Tümör Nekroz Faktörü Ligand Süperailesi Üyesi 14
Giriş
TNFSF14 (Tümör Nekroz Faktör Ligand Süperailesi Üyesi 14), aynı zamanda LIGHT (Lenfotoksinlere homolog, İndüklenebilir ekspresyon gösterir ve T lenfositleri tarafından eksprese edilen bir reseptör olan HVEM için HSV Glikoprotein D ile rekabet eder) olarak da bilinir, TNF süperailesine ait önemli bir sitokindir. Bu protein, bağışıklık yanıtlarının, inflamasyonun ve sağkalım ile hücre ölümü gibi hücresel süreçlerin modülasyonunda önemli bir rol oynar. Çeşitli fizyolojik ve patolojik bağlamlardaki katılımı, onu genetik ve tıbbi araştırmalarda önemli bir konu haline getirmektedir.
Biyolojik Temel
TNF süper ailesinin bir üyesi olarak, TNFSF14 tipik olarak bir homotrimer olarak işlev görür ve hücre içi sinyalizasyonu başlatmak için spesifik hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanır. Başlıca reseptörleri HVEM (TNFRSF14) ve LTβR (lenfotoksin beta reseptörü) içerir. Bağlandıktan sonra, TNFSF14 hücre proliferasyonu, farklılaşma, apoptoz ve diğer sitokin ve kemokinlerin üretimi gibi sonuçlara yol açabilen çeşitli sinyal yollarını tetikler. Bağışıklık sisteminde, TNFSF14 T hücre aktivasyonunu düzenlemede, kostimülatör sinyaller sağlamada ve lenfoid dokuların organizasyonuna ve işlevine katkıda bulunmada önemli bir rol oynar. Bu karmaşık sinyal ağı, hem doğuştan gelen hem de adaptif bağışıklığı şekillendirmedeki merkezi rolünü vurgular.
Klinik Önemi
TNFSF14 geni ve protein ürünü, inflamatuar ve immün süreçler üzerindeki derin etkileri nedeniyle klinik öneme sahiptir. TNFSF14 sinyalleşmesinin düzensizliği, otoimmün bozukluklar, kronik inflamatuar durumlar ve bazı kanserler dahil olmak üzere bir dizi insan hastalığı ile ilişkilendirilmiştir. İlgili TNF ailesi üyeleri üzerine yapılan araştırmalar, bu yolların hastalıkta oynadığı önemi vurgulamaktadır. Örneğin, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), tümör nekroz faktörü alfa (TNFa) ve tümör nekroz faktörü reseptör-2 (TNFR2) düzeyleri dahil olmak üzere çeşitli biyobelirteç özellikleriyle genetik ilişkilendirmeleri araştırmıştır. Bunlar, TNF sinyalleşme ağının temel bileşenleridir.[1] Framingham Kalp Çalışması gibi büyük kohortlarda yürütülen bu tür çalışmalar, genetik varyasyonların inflamatuar belirteçleri nasıl etkileyebileceğini ortaya koymaktadır.[1], [2] İnflamasyondaki rolü göz önüne alındığında, TNFSF14 aynı zamanda inflamatuar süreçlerin katkıda bulunduğu bilinen subklinik ateroskleroz gibi kompleks multifaktöriyel hastalıklarda rol oynaması için bir adaydır.[3] TNFSF14 aktivitesinin genetik belirleyicilerini anlamak, hastalık yatkınlığı ve ilerlemesi hakkında içgörüler sağlayabilir.
