Tuftelin Interacting Protein 11
Giriş
tuftelin interacting protein 11 (TFIP11), temel hücresel süreçlerdeki kritik rolüyle tanınan bir proteini kodlayan bir gendir. Bu protein, pre-mesajcı RNA (pre-mRNA) moleküllerinden intron adı verilen kodlayıcı olmayan bölgelerin çıkarılmasından sorumlu karmaşık bir moleküler makine olan spliceozomun bir bileşenidir. Pre-mRNA eklenmesi olarak bilinen bu süreç, genetik bilginin işlevsel proteinlere doğru bir şekilde ifade edilmesi için hayati öneme sahiptir.
Biyolojik Temel
Biyolojik işlevinin özünde, TFIP11 splaysosomun birleşimi ve katalitik aktivitesi için ayrılmaz bir bileşenidir. Splaysosomun anahtar bileşenlerinden biri olan U5 küçük nükleer ribonükleoprotein (snRNP) ile ilişkilidir. Bu kompleksteki katılımı aracılığıyla, TFIP11 intronların hassas tanınmasını ve eksizyonunu kolaylaştırır, böylece olgun mRNA transkriptlerinin proteinlere çevrilmeden önce doğru bir şekilde oluşmasını sağlar. Gen ekspresyonu üzerindeki bu hassas kontrol, tüm hücresel aktiviteler için hayati öneme sahiptir.
Klinik Önemi
pre-mRNA splicing'deki temel rolü göz önüne alındığında, TFIP11'deki varyasyonlar veya işlev bozuklukları, geniş bir biyolojik süreç yelpazesini potansiyel olarak etkileyebilir. Splicing'deki hataların, anormal veya işlevsiz proteinlerin üretilmesine yol açarak, gelişimsel bozukluklardan çeşitli kanserlere kadar uzanan çok sayıda insan hastalığına katkıda bulunduğu bilinmektedir. Belirli hastalıklarla olan spesifik ilişkiler devam eden araştırma alanları olsa da, TFIP11'in böylesine temel bir hücresel mekanizmadaki katılımı, doğru işlevinin genel sağlığın korunması ve hastalığın önlenmesi için kritik olduğunu düşündürmektedir.
Sosyal Önem
TFIP11 gibi proteinlerin fonksiyonunun ve pre-mRNA birleştirme sürecinin karmaşık yapısının anlaşılması, önemli sosyal öneme sahiptir. Bu temel mekanizmalara dair elde edilen bilgiler, birçok genetik ve karmaşık hastalığın altta yatan nedenlerini aydınlatabilir. Bu tür bilgiler, yeni tanı araçları geliştirmek, potansiyel tedavi hedefleri belirlemek ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını ilerletmek için hayati öneme sahiptir. TFIP11 gibi genlerin rollerini aydınlatarak, araştırmacılar insan biyolojisinin daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunabilir ve gelecekteki tıbbi müdahalelerin önünü açabilirler.
