Trimetilamin N-Oksit

Giriş

Arka Plan

Trimetilamin N-oksit (TMAO), insan sağlığındaki yeni ortaya çıkan rolü nedeniyle son yıllarda önemli ilgi görmüş küçük, organik bir bileşiktir. Belirli besin maddelerinin tüketimini takiben vücutta başlıca üretilen bir metabolittir. Bazı gıdalarda, özellikle deniz balıklarında bulunsa da, insanlardaki TMAO’nun çoğu endojen olarak sentezlenir. Kan dolaşımındaki varlığı, diyet, bağırsak mikrobiyotası ve konakçı metabolizması arasındaki karmaşık bir etkileşimin sonucudur.

Biyolojik Temel

TMAO üretimi, bağırsakta başlar; burada spesifik bakteriler, kırmızı et, yumurta ve bazı süt ürünleri gibi gıdalarda bol miktarda bulunan kolin, L-karnitin ve betain gibi besinsel bileşikleri metabolize eder. Bu bağırsak mikropları, öncülleri trimetilamin (TMA)‘e dönüştürür. TMA daha sonra kan dolaşımına emilir ve karaciğere taşınır. Karaciğerde, TMA, başta flavin içeren monooksijenaz 3 (FMO3) olmak üzere, flavin içeren monooksijenazlar tarafından hızla oksitlenerek TMAO’ya dönüşür. Oluştuktan sonra, TMAO kanda dolaşır ve nihayetinde böbrekler tarafından atılır. TMAO’nun etkilerini gösterdiği kesin mekanizmalar hala araştırılmakta olmakla birlikte, araştırmalar kolesterol metabolizmasını, enflamasyonu ve endotel fonksiyonunu etkileyebileceğini düşündürmektedir.

Klinik Önemi

Dolaşımdaki yüksek TMAO seviyeleri, birçok kronik hastalığın, özellikle kardiyovasküler hastalık (CVD) riskinin artmasıyla tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir. Çalışmalar, yüksek TMAO seviyelerini ateroskleroz, kalp krizi, inme ve kalp yetmezliği ile ilişkilendirmiştir. CVD’nin yanı sıra, TMAO’nun kronik böbrek hastalığının ilerlemesinde de rol oynadığı ve tip 2 diyabet ile bazı kanser türleriyle ilişkiler gösterdiği belirtilmiştir. Sonuç olarak, TMAO hastalık riski ve ilerlemesi için potansiyel bir biyobelirteç olarak incelenmekte, kişiselleştirilmiş sağlık müdahalelerine dair içgörüler sunmaktadır.

Sosyal Önem

TMAO’nun biyolojik yolunun ve hastalıklarla bağlantılarının keşfi, önemli sosyal ve halk sağlığı çıkarımlarına sahiptir. Bu durum, bağırsak mikrobiyotasının diyetin sağlık üzerindeki etkilerine aracılık etmedeki kritik rolünü vurgulamakta ve kişiselleştirilmiş beslenme kavramını pekiştirmektedir. TMAO’nun rolünü anlamak, özellikle kırmızı et ve diğer TMAO öncüsü açısından zengin gıdaların tüketimi konusunda diyet kılavuzlarına yön verebilir. Bu bilgi aynı zamanda, hastalık riskini azaltmak amacıyla bağırsak mikrobiyotasını veyaFMO3 aktivitesini hedefleyen terapötik stratejilere de kapı aralamakta, potansiyel olarak dünya genelinde milyonlarca insanı etkileme potansiyeli taşımaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Trimetilamin N-oksit (TMAO) düzeylerinin genetik yönlerine yönelik araştırmalar, genellikle çalışma tasarımı ve istatistiksel güçle ilgili zorluklarla karşılaşmaktadır. Birçok başlangıç araştırması, nispeten küçük örneklem büyüklükleriyle yürütülebilir; bu durum, gerçek genetik ilişkilendirmeleri tespit etme yeteneğini sınırlayabilir veya gözlemlenen bir genetik etkinin büyüklüğünün abartıldığı etki büyüklüğü şişkinliğine yol açabilir. Ayrıca, keşif kohortlarından elde edilen bulgular, bağımsız popülasyonlarda bazen tutarlı replikasyondan yoksundur; bu da daha geniş doğrulama gerektiren potansiyel yanlış pozitifleri veya bağlama özgü etkileri işaret etmektedir. Çalışma kohortlarının seçimi de, TMAO ile genetik ilişkilendirmelerin yorumlanabilirliğini etkileyen yanlılıklar ortaya çıkarabilir. Çalışmalar genellikle belirli hastalıkları olan veya farklı coğrafi bölgelerden gelenler gibi spesifik popülasyonlara odaklanır; bu durum, genel popülasyonu temsil etmeyebilir, böylece bulguların farklı gruplar arasında genelleştirilme yeteneğini kısıtlayabilir ve incelenen kohorta özgü genetik etkileri potansiyel olarak gizleyebilir veya abartabilir.

