Trimetilizin
Trimetilizizin, bir protein içindeki bir lizin kalıntısının epsilon-amino grubuna üç metil grubunun eklenmesiyle oluşan, translasyon sonrası modifiye edilmiş bir amino asittir. Bu modifikasyon, spesifik metiltransferaz enzimleri tarafından katalize edilir. Trimetilizizin, metabolik bir ara madde olarak ve epigenetik düzenlemede önemli bir rol oynar ve çeşitli hücresel süreçleri etkiler.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Trimetilizinin temel biyolojik önemi iki ana yoldan kaynaklanmaktadır. Birincisi, uzun zincirli yağ asitlerinin beta-oksidasyon için mitokondriye taşınması için gerekli olan bir molekül olan karnitinin biyosentezinde önemli bir öncüdür ve böylece enerji metabolizmasında hayati bir rol oynar. İkincisi, trimetilizin, özellikle histon H3 ve H4’ün N-terminal kuyruklarındaki belirli lizin kalıntıları üzerinde bulunan yaygın bir histon proteini modifikasyonudur. Bu histon trimetilasyonları (örn., H3K4me3, H3K9me3, H3K27me3), kromatin yapısını ve gen ekspresyonunu düzenleyen kritik epigenetik işaretlerdir. Bu işaretlerin varlığı veya yokluğu, hücresel farklılaşmayı, gelişimi ve çevresel etkilere yanıtı etkileyerek gen transkripsiyonunu aktive edebilir veya baskılayabilir. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonlar, trimetilizin modifikasyonunda veya metabolizmasında yer alan enzimleri etkileyebilir ve potansiyel olarak bu temel biyolojik süreçleri değiştirebilir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Trimetilizin ile ilişkili yolların düzensizliği, bir dizi klinik durumla ilişkilendirilmiştir. Karnitin biyosentezindeki rolü göz önüne alındığında, bozulmalar yağ asidi oksidasyonunu etkileyen metabolik bozukluklara yol açabilir. Ayrıca, anormal histon trimetilasyon paternleri, özellikle değiştirilmiş epigenetik ortamların tümör oluşumunu ve ilerlemesini tetikleyebileceği kanser olmak üzere çeşitli hastalıklarla güçlü bir şekilde ilişkilidir. Nörolojik bozukluklar, kardiyovasküler hastalıklar ve gelişimsel anormallikler de histon metilasyonundaki dengesizliklerle ilişkilendirilmiştir. Bu tür durumlara genetik yatkınlık, metiltransferazları, demetilazları veya trimetilizin metabolizması veya tanınmasında yer alan diğer proteinleri kodlayan genleri etkileyen SNP’lerden etkilenebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), metabolik ve epigenetik yollarla ilgili olanlar da dahil olmak üzere, çeşitli kompleks özellikler ve hastalık riskleriyle korele olan genetik varyantları sık sık tanımlar.[1]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Trimetilizin ve ilişkili yolların incelenmesi, insan sağlığı ve hastalıkları üzerindeki geniş etkisi nedeniyle önemli bir sosyal öneme sahiptir. SNP’ler de dahil olmak üzere genetik varyasyonların, trimetilizin seviyelerini veya onu modifiye eden enzimlerin aktivitesini nasıl etkilediğini anlamak, bireylerin metabolik ve epigenetik bozukluklara yatkınlığı hakkında fikir verebilir. Bu bilgi, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının geliştirilmesine katkıda bulunarak daha hedefe yönelik tanı, prognoz ve terapötik müdahalelere olanak tanır. Bu alandaki araştırmalar aynı zamanda gen regülasyonu ve metabolizması hakkındaki temel anlayışımızı da geliştirerek, çok çeşitli insan hastalıklarını önlemek ve tedavi etmek için yeni stratejilerin önünü açar.[1]
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Birçok genetik ilişkilendirme çalışması, ılımlı kohort büyüklüklerine dayanır; bu da yetersiz istatistiksel güç ve özellikle mütevazı etkileri olan ilişkiler için yanlış negatif bulgulara karşı duyarlılığa yol açabilir. Tersine, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, yanlış pozitif bulgu riskini artırır ve doğrulama için bağımsız kohortlarda titiz bir şekilde tekrarlanmasını gerektirir; önceki bir meta-analiz, rapor edilen ilişkilerin yalnızca yaklaşık üçte birinin tekrarlandığını gözlemlemiştir.[2]Trimetilizin gibi genetik ilişkilendirmelerin nihai doğrulanması bu nedenle başarılı bir şekilde tekrarlanmayı ve daha ileri fonksiyonel çalışmaları gerektirir.[2]Tiplenmemiş tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) imputasyonu, farklı genotipleme platformlarında kapsamı artırmak için yaygın bir uygulamadır, ancak allel başına yaklaşık %1,5 ila %2,1 arasında değişen tahmin edilen hata oranlarıyla bir dereceye kadar belirsizlik yaratır.[3] Ayrıca, yaş, cinsiyet ve diğer kovariatlar için ayarlama gibi kohortlar arasında analizleri standartlaştırmak için çaba gösterilmiş olsa da, bazı kohorta özgü istisnalar mevcuttu; örneğin, kovariat dahil edilmesindeki farklılıklar (örneğin, yaşın karesi her zaman dikkate alınmaz) veya aykırı değerlerin ele alınması.[4] Additif bir kalıtım modeli varsayımı, karmaşık genetik yapıları da aşırı basitleştirebilir ve yalnızca cinsiyet havuzlu analizlerin kullanılması, saptanmamış cinsiyete özgü genetik ilişkilere yol açabilir.[5]