Genetik İlişkilendirme Çalışmalarında Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Genetik ilişkilendirmelerin, potansiyel olarak TUF11'i içerenler de dahil olmak üzere, yorumlanması, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS)'na özgü çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalardan etkilenir. Birçok çalışma orta düzeyde örneklem büyüklükleriyle yürütülür; bu durum, mütevazı etkilere sahip genetik varyantları tespit etmek için yetersiz istatistiksel güce yol açabilir ve potansiyel olarak yanlış negatif bulgulara neden olabilir.[1] Tersine, GWAS'ta gerekli olan kapsamlı çoklu test, katı anlamlılık eşiklerinde bile yanlış pozitif ilişkilendirme riskini artırır ve dikkatli replikasyon ile validasyonu gerektirir.[2] Dahası, birden fazla gözlemde veya monozigot ikiz çiftleri içinde fenotip ortalamasının kullanılması, istatistiksel gücü artırsa da, genel popülasyonda açıklanan varyans oranını doğrudan yansıtmayan etki büyüklüğü tahminlerine yol açabilir; bu da doğrudan karşılaştırmaları ve genellenebilirliği zorlaştırır.[2] İlk bulguların replikasyonu sıklıkla zorluklar sunar; zira çalışmalar aynı gen bölgesindeki farklı tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) ile ilişkilendirmeler tanımlayabilir veya çalışma tasarımı, güç ya da altta yatan genetik mimarideki farklılıklar nedeniyle belirli SNP ilişkilendirmelerini tamamen replike edemeyebilir.[3] Affymetrix 100K gen çipi gibi eski genotipleme platformlarının genomik kapsamı eksik olabilir; bu da ilgili tüm genetik varyasyonu tespit etme veya daha önce bildirilen, SNP olmayan varyantları replike etme yeteneğini sınırlar.[1] Ayrıca, istatistiksel analizler bazen optimal veri dönüşümleri veya dağılımların normalliği gibi varsayımlara dayanır; bu varsayımlar ihlal edildiğinde, etki büyüklüklerinin veya varyans-kovaryans matrislerinin yanlış tahminlerine yol açabilir.[4]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon
Mevcut genetik araştırmalardaki, özellikle TUF11 gibi genler için önemli bir sınırlama, bulguların farklı popülasyonlar arasında genellenebilirliği ile ilgilidir. Birçok büyük ölçekli genetik ilişkilendirme çalışması, ağırlıklı olarak Avrupa veya Kafkas kökenli popülasyonlarda, hatta bazen kurucu popülasyonlar içinde yürütülmüştür; bu durum, diğer etnik gruplardaki genetik çeşitliliği veya hastalık mimarisini doğru bir şekilde temsil etmeyebilir.[3] Bu demografik dengesizlik, tanımlanmış genetik ilişkilendirmelerin ve etki büyüklüklerinin küresel popülasyonlara uygulanabilirliğini kısıtlayarak, genetik katkıların dünya çapındaki özelliklere etkisine dair kapsamlı bir anlayışı engelleyebilir.
Fenotiplerin kesin tanımı ve ölçümü de TUF11 gibi genlerin rolünü anlamak için sınırlamalar oluşturmaktadır. Fenotipler genellikle doğal bir değişkenlikle ölçülür ve gözlemleri ortalamaya alan veya ilaç kullanımı gibi belirli kriterlere göre bireyleri dışlayan çalışma tasarımları, sonuçların daha geniş popülasyona genellenebilirliğini etkileyebilir.[2] Bazı çalışmalar genetik ilişkilendirmeler tanımlasa da, belirli genetik varyantların protein seviyelerini veya hücresel işlevleri etkilediği alt yatan moleküler mekanizmalar genellikle açıklığa kavuşmamış kalmaktadır; bu durum, gen-özellik ilişkilerinin nedensel anlayışında bir boşluk bırakmaktadır.[5] Bu mekanistik içgörü eksikliği, genetik keşiflerin tam çeviri potansiyelini sınırlamaktadır.
Keşfedilmemiş Genetik ve Çevresel Etkileşimler
TUF11 gibi genlerin tam etkisini anlamadaki önemli bir bilgi eksikliği, büyük ölçüde keşfedilmemiş gen-çevre (GxE) etkileşimleri alanında yatmaktadır. Genetik varyantlar, fenotipler üzerindeki etkileri diyet, yaşam tarzı veya toksinlere maruz kalma gibi çeşitli çevresel faktörler tarafından modüle edilirken, etkilerini bağlama özgü bir şekilde gösterebilir.[6] Bu karmaşık etkileşimlere yönelik kapsamlı araştırmaların eksikliği, gözlemlenen genetik etkilerin eksik veya hafife alınmış olabileceği ve genlerin sağlık ve hastalığa nasıl katkıda bulunduğuna dair tam resmi yakalayamadığı anlamına gelmektedir.
