Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Member 6
Giriş
TNFRSF6, FAS veya CD95 olarak da bilinen, tümör nekroz faktör reseptör süperailesine ait hayati bir proteindir. Bu reseptör, apoptoz olarak bilinen programlanmış hücre ölümünün aracılığında merkezi bir rol oynar; bu süreç doku homeostazını sürdürmek ve bağışıklık sistemini düzenlemek için elzemdir. Çeşitli hücre tiplerindeki yaygın ekspresyonu, gelişim, bağışıklık yanıtı ve hastalık önleme dahil olmak üzere biyolojik süreçlerdeki temel önemini vurgulamaktadır.
Biyolojik Temel
TNFRSF6, spesifik ligandı olan FAS ligandına (FASLG) bağlandığında bir hücre içi sinyal kaskadını başlatan bir hücre yüzeyi reseptörü olarak işlev görür. Bu etkileşim, ardından apoptotik programı yürütmekten sorumlu bir proteaz ailesi olan kaspazları aktive eden Ölüm İndükleyici Sinyal Kompleksinin (DISC) oluşumunu tetikler. Bu mekanizma aracılığıyla, TNFRSF6, istenmeyen, hasarlı veya enfekte hücrelerin uzaklaştırılmasını kolaylaştırır; bu, potansiyel olarak zararlı hücrelerin birikmesini önlemek ve immün tolerans için hayati bir süreçtir.
Klinik Önemi
TNFRSF6 aktivitesindeki düzensizlik çeşitli insan hastalıklarıyla ilişkilendirilmektedir. Yetersiz TNFRSF6 aracılı apoptoz, anormal hücrelerin hayatta kalmasına katkıda bulunarak, bazı kanserlerin gelişiminde ve ilerlemesinde rol oynayabilir. Tersine, TNFRSF6'nın aşırı veya uygunsuz aktivasyonu, sağlıklı hücrelerin erken ölümüne yol açarak, otoimmün bozukluklara ve dejeneratif durumlara katkıda bulunabilir. Bu nedenle, TNFRSF6 sinyalini kontrol eden mekanizmaları anlamak, hastalık patogenezini aydınlatmak için kritik öneme sahiptir.
Sosyal Önem
TNFRSF6'nın hücre ölümü ve immün regülasyondaki kritik rolü, onu terapötik gelişim için önemli bir hedef haline getirmektedir. TNFRSF6 aktivitesini modüle etmek, apoptozun ya eksik ya da aşırı olduğu hastalıkların tedavisinde potansiyel yollar sunmaktadır. Örneğin, TNFRSF6-aracılı apoptozu artırmayı amaçlayan stratejiler kanser tedavisinde faydalı olabilirken, aktivitesini inhibe etmek otoimmün ve inflamatuar hastalıklarda avantajlı olabilir. TNFRSF6 üzerine yapılan araştırmalar, hastalık yatkınlığına dair bilgiler sunarak ve hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine rehberlik ederek, kişiselleştirilmiş tıpın daha geniş alanına katkıda bulunmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) yaklaşımı, protein kantitatif özellik lokuslarını (pQTL'ler) tanımlamak için güçlü olsa da, tümör nekroz faktör reseptör süper ailesi üyesi 6 (TNF-alfa) bulgularının yorumlanmasını etkileyebilecek doğası gereği bir dizi metodolojik ve istatistiksel kısıtlamayla karşı karşıyadır. Araştırmada, çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ve fenotip genelindeki yoğun çoklu testlemeyi hesaba katmak için Bonferroni düzeltmesi ve yanlış keşif oranları dahil olmak üzere muhafazakar istatistiksel eşikler kullanıldı (.[1] ). Bu titizlik yanlış pozitifleri en aza indirse de, aynı zamanda TNF-alfa seviyelerine katkıda bulunabilecek gerçek, daha zayıf "trans etkilerin" küçümsenmesine veya tespit edilememesine yol açabilir.