Sosyal Önem
TNFSF14 gibi genlerin incelenmesi, sağlık ve hastalığın temelini oluşturan biyolojik süreçlere dair anlayışımızı geliştirerek önemli bir sosyal öneme sahiptir. TNFSF14 aracılığıyla olanlar da dahil olmak üzere, immün ve enflamatuar yanıtların genetik mimarisinin çözümlenmesi; geliştirilmiş tanı araçları, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmeleri ve hedefe yönelik terapötik müdahalelerin geliştirilmesine zemin hazırlayarak halk sağlığına katkıda bulunur. Framingham Kalp Çalışması gibi büyük ölçekli popülasyon çalışmalarından elde edilen araştırmalar, genetik keşiflerin kardiyovasküler hastalık ve kronik enflamasyon gibi yaygın durumların önlenmesi ve yönetilmesine yönelik stratejileri nasıl bilgilendirebileceğini örneklendirerek, nihayetinde yaşam kalitesini iyileştirmekte ve sağlık hizmeti yükünü azaltmaktadır.[1], [3], [4]
Sınırlamalar
Tümör nekroz faktörü ligand süperailesi üyesi 14 gibi fenotipler üzerindeki genetik etkileri araştıran çalışmalar, genellikle bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyebilecek bazı doğal sınırlamalarla karşılaşır. Bu zorluklar; metodolojik tasarım, istatistiksel sağlamlık, popülasyon çeşitliliği ve biyolojik anlayışın derinliği gibi alanları kapsar. Bu kısıtlamaları kabul etmek, mevcut bilgi durumu hakkında dengeli bir bakış açısı oluşturmak ve gelecekteki araştırma yönlerine rehberlik etmek için çok önemlidir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), bulguların sağlamlığını ve yorumlanabilirliğini etkileyebilen istatistiksel kısıtlamalara tabidir. Yaygın bir sorun, çoklu karşılaştırmalar için ayarlanmamış p-değerlerinin kullanılmasıdır; bu durum, yanlış-pozitif ilişkilendirme riskini artırabilir. Bonferroni gibi katı düzeltmeler uygulamak, yanlış-pozitifleri azaltırken, tersine, daha küçük etki büyüklüklerine sahip gerçek ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmasına yol açabilir.[5] Ayrıca, genetik varyantları saptama gücü, özellikle varyansın yalnızca küçük bir kısmını açıklayan veya trans etkiler gösterenler için sınırlı olabilir ve bu durum önemli genetik katkıların göz ardı edilmesine neden olabilir.[4] Etki büyüklüklerinin yorumlanması da dikkatli değerlendirme gerektirir, çünkü tekrarlanan gözlemlerin ortalamasına veya monozigotik ikiz çiftlerine dayananlar gibi belirli çalışma tasarımlarından elde edilen değerlerin, daha geniş popülasyonda açıklanan fenotipik varyans oranını doğru bir şekilde yansıtmak için ölçeklendirilmesi gerekebilir.[5] Saptamanın ötesinde, başlangıç bulgularının tekrarlanması doğrulama için kritik bir adımdır, ancak keşif kohortlarında tanımlanan bazı ilişkilendirmeler bağımsız örneklemlerde tutarlı bir şekilde tekrarlanamayabilir.[2] Çalışmalar sıklıkla basitleştirilmiş genetik modeller, genellikle aditif bir model kullanır; bu modeller, bir özelliği etkileyebilecek daha karmaşık non-aditif genetik mimarileri veya gen-gen etkileşimlerini yakalayamayabilir.[2] Ek olarak, çalışma katılımcıları arasındaki akrabalığı yeterince hesaba katmamak, yanıltıcı p-değerlerine ve artırılmış yanlış-pozitif oranına yol açabilir; bu durum, sağlam istatistiksel modellemenin önemini vurgular.[6]
Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotipik Karakterizasyon