Ayrıca, genellikle minör allel frekansı (MAF) eşiklerine göre nadir varyantları filtreleyen mevcut GWAS metodolojileri, daha az yaygın allellerden gelen genetik katkıları gözden kaçırabilir; ki bu da eksik kalıtsallığın önemli bir kısmını toplu olarak açıklayabilir.[7] İmputasyon yöntemleri genomik kapsayıcılığı genişletebilse de, doğrulukları referans panellerinin kalitesine ve soy eşleşmesine büyük ölçüde bağlıdır ve daha az yaygın varyantlar veya az temsil edilen popülasyonlar için potansiyel olarak hatalar veya sapmalar ortaya çıkarabilir.[7] Yaygın ve nadir varyantlar arasındaki etkileşimi ve çevresel faktörleri anlamadaki bu kalan boşluklar, karmaşık özelliklerin genetik mimarisini tam olarak çözmek için daha kapsamlı ve bütünleştirici araştırma yaklaşımlarına olan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, genellikle temel hücresel süreçleri etkileyerek bir bireyin sağlığını ve çeşitli durumlara yatkınlığını şekillendirmede hayati bir rol oynar. CFH, BCHE, SARM1, LINC01322 ve VTN gibi genlerdeki varyantlar, bağışıklık, metabolizma ve nöronal sağlık dahil olmak üzere kritik biyolojik yolları etkileyebilir. Bu etkiler, sırasıyla hücresel ortamı ve ribozom biyogenezi ile RNA işlenmesi için hayati önem taşıyan tuftelin etkileşimli protein 11 (TFIP11) gibi temel hücresel makine üzerindeki talebi etkileyebilir.[4] Bu etkileşimleri anlamak, genetik yatkınlıklar ve hücresel fonksiyon arasındaki karmaşık etkileşime dair içgörü sağlar.
Doğal immün yanıtın kilit bir parçası olan kompleman sistemi, Kompleman Faktör H (CFH) gibi proteinler tarafından düzenlenir. CFH'deki rs10922098 varyantı, kompleman regülasyonunun etkinliğini değiştirebilir, potansiyel olarak kronik inflamasyona veya immün sistemle ilişkili bozukluk riskinin artmasına yol açabilir.[1] Benzer şekilde, Vitronektin (VTN), hücre adezyonu, göçü ve kompleman ile pıhtılaşma kaskatlarında da yer alan bir glikoproteindir. VTN'deki genetik varyasyonlar bu süreçleri etkileyerek doku yeniden yapılanmasını ve inflamatuar yanıtları etkileyebilir. Kompleman aktivitesindeki ve inflamatuar yollardaki düzensizlik, CFH veya VTN varyantlarından kaynaklansa da, hücresel strese neden olabilir. Bu stres daha sonra, TFIP11'in hücresel protein sentezini ve genel hücresel bütünlüğü sürdürmede kritik bir rol oynadığı ribozom biyogenezi ve RNA işlenmesi gibi temel hücresel süreçleri etkileyebilir.[5] Bütirilkolinesteraz (BCHE), öncelikli olarak belirli nörotoksinler ve ilaçlar dahil olmak üzere kolin esterlerini hidrolize etmesiyle bilinen bir enzimdir, ancak lipid metabolizması ve inflamasyonda da rolleri vardır. BCHE'deki rs11447348 varyantı, enzimatik aktivitesini değiştirebilir, böylece vücuttaki ilaç metabolizmasını, detoksifikasyon süreçlerini veya lipid profillerini etkileyebilir.[8] Bu tür değişiklikler, hücrelerin aktif olarak yönetmesi gereken metabolik dengesizlikler veya hücresel stres yaratabilir. Buna paralel olarak, LINC01322, proteinleri kodlamayan ancak genellikle gen ekspresyonunda, kromatin organizasyonunda veya iskele protein komplekslerinde düzenleyici roller oynayan bir uzun intergenik kodlamayan RNA türüdür. LINC01322'yi etkileyen varyasyonlar bu nedenle yakındaki veya uzaktaki protein kodlayan genlerin ekspresyonunu modüle edebilir. Değişmiş BCHE aktivitesi veya LINC01322 aracılı gen düzenleyici değişikliklerden kaynaklanan hücresel stres, hücreler adapte olmaya ve homeostazı sürdürmeye çalışırken, TFIP11 dahil olmak üzere protein sentezi ve RNA işlenmesinden sorumlu hücresel makine üzerinde artan talepler yaratabilir.