Ayrıca, replikasyon çabalarına rağmen, ABO kan grubu geni ile TNF-alfa seviyeleri arasındaki trans etki gibi tanımlanan bazı ilişkilendirmelerin temel mekanizmaları (rs505922, rs8176746) büyük ölçüde keşfedilmemiş kalmakta ve daha fazla özel araştırma gerektirmektedir (.[1] ). Bazı cis etkileri önceki aday gen çalışmalarıyla doğrulanmış olsa da, bu GWAS'ta tanımlanan tüm ilişkilendirmeler bağımsız olarak replike edilmemiş veya tam olarak açıklığa kavuşturulmamıştır (.[1] ). Bu durum, tanımlanan tüm genetik varyantların biyolojik önemini sağlamlaştırmak için daha geniş replikasyon çabalarına ve mekanik çalışmalara duyulan devam eden ihtiyacı vurgulamaktadır.
Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi
Bulguların genellenebilirliğini etkileyen önemli bir kısıtlama, çalışma popülasyonlarının demografik bileşimidir. Özellikle, replikasyon çalışmaları yalnızca "beyaz Avrupa kökenli" bireyler üzerinde yürütülmüştür (.[1] ). Bu homojenlik, genetik mimariler, allel frekansları ve bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) modelleri farklı etnik gruplar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebileceğinden, sonuçların diğer popülasyonlara uygulanabilirliğini kısıtlamaktadır (.[2] ). Sonuç olarak, TNF-alpha için tanımlanan pQTL'ler, Avrupa dışı popülasyonlarda benzer etkiler göstermeyebilir veya hiç bulunmayabilir; bu da daha etnik çeşitliliğe sahip kohortlarda gelecekteki çalışmaların gerekliliğini vurgulamaktadır.
Fenotip değerlendirmesindeki zorluklar da kısıtlamalar sunmaktadır. Protein seviyelerinin ölçümü, özellikle gen ekspresyon analizleri için "uyarılmamış kültürlenmiş lenfositlerin" kullanılmasıyla, ilgili dokulardaki veya dinamik biyolojik koşullar altındaki fizyolojik protein konsantrasyonlarını doğru bir şekilde yansıtmayabilir (.[1] ). Dahası, non-synonymous SNP'lerin (nsSNP'ler) gerçek protein seviyelerinden ziyade "antikor bağlanma afinitesini değiştirebileceği" olasılığı, pQTL'lerin yorumlanmasında potansiyel bir karıştırıcı faktör oluşturmaktadır (.[1] ). Bu tür teknik artefaktları kesin olarak elemek ve gözlemlenen ilişkilerin gerçekten protein ekspresyonu veya fonksiyonundaki farklılıkları yansıttığından emin olmak için kapsamlı bir yeniden dizileme çabası gerekli olacaktır.
Açıklanamayan Varyans ve Mekanistik Boşluklar
TNF-alfa düzeylerine genetik katkılara ilişkin mevcut anlayış, muhtemelen toplam genetik ve çevresel etkilerin sadece bir kısmını temsil etmektedir. Belirli genetik varyantlar tanımlanmış olsa da, protein düzeyleri dahil olmak üzere kompleks özellikler için kalıtılabilirliğin önemli bir kısmı genellikle yaygın SNP'ler tarafından açıklanamamaktadır (.[3] ). Çevresel faktörler ve gen-çevre etkileşimleri de karmaşıklık katmaktadır; örneğin, çalışma, tanımlanan SNP'lerin, enflamatuar sitokin düzeylerini önemli ölçüde yükselttiği bilinen "uyarılmış hücrelerde" TNF-alfa düzeyleri üzerinde farklı etkilere sahip olabileceğini öne sürmektedir (.[1] ). Bu tür çevresel uyaranlar hakkında kapsamlı veri eksikliği, bildirilen genetik etkilerin bağlama bağlı olabileceği veya gerçek biyolojik düzenlemenin sadece kısmi bir resmini temsil edebileceği anlamına gelir.