Genetik ilişkilendirmelerin genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının demografik özelliklerinden önemli ölçüde etkilenir. Birçok büyük ölçekli genetik çalışma ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylerde yürütülmektedir; bu durum, bulguların diğer atasal gruplara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlar ve popülasyona özgü genetik etkileri gizleyebilir.[2] Fenotip tanımı ve ölçümündeki farklılıklar da değişkenliğe yol açabilir ve gücü azaltabilir. Örneğin, tespit edilebilir limitlerin altındaki seviyelere sahip özellikler dikotomize edilebilir veya normal dağılım göstermeyen özellikler, klinik kesme noktalarına göre kategorilere ayrılmaya zorlanabilir; bu durum, karmaşık biyolojik dağılımları potansiyel olarak basitleştirebilir ve istatistiksel analizleri etkileyebilir.[2] Fenotipik ölçümlerin kendisi zorluklar sunabilir; protein seviyesi özellikler için, genetik varyantların gerçek protein konsantrasyonundan ziyade antikor bağlanma afinitesini değiştirebileceği ve bunun da ölçüm artefaktlarına yol açabileceği bir olasılık vardır.[2] Ayrıca, gen ekspresyon analizi için kullanılan doku tipinin uygunluğu kritiktir; eğer ekspresyon verileri, ilgili proteinin sistemik düzenlenmesi veya işlevine doğrudan dahil olmayan hücrelerden geliyorsa, genetik varyantlar, gen ekspresyonu ve dolaşımdaki protein seviyeleri arasındaki korelasyon daha az doğrudan olabilir.[2] Son olarak, 100K SNP dizileri gibi genetik testlerin çözünürlüğü, tüm gen bölgelerinin yeterli kapsamını sağlamayabilir; bu durum, daha yoğun genotipleme platformları ile ortaya çıkarılabilecek, gözden kaçan gerçek ilişkilendirmelere yol açabilir.[3]
Biyolojik Yorumlama ve Çözülmemiş Mekanizmalar
Önemli genetik ilişkilendirmeler tespit edilmesine rağmen, bu varyantların tümör nekroz faktörü ligand süperailesi üyesi 14 gibi özellikleri etkilediği kesin biyolojik mekanizmalar genellikle büyük ölçüde bilinmemektedir. Tanımlanan birçok lokus için, genetik varyasyonun değişmiş protein seviyelerine veya fonksiyonuna nasıl dönüştüğünü, ister gen ekspresyonundaki değişiklikler, ister protein işlenmesi veya diğer düzenleyici yollar aracılığıyla olsun, aydınlatmak için daha fazla çalışma gerekmektedir.[2] Bazı çalışmalar gen-çevre etkileşimlerini incelese de, genetik yatkınlıklar ve çeşitli çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşim tamamen yakalanması ve analiz edilmesi zordur; bu da fenotipik varyasyonun önemli bir kısmının hala bu karakterize edilmemiş etkileşimlere atfedilebileceğini düşündürmektedir.[7] Şiddetle ilişkili genetik varyantlar bile genellikle toplam fenotipik varyansın sadece mütevazı bir kısmını açıklar. Bu durum, karmaşık özelliklerin genetik mimarisinin, küçük bireysel etkilere sahip çok sayıda varyantı içeren oldukça poligenik olduğunu veya diğer önemli genetik ve genetik olmayan faktörlerin henüz keşfedilip karakterize edilmediğini göstermektedir.
Varyantlar
TNFSF14 (Tumor Necrosis Factor Ligand Süperailesi Üyesi 14), aynı zamanda LIGHT olarak da bilinir, bağışıklık sistemi regülasyonunda önemli bir rol oynar, T-hücresi aktivasyonunu, dendritik hücre olgunlaşmasını ve inflamatuar yanıtları etkiler. TNFSF14 geninin kendisindeki rs344560, rs344562 ve rs8112236 gibi varyantlar, genin ekspresyonunu veya LIGHT proteininin işlevini modüle edebilir, böylece bağışıklık hücresi iletişimini etkileyebilir ve TNFSF14'ün aktif olduğu inflamatuar hastalıklara veya bazı kanserlere yatkınlığı potansiyel olarak etkileyebilir. Doğal bağışıklığın kritik bir parçası olan kompleman sistemi de genetik varyasyonlardan etkilenir; C3 (Kompleman C3) ile ilişkili rs413141 ve rs173171 gibi varyantlar, bu merkezi kompleman bileşeninin bolluğunu veya aktivitesini potansiyel olarak etkileyebilir. Benzer şekilde, CFH (Kompleman Faktör H) içindeki rs34813609 kompleman regülasyonunu değiştirebilir, zira CFH, alternatif kompleman yolunun hayati bir inhibitörüdür ve aşırı bağışıklık aktivasyonunu önler. Bağışıklık ve inflamatuar yollar üzerindeki bu tür genetik etkiler, DNA varyantlarını protein seviyeleri ve hastalık özellikleriyle ilişkilendiren genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında sıklıkla araştırılmaktadır.