[9] Steril alfa ve TIR motifi içeren 1 (SARM1), nöropatiler ve nörodejeneratif hastalıklar için temel bir süreç olan programlı akson dejenerasyonunun önemli bir aracısıdır. SARM1'deki rs704 varyantı, aktivitesini etkileyebilir, böylece nöronlarda akson dejenerasyonunun yatkınlığını veya hızını etkileyebilir.[4] SARM1'in düzensizliği, sinir sistemi içinde önemli hücresel hasara ve strese yol açabilir. Bu tür senaryolarda, TFIP11'in yakınen dahil olduğu güçlü protein sentezi ve RNA işlenmesi işlevlerini sürdürmek, nöronal sağkalım, onarım mekanizmaları ve hasara karşı genel hücresel dayanıklılık için hayati önem taşır. Bu genetik varyasyonlar ile TFIP11 arasındaki etkileşim, hücresel sağlığı sürdürmede çeşitli biyolojik yolların birbirine bağlılığını vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs10922098 | CFH | protein measurement blood protein amount uromodulin measurement probable G-protein coupled receptor 135 measurement g-protein coupled receptor 26 measurement |
| rs11447348 | LINC01322, BCHE | transmembrane protein 59-like measurement ADP-ribosylation factor-like protein 11 measurement biglycan measurement protein TMEPAI measurement histone-lysine n-methyltransferase EHMT2 measurement |
| rs704 | VTN, SARM1 | blood protein amount heel bone mineral density tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B amount low density lipoprotein cholesterol measurement protein measurement |
Metabolik Düzenleme: Lipitler ve Glikoz
Sağlıklı lipit ve glikoz seviyelerinin sürdürülmesi, genel metabolik sağlık için temeldir; bu seviyelerdeki bozukluklar dislipidemi ve tip 2 diyabet gibi yaygın durumlara yol açar. Lipit metabolizması, trigliseritler ve kolesterol dahil olmak üzere yağların sentezlenmesi, taşınması ve parçalanması gibi karmaşık süreçleri içerir; bunlar kanda çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) gibi lipoproteinler tarafından taşınır.[10] Temel biyomoleküllerdeki genetik varyasyonlar bu süreçleri kritik şekilde etkiler; örneğin, ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi genler, trigliseritlerin parçalanması için gerekli bir enzim olan lipoprotein lipazı düzenler.[11] Benzer şekilde, APOC3'ün VLDL katabolizmasını inhibe ettiği ve null mutasyonlarının uygun plazma lipit profillerine yol açabileceği bilinmektedir.[12] Glikoz homeostazı da aynı derecede hayati öneme sahiptir; başlıca insülinin etkileri aracılığıyla vücudun kan şekeri seviyelerini düzenleme yeteneğini ifade eder. Bozulmuş insülin duyarlılığı ve pankreatik beta-hücre disfonksiyonu, tip 2 diyabetin ayırt edici özellikleridir.[13] Genetik faktörler bu düzenlemede önemli bir rol oynar; TCF7L2 gibi genlerdeki varyantlar, beta-hücre fonksiyonundaki rolü nedeniyle tip 2 diyabet riskinin artmasıyla ilişkilidir.[14] Adipogenez ve insülin duyarlılığını düzenleyen bir nükleer reseptör olan PPAR-gamma genindeki polimorfizmler, aynı zamanda tip 2 diyabet riskinin azalmasıyla ilişkilendirilmiş olup, metabolik sağlığın altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamaktadır.[15] Ayrıca, MLXIPL geni, genom çapında taramalarda plazma trigliserit seviyelerini etkilediği belirlenmiş olup, lipit ve glikoz metabolik yollarının birbirine bağlılığını vurgulamaktadır.[16]
Kardiyovasküler ve Hemostatik Yollar