Genellenebilirlik ve Ölçüm Değişkenliği

Trimetilamin N-oksit (TMAO) genetik mimarisini anlamadaki önemli bir sınırlama, araştırmaların ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmasıdır. Bu dar odak, tanımlanan genetik varyantların ve bunlarla ilişkili etkilerinin, genetik arka planların ve çevresel maruziyetlerin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer çeşitli köken gruplarına genellenebilirliğini kısıtlamaktadır. Kapsayıcı temsilin eksikliği, Avrupa dışı popülasyonlardaki TMAO üzerindeki birçok genetik etkinin büyük ölçüde keşfedilmemiş kalması anlamına gelmekte ve küresel genetik yapısının kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını engellemektedir. Trimetilamin N-oksit (TMAO) seviyelerinin ve ilgili fenotiplerin hassas ölçümü ve tanımı da doğasında var olan zorluklar taşımaktadır. Örnek toplama öncesi diyet alımındaki değişkenlik, analitik metodolojilerdeki farklılıklar ve TMAO seviyelerinin dinamik yapısı, çalışmalar arasında gürültü ve tutarsızlıklar oluşturabilir. Dahası, kardiyovasküler veya böbrek hastalığı gibi ilişkili sağlık sonuçlarının, değişen tanı kriterleri ve hastalık evreleri ile birlikte heterojen yapısı, TMAO’nun rolünün ve genetik belirleyicilerinin doğru bir şekilde değerlendirilmesini zorlaştırabilir.

