L2 is reproducibly associated with type 2 diabetes in various ethnic groups: a global meta-analysis." J Mol Med, vol. 85, 2007, pp. 777–782.
[9] Lyssenko, V. et al. "Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of type 2 diabetes." J Clin Invest, vol. 117, 2007, pp. 2155–2163.
[10] Ng, M. C. et al. "Implication of genetic variants near TCF7L2, SLC30A8, HHEX, CDKAL1, CDKN2A/B, IGF2BP2, and FTO in type 2 diabetes and obesity in 6,719 Asians." Diabetes, vol. 57, 2008, pp. 2226–2233.
[11] Shu, X. O. et al. "Identification of new genetic risk variants for type 2 diabetes." PLoS Genet, vol. 6, 2010, p. e1001127.
[12] Omori, S. et al. "Association of CDKAL1, IGF2BP2, CDKN2A/B, HHEX, SLC30A8, and KCNJ11 with susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population." Diabetes, vol. 57, 2008, pp. 791–795.
[13] Hu, C. et al. "Variations in KCNQ1 are associated with type 2 diabetes and beta cell function in a Chinese population." Diabetes, vol. 58, 2009, pp. 1690–1699.
[14] Takeuchi, F et al. "Confirmation of multiple risk Loci and genetic impacts by a genome-wide association study of type 2 diabetes in the Japanese population." Diabetes, vol. 58, no. 7, 2009, pp. 1690-9.
[15] Cui, B et al. "A genome-wide association study confirms previously reported loci for type 2 diabetes in Han Chinese." PLoS One, vol. 6, no. 7, 2011, e22404.
[16] Kwak, S. H., et al. "A genome-wide association study of gestational diabetes mellitus in Korean women." Diabetes, vol. 61, no. 3, 2012, pp. 531-541.
[17] Poulsen, P., et al. Heritability of type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus and abnormal glucose tolerance – a population-based twin study. Diabetologia. 1999;42(2):139-145.
[18] Zeggini, E., et al. "Replication of genome-wide association signals in UK samples reveals risk loci for type 2 diabetes." Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1336–1341, PMID: 17463249.
[19] Florez, J. C., et al. "Haplotype structure and genotype-phenotype correlations of the sulfonylurea receptor and the islet ATP-sensitive potassium channel gene region." Diabetes, vol. 53, no. 5, 2004, pp. 1360-1368.
[20] Sladek, R., et al. "A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes." Nature, vol. 445, 2007, pp. 881–885.
[21] Qi, L., Hu, F. B., Hu, G. Genes, environment, and interactions in prevention of type 2 diabetes: a focus on physical activity and lifestyle changes. Curr. Mol. Med. 2008;8:519–532.
[22] Fukushima, M., et al. "Insulin secretion and insulin sensitivity at different stages of glucose tolerance: a cross-sectional study of Japanese type 2 diabetes." Metabolism, vol. 53, 2004, pp. 831–835.
[23] Surampudi, P.N., et al. "Emerging concepts in the pathophysiology of type 2 diabetes mellitus." Mt Sinai J Med, vol. 76, 2009, pp. 216–226.
[24] Tsai, F.J., et al. "A genome-wide association study identifies susceptibility variants for type 2 diabetes in Han Chinese." PLoS Genet, vol. 6, no. 2, 2010, p. e1000847.
[25] Qi, L., et al. "Genetic variants at 2q24 are associated with susceptibility to type 2 diabetes." Hum Mol Genet, vol. 19, no. 13, 2010, pp. 2706-2714.
[26] Grant, S. F. et al. "Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes." Nat Genet, vol. 38, 2006, pp. 320–323.
[27] Gloyn, A. L., et al. Large-scale association studies of variants in genes encoding the pancreatic b-cell KATP channel subunits Kir6.2 (KCNJ11) and SUR1 (ABCC8) confirm that the KCNJ11 E23K variant is associated with type 2 diabetes. Diabetes. 2003;52(2):568-572.
[28] Zhou, D., et al. "The E23K variation in the KCNJ11 gene is associated with type 2 diabetes in Chinese and East Asian population." J Hum Genet, vol. 54, 2009, pp. 433–435.
[29] Prokopenko, I., et al. "Variants in MTNR1B influence fasting glucose levels." Nat Genet, vol. 41, 2009, pp. 77–81.
[30] Steinthorsdottir, V., et al. "A variant in CDKAL1 influences insulin response and risk of type 2 diabetes." Nat Genet, vol. 39, 2007, pp. 770–775.
[31] Bouatia-Naji, N., et al. "A variant near MTNR1B is associated with increased fasting plasma glucose levels and type 2 diabetes risk." Nat Genet, vol. 41, 2009, pp. 89–94.
[32] Altshuler, D., et al. "The common PPAR-gamma polymorphism associated with decreased risk of type 2 diabetes." Nat Genet, vol. 26, no. 1, 2000, pp. 76-80.
[33] Ray, A., et al. "The role of inflammation on atherosclerosis, intermediate and clinical cardiovascular endpoints in type 2 diabetes mellitus." Eur J Intern Med, vol. 20, 2009, pp. 253–260.
[34] King, G.L. "The role of inflammatory cytokines in diabetes and its complications." J Periodontol, vol. 79, 2008, pp. 1527–1534.
[35] Ritz, E., et al. "End-stage renal failure in type 2 diabetes: A medical catastrophe of worldwide dimensions." American Journal of Kidney Diseases, vol. 34, no. 5, 1999, pp. 795-808.
[36] Barroso, I., et al. "Candidate gene association study in type 2 diabetes indicates a role for genes involved in β-cell function as well as insulin action." PLoS Biology, vol. 1, no. 1, 2003, pp. 41-55.
[37] Manley, SE, Sikaris KA, Lu ZX, et al. "Validation of an algorithm combining haemoglobin A1c and fasting plasma glucose for diagnosis of diabetes mellitus in UK and Australian populations." Diabet Med, 2009.
[38] Voight, B. F., et al. "Twelve type 2 diabetes susceptibility loci identified through large-scale association analysis." Nature Genetics, vol. 42, no. 7, 2010, pp. 579–589.