Kardiyovasküler sağlık, hem lipid metabolizması hem de kan pıhtılaşmasını yöneten vücudun hemostatik sistemiyle yakından ilişkilidir. Anormal lipid seviyeleri ile karakterize edilen dislipidemi, koroner arter hastalığı (CAD) için önemli bir risk faktörüdür.[10] Lipitlerin ötesinde, genetik varyantlar LIPC tarafından kodlanan hepatik lipaz gibi enzimlerin işlevini etkileyerek HDL kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[17] Yağ asidi desatürazlarını kodlayan FADS1-FADS2-FADS3 gen kümesi, çoklu doymamış yağ asitlerini hücre sinyal metabolitlerine dönüştürmede de rol oynar, böylece hem HDL kolesterol hem de trigliserit seviyelerini etkiler; diyetle alınan omega-3 yağ asitlerinin trigliseritleri düşürdüğü bilinmektedir.[17] Hemostatik sistem, trombosit agregasyonu ve plazminojen aktivatör inhibitörü 1 (PAI1) ile von Willebrand faktörü (vWF) gibi proteinlerin aktivitesi dahil olmak üzere, kan pıhtılaşmasını destekleyen veya inhibe eden faktörlerin hassas bir dengesini içerir.[18] Genetik polimorfizmler, bu hemostatik faktörleri etkileyerek, bir bireyin kardiyovasküler hastalıkların patofizyolojisinde kritik öneme sahip olan trombotik olaylara yatkınlığını etkileyebilir. Örneğin, belirli genetik lokuslar, ADP, kollajen ve epinefrin gibi uyaranlara değişmiş trombosit agregasyon yanıtları ile PAI1 ve vWF seviyelerindeki varyasyonlarla ilişkilendirilmiştir; bu da genetik yapının kardiyovasküler komplikasyon riskini nasıl değiştirebileceğini göstermektedir.[18]
Enflamasyon ve Sistemik Biyobelirteçler
Enflamasyon, düzensizleştiğinde kardiyovasküler durumlar da dahil olmak üzere çok sayıda hastalığın gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunan temel bir biyolojik süreçtir. C-reaktif protein (CRP) ve interlökin-6 (IL6) gibi temel enflamatuar biyobelirteçler, sistemik enflamasyonun göstergeleri olarak hizmet eder ve metabolik sendrom ile kardiyovasküler risk ile ilişkilidir.[19] Genetik varyantlar bu biyobelirteçlerin plazma düzeylerini etkileyebilir; çalışmalar, spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) ile IL6, CRP ve fibrinojeni içeren kombine fenotipler arasında ilişkiler tanımlamıştır.[1] Enflamatuar belirteçlerin ötesinde, karaciğerdeki alkalen fosfataz, aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT) ve gama-glutamil transferaz (GGT) dahil olmak üzere çeşitli enzimler, karaciğer fonksiyonunun ve genel metabolik sağlığın kritik göstergeleridir.[20] Bu karaciğer enzimlerinin anormal düzeyleri, altta yatan metabolik bozuklukları veya karaciğer hasarını yansıtabilir. Genetik ilişkilendirme çalışmaları, bu enzimlerin plazma düzeylerini etkileyen lokusları tanımlamıştır; bu durum, regülasyonlarında genetik bir bileşen olduğunu göstermekte ve karaciğer sağlığının sistemik metabolik ve enflamatuar durumlarla olan bağlantısını vurgulamaktadır.[20]
Fizyolojik Özellikler Üzerindeki Genetik Etki
Gen ekspresyonunun ve protein aktivitesinin karmaşık düzenlemesi, tüm biyolojik süreçlerin temelini oluşturur ve genetik varyasyonlar sıklıkla fizyolojik özelliklerdeki bireysel farklılıkları belirler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), SNP'ler gibi yaygın genetik varyantların kantitatif özelliklerle ilişkili olduğu çok sayıda lokus tanımlamıştır.[10] Bu varyantlar, belirli haberci RNA transkriptlerinin bolluğunu etkileyen ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL'ler) veya protein seviyelerini etkileyen protein kantitatif özellik lokusları (pQTL'ler) olarak işlev görebilir.[5] Bu genetik kontrol, vücut genelindeki çeşitli biyomoleküllerin ve yolların işlevselliğini belirleyerek, hastalık yatkınlığını anlamak için bir temel sağlar.