Ayrıca, ABO kan grubu geni ile TNF-alfa düzeyleri arasındaki gibi belirli güçlü ilişkilere temel oluşturan özgül biyolojik mekanizmalar "bilinmemektedir" ve işlevsel yolu anlamak için daha fazla araştırma gerektirmektedir (.[1] ). GWAS metodolojisi, geniş kapsamına rağmen, eksik SNP kapsayıcılığı veya cis-etki analizi için önceden tanımlanmış genomik bölgeler nedeniyle bazı genleri veya kompleks genomik varyasyonları da gözden kaçırabilir, böylece TNF-alfa düzeylerine ek genetik katkıların henüz keşfedilmemiş kalmasına neden olabilir (.[4] ).
Varyantlar
FAS geni ve ilişkili yollarla ilişkili varyantlar, çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçlerin merkezinde yer alan programlanmış hücre ölümü (apoptoz), bağışıklık yanıtları ve inflamasyonun düzenlenmesinde kritik bir rol oynamaktadır. TNFRSF6 (Tümör Nekroz Faktör Reseptör Süperailesi Üyesi 6) olarak da bilinen FAS geni, ligandına bağlandığında hücre ölümüne yol açan bir kaskadı tetikleyen bir ölüm reseptörünü kodlar; bu, doku homeostazisini sürdürmek ve anormal hücreleri ortadan kaldırmak için kritik bir mekanizmadır. FAS içindeki rs982764, rs7911226 ve rs28362322 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), genin ekspresyonunu, protein stabilitesini veya sinyal molekülleriyle etkileşime girme yeteneğini etkileyerek hücrelerin apoptoza duyarlılığını modüle edebilir. FAS sinyalizasyonunun düzensizliği, otoimmün bozukluklara, kronik inflamasyona ve kansere katkıda bulunabilir. Özellikle, FAS ile aynı süperaileye ait olan TNF-alfa seviyeleri, genetik varyantlardan etkilenir.[1] bu da inflamatuar ve hücre ölümü yolları üzerindeki daha geniş genetik kontrolü vurgulamaktadır. FAS ve MIR4679-2 arasında yer alan rs375514893 varyantı, mikroRNA MIR4679-2'nin FAS ekspresyonunu veya fonksiyonunu modüle ederek apoptotik süreçleri ince ayar yapabileceği potansiyel bir düzenleyici etkileşimi düşündürmektedir.
Diğer varyantlar, hücresel yapı, protein modifikasyonu ve gen ekspresyonunda yer alan genleri etkileyerek FAS yollarını dolaylı olarak etkiler. Örneğin, ACTA2 (Aktin Alfa 2, Düz Kas), düz kas hücrelerinde vasküler bütünlük ve hücre hareketi için gerekli olan temel bir yapısal proteini kodlar. ACTA2 ve FAS ile ilişkili rs12761227, rs146676863 ve rs1210794263 gibi varyantlar, vasküler hücre sağlığı ile apoptotik mekanizmalar arasında bir bağlantı olduğunu gösterebilir. FAS-aracılı hücre ölümü de dahil olmak üzere apoptoz, vasküler yeniden şekillenme ve hastalıklarda kritik öneme sahiptir. Bu arada, STAMBPL1 (Sinyal Dönüştürücü Adaptör Molekül Bağlayıcı Protein Benzeri 1), ubikuitin etiketlerini çıkararak protein fonksiyonunu düzenleyen bir deubikuitinazdır. STAMBPL1'deki rs1530281, rs188729911 ve rs142426450 gibi varyantlar, FAS sinyalizasyonunda yer alan proteinlerin ubikuitinasyon durumunu değiştirerek apoptotik yolların verimliliğini veya sonucunu modüle edebilir. Benzer şekilde, bir RNA bağlayıcı protein olan PTBP1'deki (Polipirimidin Bölgesi Bağlayıcı Protein 1) rs123698 varyantı, çeşitli haberci RNA'ların alternatif eklenmesini ve stabilitesini etkileyebilir, potansiyel olarak FAS veya onun aşağı akış efektörlerinin ekspresyonunu etkileyerek, nihayetinde hücresel yanıtları inflamatuar sinyallere karşı etkileyebilir.