Çevresel Etkileşimler ve Açıklanamayan Kalıtım

Trimetilamin N-oksit (TMAO) düzeyleri, çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimi, özellikle de TMAO öncüllerinin (kolin ve karnitin gibi) diyetle alımı ile bağırsak mikrobiyotasının bileşimi ve aktivitesi tarafından derinden etkilenir. Konakçı genetiğinin bu güçlü çevresel ve mikrobiyal karıştırıcı faktörlerden spesifik katkısını ayrıştırmak özellikle zordur, çünkü genetik yatkınlıklar TMAO üzerindeki etkilerini yalnızca belirli diyet modelleri veya mikrobiyal profiller altında gösterebilir. Bu karmaşık gen-çevre etkileşimi, genetik ilişkilendirmelerin yorumlanmasını ve nedensel yolların aydınlatılmasını daha da karmaşık hale getirmektedir. Trimetilamin N-oksit (TMAO) düzeyleriyle ilişkili genetik varyantları tanımlama çabalarına rağmen, kalıtımının önemli bir kısmı mevcut bilinen genetik belirteçler tarafından sıklıkla açıklanamamış kalmaktadır. Bu “kayıp kalıtım”, nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya epigenetik modifikasyonlar dahil olmak üzere çok sayıda başka genetik faktörün önemli ölçüde katkıda bulunabileceğini ancak henüz keşfedilmediğini düşündürmektedir. Ayrıca, genetik varyantları TMAO üretimine ve uzun vadeli sağlık sonuçları dahil olmak üzere sonraki fizyolojik etkilerine bağlayan kesin nedensel yolların kapsamlı bir şekilde anlaşılması, devam eden bir araştırma alanını temsil etmektedir.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, trimetilamin N-oksit (TMAO) seviyeleriyle ilişkili olanlar da dahil olmak üzere, bireysel duyarlılık ve metabolik yanıtlarda çok önemli bir rol oynamaktadır. PHACTR4, TENM3-AS1 ve EYA3 gibi genlerdeki varyantlar, çeşitli hücresel süreçler üzerindeki potansiyel etkileri nedeniyle ilgi çekicidir. PHACTR4’teki rs114145653 varyantı, aktin sitoskeleton dinamiklerini, hücre göçünü ve endotel fonksiyonunu düzenlemek için gerekli olan bir fosfataz ve aktin düzenleyici proteini kodlayan bir gen içinde yer almaktadır CITATION_0. Bu varyanttan potansiyel olarak etkilenen PHACTR4aktivitesindeki değişiklikler, TMAO ile ilişkili kardiyovasküler risklerde sıklıkla rol oynayan yollar olan vasküler sağlığı ve enflamatuar yanıtları etkileyebilir. Benzer şekilde,rs114755225 varyantı, nöral gelişim ve sinaps oluşumunda rol oynayan TENM3 geninin ekspresyonunu düzenleyebilen uzun kodlamayan bir RNA (lncRNA) olan TENM3-AS1 ile ilişkilidir. TMAO ile doğrudan bağlantı hala araştırılırken, lncRNA’lar gen ekspresyonunu ve metabolik yolları geniş çapta etkileyebilir, bu da sistemik metabolizmada veya enflamatuar süreçlerde potansiyel bir dolaylı rol düşündürmektedir CITATION_1. Bu arada, EYA3’teki rs148553452 varyantı, hücre proliferasyonu, farklılaşması ve sağkalımında rol oynayan, genellikle gelişim ve hastalık ilerlemesinde rol oynayan bir transkripsiyonel koaktivatör ve fosfataz olanEYA3 genini etkiler CITATION_2. Bu varyanttan kaynaklanan EYA3 fonksiyonundaki değişiklikler, lipid metabolizmasını veya oksidatif stresi dolaylı olarak etkileyebilecek hücresel sinyal yollarını değiştirebilir; bunlar TMAO’nun biyolojik etkisiyle ilgili faktörlerdir.

UBE2G1, MOB3B ve ENPP4 gibi genlerdeki diğer varyasyonlar, metabolik sağlığı etkileyen karmaşık genetik tabloya katkıda bulunmaktadır. UBE2G1’deki rs75116832 varyantı, protein yıkımından ve hücresel kalite kontrolünden sorumlu ubikuitin-proteazom sisteminin önemli bir bileşeni olan bir E2 ubikuitin-konjugasyon enzimi kodlayan bir gen içinde yer almaktadır CITATION_3. Bu varyanttan potansiyel olarak etkilenen bu yoldaki değişiklikler, lipid metabolizmasında veya enflamatuar sinyallemede rol oynayan proteinlerin dönüşümünü etkileyebilir, böylece TMAO ile ilişkili yolları dolaylı olarak etkileyebilir. MOB3B’deki (Mps One Binder Kinase Activator 3B) rs143482172 varyantı, genellikle sinyal iletim yolları aracılığıyla kinaz aktivitesini ve hücre döngüsü ilerlemesini düzenlemede rol oynayan bir gen ailesinin parçasıdır CITATION_4. Bu düzenleyici fonksiyonlardaki değişiklikler, TMAO ve kardiyometabolik sağlığın daha geniş bağlamıyla ilgili olan metabolik strese veya besin mevcudiyetine karşı hücresel yanıtları etkileyebilir. Ek olarak, ENPP4’teki (Ectonucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase 4) rs146839869 varyantı, nükleotidleri hidrolize eden ve hücre dışı nükleotid metabolizmasında rol oynayan bir enzimi kodlayan bir geni etkiler. ENPP4 aktivitesindeki değişiklikler, enflamasyon ve vasküler tonus için çıkarımları olan pürinerjik sinyallemeyi etkileyebilir, potansiyel olarak TMAO’nun kardiyovasküler hastalık üzerindeki etkilerine bağlanabilirCITATION_5.