[1], [2] Diğer varyantlar, inflamasyon ve genel sağlık üzerinde etkileri olan çeşitli biyolojik süreçlere katkıda bulunur. GP6 (Glikoprotein VI) ve onun antisens RNA'sı GP6-AS1'e yakın konumda bulunan rs892090 varyantı, trombosit fonksiyonunu etkileyebilir, çünkü GP6, trombositlerin kollajen tarafından aktivasyonu ve ardından trombüs oluşumu için kritik olan anahtar bir reseptörü kodlar. Trombosit glikoprotein VI'yı etkileyen genetik varyasyonlar, C-reaktif protein gibi inflamatuar belirteçlerin çalışmalarında incelenmiştir.[8] TRIP10 (Tiroid Reseptör Etkileşim Proteini 10), hücre hareketliliği ve bağışıklık hücresi etkileşimleri için temel olan hücre içi zar trafiği ve aktin sitoiskelet dinamiklerinde rol oynar; bu nedenle, rs10410021 bu hücresel fonksiyonları ince bir şekilde değiştirebilir. Ayrıca, rs704 hem VTN (Vitronectin) hem de SARM1 (Steril Alfa Ve TIR Motifi İçeren 1) ile ilişkilidir. VTN, hücre adezyonu, migrasyonu ve kompleman sisteminin regülasyonu için önemli olan yapışkan bir glikoproteindir; SARM1 ise nöroinflamasyon ve hasarla sıklıkla ilişkilendirilen bir süreç olan akson dejenerasyonunu yönlendiren kritik bir enzimdir. Bu genleri etkileyen varyasyonlar, doku onarımını, nöroinflamatuar yanıtları veya inflamatuar süreçlerin çözülmesini modüle edebilir; bu alanlar genellikle geniş ölçekli genetik analizlerle aydınlatılır.[4] NLRP12 (NLR Ailesi Pirin Alanı İçeren 12) geni, doğal bağışıklık sisteminde önemli bir oyuncudur, patojenleri ve tehlike sinyallerini algılayan, inflamatuar kaskadları başlatan bir inflamazom bileşeni olarak işlev görür. rs62143198 ve rs10418046 (ikincisi aynı zamanda MYADM-AS1 ile de bağlantılı) gibi varyantlar, NLRP12 aktivitesini değiştirebilir, böylece inflamatuar yanıtların yoğunluğunu ve süresini etkileyebilir ve potansiyel olarak otoinflamatuar durumlara yatkınlığı etkileyebilir. SUFU (Fused Homologun Baskılayıcısı), gelişim ve doku bakımı için önemli olan Hedgehog sinyal yolunun kritik bir negatif regülatörüdür; rs12767683 bu yolu ince bir şekilde değiştirebilir, hücre büyümesini ve farklılaşmasını etkileyebilir. Son olarak, SLC22A5 (Çözünen Taşıyıcı Ailesi 22 Üyesi 5), hücresel enerji metabolizması için gerekli olan karnitin alımı için hayati bir taşıyıcıyı kodlar. rs2631360 varyantı, karnitin taşımasını veya hücresel enerji durumunu etkileyebilir, bağışıklık hücresi fonksiyonunu ve metabolik sağlığı dolaylı olarak etkileyebilir; bu, metabolik ve inflamatuar özelliklerin genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında sıklıkla araştırılan karmaşık bir etkileşimdir.[9], [10]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs413141 rs173171 |
TNFSF14 - C3 | monocyte count serum gamma-glutamyl transferase measurement tumor necrosis factor ligand superfamily member 14 measurement blood protein amount leukocyte quantity |
| rs344560 rs344562 rs8112236 |
TNFSF14 | protein measurement serum gamma-glutamyl transferase measurement tumor necrosis factor ligand superfamily member 14 measurement TNFRSF14/TNFSF14 protein level ratio in blood CD40LG/TNFSF14 protein level ratio in blood |
| rs34813609 | CFH | insulin growth factor-like family member 3 measurement vitronectin measurement rRNA methyltransferase 3, mitochondrial measurement secreted frizzled-related protein 2 measurement Secreted frizzled-related protein 3 measurement |
| rs892090 | GP6, GP6-AS1 | eotaxin measurement C-C motif chemokine 13 level CD63 antigen measurement transforming growth factor beta-1 amount amount of arylsulfatase B (human) in blood |
| rs10410021 | TRIP10 | tumor necrosis factor ligand superfamily member 14 measurement |
| rs704 | VTN, SARM1 | blood protein amount heel bone mineral density tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B amount low density lipoprotein cholesterol measurement protein measurement |