Genellenebilirlik ve Popülasyon Özgüllüğü
Section titled “Genellenebilirlik ve Popülasyon Özgüllüğü”Bu genetik çalışmaların çoğunda önemli bir sınırlama, ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli kohortlara dayanılmasıdır; bu da bulguların diğer etnik ve ırksal gruplara genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.[2] Bazı çalışmalar bulguları çoklu etnik örneklere genişletmeye çalışsa da, ilk keşif ve replikasyon aşamaları büyük ölçüde Avrupa kökenli bireylerle sınırlıydı ve gözlemlenen ilişkilerin evrenselliğini doğrulamak için çeşitli popülasyonlarda daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.[4] Kohortlar genellikle orta yaşlı ila yaşlı bireylerden oluşur, bu da potansiyel olarak bir sağkalım yanlılığı ortaya çıkarır ve sonuçların genç popülasyonlara uygulanabilirliğini sınırlar.[2] Genomik kontrol ve temel bileşen analizi gibi yöntemler kullanılarak popülasyon tabakalaşmasını azaltma çabalarına rağmen, kalıntı tabakalaşma, özellikle bu tür etkilerden tamamen bağışık olmayan çalışmalarda, ilişkilendirme sonuçlarını hala etkileyebilir.[6] Bu nedenle, bulguları farklı genetik geçmişlere veya demografik yapılara sahip popülasyonlara ekstrapole ederken dikkatli olunmalıdır.
Fenotip Tanımı ve Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Fenotip Tanımı ve Karıştırıcı Faktörler”Çalışmalar arasında fenotip tanımları ve ölçüm protokolleri farklılık göstermekteydi; bazıları logaritmik olarak dönüştürülmüş değerleri ve çok değişkenli olarak ayarlanmış rezidüelleri fenotipler olarak kullanmıştır ve bu, standart olmasına rağmen, trimetilizin seviyelerinin doğrudan karşılaştırılmasını zorlaştırabilir.[4] Bazı analizlerden lipid düşürücü tedavi gören bireylerin dışlanması, tedavi etkilerinden kaçınmak için gerekli olsa da, bulguların daha geniş popülasyonu, özellikle de bu tür müdahalelere ihtiyaç duyanları tam olarak temsil etmeyebileceği anlamına gelir.[4]Çevresel faktörlerin, gen-çevre etkileşimlerinin ve diğer ölçülmemiş karıştırıcıların etkisi önemli bir bilgi boşluğu olmaya devam etmektedir; örneğin, bazı çalışmalar yaş ve diyabet durumu gibi değişkenler için ayarlama yaparken, yaşam tarzı, beslenme ve genetik etkileri modüle edebilecek diğer çevresel maruziyetler hakkında kapsamlı veriler tutarlı bir şekilde mevcut değildi.[4]Ayrıca, tiroid fonksiyonu için TSH veya böbrek fonksiyonu için sistatin C gibi belirli biyobelirteçlerin, kapsamlı ilgili ölçümler (örneğin, serbest tiroksin veya GFR dönüştürme denklemleri) olmadan kullanılması, ölçülen fenotiplerin altta yatan biyolojik süreçleri tam olarak yakalayamayabileceği veya ek karıştırıcı kardiyovasküler riskleri yansıtabileceği anlamına gelir.[7]Bu sınırlamalar, trimetilizin üzerine yapılan gelecekteki araştırmalarda daha kapsamlı fenotipleme ve çevresel veri toplama ihtiyacını vurgulamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, özellikle tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), gen fonksiyonunu ve düzenleyici yolları etkileyerek bireysel özellikleri ve hastalık yatkınlığını şekillendirmede temel bir rol oynar.rs562044044 varyantı, beyindeki nöronal gelişim, akson rehberliği ve hücre göçünde önemli bir bileşen olan Dihidropirimidinaz ile ilişkili protein 2’yi kodlayan DPYSL2 geni ile ilişkilidir. Bu varyantın neden olduğu değişiklikler, proteinin yapısını veya ifadesini etkileyebilir ve böylece bu karmaşık nörolojik süreçleri etkileyebilir. Benzer şekilde, rs78078192 , membran trafiği ve otofaji gibi temel hücresel aktivitelerde yer alan ve vezikül hareketini ve hücresel atık geri dönüşümünü kontrol eden küçük GTPazlar için bir düzenleyici görevi gören TBC1D7 (TBC1 domain family member 7) ile bağlantılıdır. Bu varyant, TBC1D7 protein fonksiyonunu etkileyebilir ve potansiyel olarak hücresel homeostazi ve hasarlı bileşen birikiminin önlenmesi için hayati olan bu yolları bozabilir. İnsan genetiği üzerine yapılan çalışmalar, DNA varyantlarının insan hastalıklarını ve protein seviyelerini etkilediğini sürekli olarak göstermektedir.