SLC35F1 - CEP85L, FIG4 ve RHOBTB2 genetik bölgeleri de metabolik düzenleme için potansiyel çıkarımları olan varyantlar barındırmaktadır. rs75363923 varyantı, SLC35F1 ve CEP85L arasındaki intergenik bölgeyi kapsar. SLC35F1 muhtemelen membran taşınımında rol oynayan bir çözünen taşıyıcı aile üyesiyken ve CEP85L sentrozom fonksiyonuyla ilişkiliyken, intergenik bölgelerdeki varyantlar yakındaki genlerin ekspresyonunu etkileyebilir, potansiyel olarak hücresel taşınımı veya yapısal bütünlüğü etkileyebilir CITATION_6. Bu tür etkiler, TMAO ile ilgili besin işleme veya hücresel stres yanıtlarını dolaylı olarak etkileyebilir. rs114858855 , rs143831173 ve rs58180025 varyantları tarafından işaret edilen FIG4 geni, membran trafiğini, endositozu ve lizozomal fonksiyonu düzenleyen fosfoinozitid seviyelerini korumak için kritik olan bir fosfoinozitid fosfatazı kodlar CITATION_7. FIG4’teki disfonksiyon, lizozomal depolama bozukluklarına ve nörodejenerasyona yol açabilir, bu da ince varyasyonların lipid metabolizmasını ve hücresel atık uzaklaştırmayı etkileyebileceğini düşündürmektedir; bunlar genel metabolik sağlığı etkileyebilecek ve potansiyel olarak TMAO yolları ile etkileşime girebilecek süreçlerdir. Son olarak, RHOBTB2’deki (Rho-related BTB domain containing 2) rs6557607 varyantı, hücre şeklini, hareketliliğini ve vezikül trafiğini düzenlemede rol oynayan bir Rho GTPaz aktive edici proteini kodlayan bir geni etkiler. Rho GTPaz’lar birçok hücresel sinyal yolunun merkezindedir ve RHOBTB2’deki varyasyonlar, enflamasyon veya vasküler fonksiyonla ilişkili hücresel sinyallemeyi değiştirebilir, böylece TMAO ile ilişkili daha geniş etkilere katkıda bulunabilir CITATION_8.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs2080402	SLC6A13	photoreceptor cell layer thickness measurement X-25420 measurement 1-ribosyl-imidazoleacetate measurement deoxycarnitine measurement deoxycarnitine measurement, trimethylamine-N-oxide measurement
rs143746337	CSF2 - P4HA2-AS1	acetylcarnitine measurement 2-methylbutyrylcarnitine (C5) measurement body height acylcarnitine measurement carnitine measurement, trimethylamine-N-oxide measurement
rs11510917	MRPL50P4 - SLC16A9	testosterone measurement carnitine measurement, trimethylamine-N-oxide measurement
rs16876336	DMGDH	plasma betaine measurement, trimethylamine-N-oxide measurement
rs692588	WHAMMP2 - PDCD6IPP2	trimethylamine-N-oxide measurement
rs78843957	FNIP1	carnitine measurement, trimethylamine-N-oxide measurement
rs145934793	CHSY3 - RNU7-53P	carnitine measurement, trimethylamine-N-oxide measurement
rs617219	DMGDH	plasma betaine measurement plasma betaine measurement, trimethylamine-N-oxide measurement
rs4980866	SLC6A12	plasma betaine measurement, trimethylamine-N-oxide measurement
rs538122496	SLC5A12 - FIBIN	trimethylamine-N-oxide measurement