| rs62143198 | NLRP12 | protein measurement DNA-3-methyladenine glycosylase measurement DNA/RNA-binding protein KIN17 measurement double-stranded RNA-binding protein Staufen homolog 2 measurement poly(rC)-binding protein 1 measurement |
| rs12767683 | SUFU | blood protein amount eosinophil count level of F-box-like/WD repeat-containing protein TBL1X in blood amount of vascular endothelial growth factor C (human) in blood tumor necrosis factor ligand superfamily member 14 measurement |
| rs2631360 | SLC22A5 | amount of early activation antigen CD69 (human) in blood carbonic anhydrase 13 measurement level of transforming acidic coiled-coil-containing protein 3 in blood level of FYN-binding protein 1 in blood level of glutamine amidotransferase-like class 1 domain-containing protein 3, mitochondrial in blood |
| rs10418046 | NLRP12 - MYADM-AS1 | monocyte count prefoldin subunit 5 measurement proteasome activator complex subunit 1 amount protein deglycase DJ-1 measurement protein fam107a measurement |
İmmün Düzenleme ve İnflamatuar Yollardaki Rolü
TNFSF14, aynı zamanda LIGHT olarak da bilinen, immün yanıtları ve inflamasyonu düzenlemede kritik öneme sahip bir protein grubu olan tümör nekroz faktörü (TNF) ligand süperailesinin bir üyesidir. Çalışmalar, "Tümör nekroz faktörü alfa" (TNF-alfa) ve "Tümör nekroz faktörü reseptör-2" (TNFR2)'nin insan sağlığında anahtar biyobelirteçler olarak önemini vurgulamış ve bunların plazma düzeyleri çeşitli araştırmalarda kantitatif olarak değerlendirilmiştir.[1] Bu biyomoleküller, TNF-alfa'nın güçlü bir pro-inflamatuar sitokin olarak hareket ederek geniş bir hücresel aktivite spektrumunu etkilediği ve vücudun savunma mekanizmalarına katkıda bulunduğu inflamatuar sinyalizasyonun merkezindedir.
İnflamasyonun daha geniş bağlamı, C-reaktif protein (CRP), İnterlökin-6 (IL-6) ve Monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1) dahil olmak üzere diğer kritik inflamatuar belirteçlerle olan genetik ilişkilendirmelerle daha da vurgulanmaktadır.[1] Bu moleküller, immün hücrelerin enfeksiyon veya yaralanma bölgelerine toplanmasını ve aktivasyonunu koordine ederek vücudun immün sisteminin ayrılmaz bir parçasıdır. Bu birbirine bağlı yollardaki, potansiyel olarak TNFSF14 ve spesifik reseptörlerini içeren düzensizlik, kronik inflamasyona ve çeşitli inflamatuar durumların gelişimine katkıda bulunabilir.
Hücresel Sinyalleşme ve Sistemik Homeostazi
TNF süper ailesi üyelerinin, TNFSF14 gibi, aktivitesi, sistemik homeostazın sürdürülmesi için hayati öneme sahip hücresel sinyalleşme kaskadları ile karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Araştırmalar, ADP, kollajen ve epinefrin gibi ajanlar tarafından indüklenebilen trombosit agregasyonu gibi süreçlerle ilişkiler tespit etmiştir ve bu durum ayrıca plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) ve von Willebrand faktörü (vWF) seviyeleriyle de bağlantılıdır.[4] Bu faktörler, hemostatik sistemin kritik bileşenleridir ve bu durum, TNF ile ilişkili yolların kan pıhtılaşma mekanizmalarını ve genel vasküler bütünlüğü önemli ölçüde etkileyebileceğini düşündürmektedir.
Dahası, gamma-glutamil transferaz (GGT), alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) dahil olmak üzere karaciğer fonksiyonuyla ilişkili biyobelirteçler, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında incelenmiş ve bu yolların karaciğer sağlığında bir rolü olduğunu düşündürmüştür.[1] Karboksipeptidaz N'nin enflamasyonun pleiotropik bir düzenleyicisi olarak anılması, enflamatuar süreçler, karaciğer metabolizması ve potansiyel olarak TNF ile ilişkili proteinlerin aktivitesi arasındaki moleküler bağlantıların altını daha da çizmektedir.[11] Bu karmaşık etkileşim, immün sinyalleşmenin vücut genelindeki çeşitli metabolik ve fizyolojik fonksiyonları nasıl derinden etkileyebileceğini vurgulamaktadır.