[5] Ek genetik varyasyonlar, FAS fonksiyonuyla ilgili daha geniş immün ve metabolik bağlamları etkiler. rs61852654, rs117650846 ve rs10887918 gibi varyantlara sahip MIR4679-2 - CH25H bölgesi, kolesterol metabolizması, doğuştan gelen bağışıklık ve inflamasyonda rol oynayan bir okisterol üreten bir enzim olan CH25H'yi (Kolesterol 25-Hidroksilaz) içerir. Bu varyantlar, bağışıklık sisteminin patojenlere ve inflamatuar uyaranlara karşı yanıtını etkileyebilir; bunlar genellikle FAS-aracılı hücre ölümüyle kesişir. Benzer şekilde, rs34967069 ve rs9271325 gibi HLA-DRB1 - HLA-DQA1 bölgesindeki varyantlar, bağışıklık sistemi fonksiyonu, özellikle antijen sunumu için temeldir ve FAS sinyalizasyon hatalarının sıklıkla rol oynadığı otoimmün hastalıklara yatkınlıkla güçlü bir şekilde ilişkilidir. PNPLA3'teki (Patatin Benzeri Fosfolipaz Alanı İçeren 3) rs738409 varyantı, lipid metabolizması ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) gibi karaciğer hastalıklarında iyi bilinen bir genetik faktördür. Bu tür durumlarda, genellikle FAS yollarını içeren hepatosit apoptozu, hastalığın ilerlemesine önemli ölçüde katkıda bulunur ve lipid metabolizması ile hücre ölümü düzenlemesi arasında karmaşık bir etkileşimi gösterir.[6] RNLS (Renin Benzeri Dizi) ve varyantı rs144959734'nin spesifik fonksiyonu daha az anlaşılmış olsa da, inflamasyon veya vasküler fonksiyonla ilgili yollardaki potansiyel rolü, FAS tarafından düzenlenen karmaşık ağa dolaylı olarak bağlanabilir.[7]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs982764 rs7911226 rs28362322 |
FAS | blood protein amount tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 measurement |
| rs12761227 rs146676863 |
FAS, ACTA2 | tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 measurement |
| rs61852654 rs117650846 rs10887918 |
MIR4679-2 - CH25H | tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 measurement |
| rs375514893 | FAS - MIR4679-2 | tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 measurement |
| rs1530281 rs188729911 rs142426450 |
STAMBPL1 | tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 measurement |
| rs1210794263 | ACTA2, FAS | tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 measurement |
| rs123698 | PTBP1 | serum alanine aminotransferase amount aspartate aminotransferase measurement serum gamma-glutamyl transferase measurement FOXO1/IRAK4 protein level ratio in blood GRAP2/IRAK4 protein level ratio in blood |
| rs34967069 rs9271325 |
HLA-DRB1 - HLA-DQA1 | tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 measurement parental longevity |
| rs144959734 | RNLS | tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 measurement |
| rs738409 | PNPLA3 | non-alcoholic fatty liver disease serum alanine aminotransferase amount Red cell distribution width response to combination chemotherapy, serum alanine aminotransferase amount triacylglycerol 56:6 measurement |
Enflamatuar Sinyal Ağları
Enflamatuar yanıtlar, genellikle reseptör aktivasyonuyla başlayan ve immün medyatörlerin düzenlenmesine yol açan karmaşık sinyal kaskadlarını içerir. Örneğin, TNF-alfa ve IL-6 konsantrasyonları, genetik polimorfizmlerin seviyelerini etkilemesiyle enflamatuar süreçlerin kritik bileşenleridir.[6] MAPK yolu aynı zamanda anahtar bir hücre içi sinyal kaskadıdır ve aktivasyonu, insan iskelet kasındaki yaş ve akut egzersizle ilgili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli hücresel yanıtlarda rol oynar.[8] Ayrıca, önemli bir enflamatuar biyobelirteç olan C-reaktif protein (CRP) ekspresyonu, C/EBPbeta'nın promotörüne bağlanmasını kolaylaştırarak CRP ekspresyonunu artıran c-Rel gibi transkripsiyon faktörleri tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir.[9] Bu düzenleme, aynı zamanda sinerjik IL-6 yanıt elemanlarını ve CRP promotöründe OCT-1 ve NF-kappaB için çakışan bağlanma bölgelerini içerir; bu da enflamatuar yollardaki karmaşık geri bildirim döngülerini ve transkripsiyonel kontrolü vurgulamaktadır.[10]