Bu tür genetik etkiler, lipid konsantrasyonlarından glikoz regülasyonuna, hemostatik faktörlerden inflamatuar belirteçlere kadar bir dizi fizyolojik özellik yelpazesinde belirgindir. Örneğin, yağ asidi desatürasyonunda görev alan genlerdeki varyasyonlar, FADS1 ve FADS3 gibi enzimlerin ekspresyonunu modüle ederek, çoklu doymamış yağ asitlerinin seviyelerini değiştirebilir ve lipid profillerini etkileyebilir.[17] Bu genetik varyasyonların kümülatif etkisi, sıklıkla karmaşık düzenleyici ağlar aracılığıyla hareket ederek, doku ve organ düzeyinde kendini gösterir; karaciğer enzim seviyeleri gibi organa özgü işlevleri etkiler ve sonuç olarak sistemik sağlığı ve hastalık riskini etkiler.[20]
References
[1] Benjamin, E. J., et al. "Genome-Wide Association with Select Biomarker Traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S11.
[2] Benyamin, B., et al. "Variants in TF and HFE Explain Approximately 40% of Genetic Variation in Serum-Transferrin Levels." Am J Hum Genet, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 754-59.
[3] Sabatti, C., et al. "Genome-Wide Association Analysis of Metabolic Traits in a Birth Cohort from a Founder Population." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.
[4] Wallace, C., et al. "Genome-Wide Association Study Identifies Genes for Biomarkers of Cardiovascular Disease: Serum Urate and Dyslipidemia." Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 169-79.
[5] Melzer, D et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.
[6] Vasan, R. S., et al. "Genome-Wide Association of Echocardiographic Dimensions, Brachial Artery Endothelial Function and Treadmill Exercise Responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S2.
[7] Dehghan, A., et al. "Association of Three Genetic Loci with Uric Acid Concentration and Risk of Gout: A Genome-Wide Association Study." Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1953-61.
[8] O'Donnell, Christopher J, et al. "Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S4.
[9] Wilk, J B, et al. "Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S8.
[10] Willer, CJ et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 161–169.
[11] Koishi, R et al. "Angptl3 regulates lipid metabolism in mice." Nat Genet, vol. 30, 2002, pp. 151–157.
[12] Aalto-Setala, K et al. "Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice. Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles." J. Clin. Invest., vol. 90, 1992, pp. 1889–1900.
[13] Meigs, JB et al. "Genome-wide association with diabetes-related traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.
[14] Grant, SF et al. "Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes." Nat Genet, vol. 38, no. 3, 2006, pp. 320-323.
[15] Altshuler, D et al. "The common PPAR-polymorphism associated decreased risk of type 2 diabetes." Nat Genet, vol. 26, no. 1, 2000, pp. 76-80.
[16] Kooner, J.S et al. "Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides." Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 149–151.
[17] Kathiresan, S et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 180–187.
[18] Yang, Q et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S12.
[19] Timpson, NJ et al. "C-reactive protein and its role in metabolic syndrome: mendelian randomisation study." Lancet, vol. 366, 2005, pp. 1954–1959.
[20] Yuan, X et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." Am J Hum Genet, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520–528.