[8]Ayrıca, trimetilizin gibi translasyon sonrası modifikasyonlar, protein aktivitesini ve stabilitesini düzenlemek için kritik öneme sahiptir veDPYSL2 veya TBC1D7 gibi genlerdeki varyantların neden olduğu düzensizlik, bu modifikasyon modellerini dolaylı olarak etkileyerek protein etkileşimlerini veya hücresel sinyallemeyi etkileyebilir.[6] Uzun intergenik kodlayıcı olmayan RNA’lar (lncRNA’lar) ve psödogenler dahil olmak üzere kodlayıcı olmayan RNA elementleri, genomdaki çeşitli düzenleyici rolleri nedeniyle giderek daha fazla tanınmaktadır. LINC01967-CMC1 bölgesi ile ilişkili olan rs75233056 varyantı, bir lncRNA olan LINC01967’nin ifadesini veya stabilitesini etkileyebilirken, CMC1(Cysteine-rich transmembrane module containing 1) bir protein kodlayan gendir. Benzer şekilde,rs34568450 , mikroRNA’lar için moleküler süngerler görevi görebilen veya kromatin yapısını etkileyebilen psödogenleri içeren RN7SL148P-SPMIP3 bölgesinde bulunur. Bu tür genetik varyasyonlar, gen ekspresyon seviyelerini önemli ölçüde etkileyerek çeşitli hücresel fonksiyonları etkileyebilir.[8]Bu kodlayıcı olmayan RNA’lar ve psödogenler genellikle histonlar üzerindeki trimetilizin işaretlerini katalize eden veya tanıyanlar da dahil olmak üzere epigenetik düzenleyicileri işe almada rol oynar, böylece gen transkripsiyonunu ve genel kromatin erişilebilirliğini modüle eder. Bu nedenle, bu kodlayıcı olmayan elementleri etkileyen varyantlar, epigenetik ortamda yaygın değişikliklere dolaylı olarak yol açabilir ve hücresel kimliği ve işlevi etkileyebilir.[2] rs150604736 varyantı, bağışıklık ve inflamatuar yanıtlar için çok önemli olan sitokin reseptörlerinin bileşenlerini kodlayanIL20RA ve IL22RA2 genleri ile ilişkilidir. IL20RA, cilt ve epitel bağışıklığında önemli olan IL-19, IL-20 ve IL-24 reseptörlerinin bir parçasıdır, IL22RA2 ise IL-22 için çözünür bir tuzak reseptörü görevi görerek pro-inflamatuar veya koruyucu etkilerini modüle eder. rs150604736 tarafından getirilen değişiklikler, sitokin sinyallemesinin dengesini değiştirebilir ve vücudun enfeksiyona, inflamasyona veya otoimmün durumlara tepkisini etkileyebilir. Aynı anda,rs11133993 varyantı, başka bir lncRNA olan LINC01019 ve gelişimsel süreçler ve hücre farklılaşması için hayati bir transkripsiyon faktörü olan IRX1(Iroquois homeobox 1) ile bağlantılıdır. Araştırmalar, DNA varyasyonlarının çok çeşitli fizyolojik özellikleri ve hastalık risklerini etkileyebileceğini göstermektedir. Hem bağışıklık düzenlemesi hem de gelişimsel yollar, histonlar ve histon olmayan proteinler üzerindeki trimetilizin işaretlerinin hassas yerleştirilmesi ve kaldırılması dahil olmak üzere epigenetik mekanizmalar tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir.IL20RA-IL22RA2 veya IRX1’deki gibi reseptör fonksiyonunu veya transkripsiyon faktörü aktivitesini etkileyen varyantlar, sonuç olarak bu epigenetik modifikasyonlar tarafından yönetilen gen ekspresyon programlarını değiştirebilir ve hücresel fonksiyon ve organizma gelişimi üzerinde aşağı yönlü etkilere yol açabilir.[9]Araştırma materyallerine dayanarak, ‘trimetilizin’ için biyolojik bir arka plan bölümü oluşturmak için mevcut bir bilgi bulunmamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”References
Section titled “References”[1] McCarthy, M. I., et al. “Genome-Wide Association Studies for Complex Traits: Consensus, Uncertainty and Challenges.” Nat Rev Genet, vol. 9, no. 5, 2008, pp. 356–369.
[2] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S9.
[3] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-9.
[4] Kathiresan, S., et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-97.
[5] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S11.
[6] Uda, M., et al. “Genome-wide association study shows BCL11A associated with persistent fetal hemoglobin and amelioration of the phenotype of beta-thalassemia.”Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 105, no. 5, 2008, pp. 1620-5.
[7] Hwang, S. J., et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S10.
[8] Melzer, D., et al. “A Genome-Wide Association Study Identifies Protein Quantitative Trait Loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[9] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 132-41.