Lipit ve Glikoz Metabolik Düzenlemesi
Metabolik yollar, enerji homeostazını ve anahtar biyomoleküllerin biyosentezi ile katabolizmasını düzenleyerek birbirine karmaşık bir şekilde bağlıdır. Örneğin, lipit metabolizması, trigliserit düzeylerini ve HDL'ı düzenleyen ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi proteinlerden etkilenir ve koroner arter hastalığı riskini etkiler.[11] Transkripsiyon faktörü SREBP-2 de izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizmasının düzenlenmesinde rol oynar, bu da daha geniş bir metabolik kontrolü işaret eder.[12] Glikoz metabolizmasında, GCKR ve HNF1A gibi genler kritiktir; varyantları glukokinaz aktivitesini, insülinemiyi ve tip 2 diyabet riskini etkiler.[13] SLC2A ailesinin bir üyesi olan GLUT9 proteini, fruktoz taşımasını kolaylaştırır ve alternatif eklenmesi onun trafiğini değiştirebilir, bu da metabolik akışı etkiler.[14]
Ürat Taşınımı ve Renal Homeostaz
Serum ürik asit seviyelerinin korunması ve atılımı, metabolik sağlığın kritik bir yönüdür; regülasyon bozukluğu gut ve metabolik sendrom gibi durumlara katkıda bulunur. GLUT9 proteinini kodlayan SLC2A9 geni, yeni tanımlanmış bir ürat taşıyıcısı olarak işlev görür ve serum ürat konsantrasyonunu ve idrarla ürat atılımını önemli ölçüde etkiler.[15] GLUT9'daki genetik varyantlar, serum ürik asit seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir ve ürik asit akışının düzenlenmesindeki rolünü vurgulamaktadır.[16] Dahası, ürik asit, metabolik sendrom ve böbrek hastalığı arasındaki bağlantı, bu taşıma mekanizmalarının sistemik önemini vurgulamaktadır.[17]
Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Kontrol
Hem gen hem de protein seviyelerindeki düzenleyici mekanizmalar, hücresel süreçlerin ince ayarı için temeldir. Gen regülasyonu, HNF1A gen polimorfizmlerinin C-reaktif protein seviyeleri ile ilişkisinde belirgindir ve enflamatuar belirteçler üzerinde transkripsiyonel kontrolü işaret etmektedir.[7] İnsan C-reaktif protein promotörünün transkripsiyon faktörü HNF-1'in farklı bölgelere bağlanmasıyla sinerjistik trans-aktivasyonu, hiyerarşik gen regülasyonunu daha da örneklendirmektedir.[18] Post-translasyonel regülasyon da çok önemlidir; GLUT9'un trafiklenmesini değiştiren alternatif eklenmesinde (splicing) görüldüğü gibi, böylece bir taşıyıcı olarak işlevini kontrol etmektedir.[14] Ek olarak, Angiotensin II tarafından fosfodiesteraz 5A ekspresyonunun artırılması gibi protein modifikasyonu ve ekspresyon regülasyonu, allosterik ve sinyal bağımlı kontrol mekanizmalarını temsil etmektedir.[19]
Çok Sistemli Hastalık Patojenezisi