Biyobelirteç Seviyeleri Üzerindeki Genetik Etkiler
Genetik mekanizmalar, TNF sinyalizasyonunda ve ilgili fizyolojik süreçlerde yer alan biyomoleküllerin ekspresyonu ve aktivitesi üzerinde önemli bir etki gösterir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, TNF-alfa ve IL-6'nın çözünür reseptörü dahil olmak üzere çeşitli enflamatuar belirteçler için protein kantitatif özellik lokuslarını (pQTL'ler) başarıyla tanımlamıştır.[2] Bu bulgular, yaygın genetik varyasyonların bu kritik proteinlerin dolaşımdaki seviyelerini önemli ölçüde etkileyebileceğini, böylece bir bireyin benzersiz enflamatuar profilini ve enflamatuar hastalıklara yatkınlığını şekillendirebileceğini göstermektedir.
Spesifik genetik ilişkilendirmeler de gözlemlenmiştir; örneğin, HNF1A genine yakın varyantların C-reaktif protein seviyeleriyle ilişkili olması.[8] Sağlanan bağlam, TNFSF14'ün kendisine yönelik spesifik genetik ilişkilendirmeleri doğrudan detaylandırmasa da, daha geniş çıkarım, genetik yatkınlıkların geniş bir enflamatuar ve hemostatik faktör yelpazesini yöneten düzenleyici ağları değiştirebileceğidir. Bu genetik etkiler, sonuçta TNF süperailesinin genel işlevini ve sağlık ve hastalık üzerindeki kapsamlı aşağı akış etkilerini etkileyebilir.
Patofizyolojik İlişki
TNFSF14 ve ilişkili sinyalizasyon yollarının fonksiyonel etkisi, kardiyovasküler hastalık ve metabolik düzensizlikler dahil olmak üzere çeşitli patofizyolojik süreçlere uzanmaktadır. Genetik varyantların trombosit agregasyonu ve çeşitli hemostatik faktörler gibi subklinik ateroskleroz belirteçleri ile ilişkisi, inflamatuar ve vasküler mekanizmaların kardiyovasküler durumların ilerlemesindeki rolünü açıkça vurgulamaktadır.[4] Dahası, bu bağlamdaki araştırmalar dislipidemiyi incelemiş, anjiyopoietin benzeri protein 4 ve apolipoprotein CIII gibi faktörleri hiperlipidemi ve hipertrigliseridemide katılımcılar olarak tanımlayarak bu yolları lipid metabolizmasına bağlamıştır.[10] TNF ailesi üyelerinin anahtar oyuncular olduğu bu hassas ayarlı homeostatik sistemlerdeki bozulmalar, kronik sağlık sorunlarına yol açabilir. Değişmiş TNF sinyalizasyonunun sistemik sonuçları, artmış inflamasyon, bozulmuş endotel fonksiyonu ve bozulmuş lipid metabolizması olarak kendini gösterebilir; bunların hepsi karmaşık hastalıkların gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunmaktadır. İnflamasyon, hemostaz ve metabolik sağlık arasındaki karmaşık iç bağlantılar, bu çalışmalarda açıklanan tanımlanmış biyobelirteçler ve genetik ilişkilendirmeler aracılığıyla açıkça belirgindir.
References
[1] Benjamin, E. J., et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S11.
[2] Melzer, D. "A Genome-Wide Association Study Identifies Protein Quantitative Trait Loci (pQTLs)." PLoS Genet, 2008.
[3] O'Donnell, C. J., et al. "Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S12.
[4] Yang, Q. "Genome-Wide Association and Linkage Analyses of Hemostatic Factors and Hematological Phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[5] Benyamin, B., et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." Am J Hum Genet, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 693-704.
[6] Willer, C. J., et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[7] Dehghan, A., et al. "Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study." Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1853-1861.
[8] Reiner, Alexander P., et al. "Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein." American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-1201.
[9] Sabatti, C. "Genome-Wide Association Analysis of Metabolic Traits in a Birth Cohort from a Founder Population." Nat Genet, 2009.
[10] Kathiresan, S. "Common Variants at 30 Loci Contribute to Polygenic Dyslipidemia." Nat Genet, 2008.
[11] Yuan, Xuan, et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 561-569.