Birçok yaygın hastalık, çoklu yolların karmaşık etkileşimi ve düzensizliğinden kaynaklanır; sistem düzeyinde entegrasyon ve ortaya çıkan özellikler sergiler. Dislipidemi ve insülin direnci dahil olmak üzere bir risk faktörleri kümesi ile karakterize olan metabolik sendrom, topluca plazma C-reactive protein seviyeleriyle ilişkilendirilen LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR ile ilişkili lokuslardan etkilenir.[20] Yol çapraz konuşması, IL-6 haplotip(ler)i ve inflamatuar belirteçlerin kardiyovasküler hastalık riskindeki rolünde, ayrıca PPARG ve IL-6 gen varyantları arasındaki obezite ile ilişkili metabolik risk faktörlerini etkileyen etkileşimde belirgindir.[5] TCF7L2, FTO ve MC4R gibi genlerdeki genetik varyantlar sırasıyla tip 2 diyabet, obezite ve yağ kütlesine katkıda bulunur; bu durum, farklı yollardaki bozuklukların karmaşık hastalık fenotiplerini ortaya çıkarmak üzere nasıl birleşebileceğini göstermektedir.[21]
References
[1] Melzer, D et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, 2008.
[2] Pare, G., et al. "Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women." PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.
[3] Benyamin, B., et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." Am J Hum Genet, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 692-700.
[4] Yang, Q., et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 59.
[5] Benjamin, E.J., et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[6] Haddy, N et al. "Biological variations, genetic polymorphisms and familial resemblance of TNF-alpha and IL-6 concentrations: STANISLAS cohort." Eur J Hum Genet, 2005.
[7] Reiner, A.P., et al. "Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein." Am J Hum Genet, vol. 82, 2008, pp. 1193–1205.
[8] Vasan, R.S., et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[9] Agrawal, A., Samols, D., and Kushner, I. "Transcription factor c-Rel enhances C-reactive protein expression by facilitating the binding of C/EBPbeta to the promoter." Mol Immunol, vol. 40, 2003, pp. 373–380.
[10] Li, S.P., and Goldman, N.D. "Regulation of human C-reactive protein gene expression by two synergistic IL-6 responsive elements." Biochemistry, vol. 35, 1996, pp. 9060–9068.
[11] Koishi, R., et al. "Angptl3 regulates lipid metabolism in mice." Nat Genet, vol. 30, 2002, pp. 151–157.
[12] Murphy, C., et al. "Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism." Biochem Biophys Res Commun, vol. 355, 2007, pp. 359–364.
[13] Fajans, S.S., Bell, G.I., and Polonsky, K.S. "Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young." N Engl J Med, vol. 345, 2001, pp. 971–980.
[14] Augustin, R., et al. "Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking." J Biol Chem, vol. 279, no. 16, 2004, pp. 16229–36.
[15] Vitart, V., et al. "SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout." Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 432–437.
[16] McArdle, P.F., et al. "Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish." Arthritis Rheum, vol. 58, no. 9, 2008, pp. 2894–2901.
[17] Cirillo, P., et al. "Uric Acid, the metabolic syndrome, and renal disease." J Am Soc Nephrol, vol. 17, no. 12 Suppl 3, 2006, pp. S165–S168.
[18] Toniatti, C., et al. "Synergistic trans-activation of the human C-reactive protein promoter by transcription factor HNF-1 binding at two distinct sites." EMBO J, vol. 9, 1990, pp. 4467–4475.
[19] Kim, D., et al. "Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vascular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling." J Mol Cell Cardiol, vol. 38, 2005, pp. 175–184.
[20] Ridker, P.M., et al. "Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study." Am J Hum Genet, vol. 82, 2008, pp. 1185–1192.
[21] Grant, S.F., et al. "Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes." Nat Genet, vol. 38, no. 3, 2006, pp. 320–323.