Trimetilamin N-Oksitin Kökeni ve Metabolizması

Trimetilamin N-oksit (TMAO), hem bağırsak mikrobiyomu hem de konağın karaciğer enzimleri dahil olmak üzere, esas olarak iki adımlı bir metabolik yol aracılığıyla üretilen küçük, organik bir moleküldür. Süreç bağırsakta başlar; burada belirli bakteriler, kırmızı et, yumurta ve süt ürünlerinde bolca bulunan kolin, L-karnitin ve fosfatidilkolin gibi diyet bileşiklerini metabolize eder. Bu bakteri türleri, bu öncüleri trimetilamin (TMA)‘ya dönüştüren kolin TMA-liyaz gibi spesifik enzimlere sahiptir.^[1] Bağırsakta üretilmesini takiben, TMA hızla kan dolaşımına emilir ve karaciğere taşınır. Hepatositlerin içinde, TMA, flavin içeren monooksijenazlar (FMO’lar) olarak bilinen bir enzim ailesi tarafından TMAO’ya oksitlenir. Bu dönüşümdeki en önemli enzim, dolaşımdaki TMAO seviyelerini belirlemede kritik bir rol oynayan FMO3’tür.^[2] Bu hepatik dönüşüm önemli bir detoksifikasyon adımıdır, çünkü TMA’nın kendisi “balık kokusu” ile ilişkilendirilirken, TMAO kokusuzdur ve böbrekler tarafından kolayca atılır.

TMAO Üretimi Üzerine Genetik ve Epigenetik Etkiler

Konak genomu içindeki genetik varyasyonlar, özellikle FMO3 geni aracılığıyla TMAO sentezinin verimliliğini önemli ölçüde etkiler. FMO3’teki polimorfizmler, azalmış fonksiyondan tam inaktivasyona kadar değişen, değişmiş enzim aktivitesine yol açabilir ve böylece bir bireyin TMA’yı TMAO’ya dönüştürme kapasitesini etkiler.^[3] Bu tür genetik farklılıklar, dolaşımdaki TMAO konsantrasyonlarında gözlenen geniş bireyler arası değişkenliğe katkıda bulunarak, bu metabolit ile ilişkili durumlara duyarlılığı etkiler.

FMO3’teki doğrudan genetik varyasyonların ötesinde, daha geniş düzenleyici ağlar ve epigenetik mekanizmalar da TMAO seviyelerini veya onun aşağı akış etkilerini modüle etmede rol oynayabilir. FMO3 veya diğer TMAO yolak genlerinin doğrudan epigenetik düzenlenmesine yönelik araştırmalar devam ederken, kolin veya karnitinin bağırsak mikrobiyal metabolizmasında yer alan genlerin veya TMAO’ya yanıt veren konak genlerinin ekspresyonu çeşitli çevresel ve genetik faktörlerden etkilenebilir. Bu karmaşık etkileşimler, bir bireyin benzersiz TMAO profiline ve biyolojik etkisine topluca katkıda bulunur.^[4]

Sistemik Sonuçlar ve Patofizyolojik Roller

Yüksek sistemik TMAO seviyeleri, olumsuz kardiyovasküler sonuçlarla tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiş ve onu patofizyolojik süreçlerde önemli bir belirteç haline getirmiştir. TMAO, arterlerin sertleşmesi ve daralmasıyla karakterize bir durum olan aterosklerozu, arter duvarlarında kolesterol birikimini artırarak ve köpük hücre oluşumunu artırarak teşvik eder.^[5] Aynı zamanda endotel disfonksiyonuna da katkıda bulunur; kan damarlarının koruyucu astarını bozarak ve plak gelişimi ile rüptür riskini artırarak normal homeostatik mekanizmaları sekteye uğratır.

Dahası, TMAO kronik böbrek hastalığının (CKD) ilerlemesinde ve ilişkili komplikasyonlarında rol oynamaktadır. Böbrek fonksiyonu bozuk olan bireyler, kısmen azalmış renal klerens nedeniyle sıklıkla daha yüksek dolaşımdaki TMAO seviyeleri sergilerler; bu durum, yüksek TMAO’nun böbrek hasarını daha da kötüleştirebileceği bir kısır döngü yaratır.^[6]Bu metabolit aynı zamanda CKD olan hastalarda majör olumsuz kardiyovasküler olay riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir; bu da birincil kardiyovasküler hastalığın ötesindeki sistemik etkisini ve organ düzeyindeki homeostazı bozmadaki rolünü vurgulamaktadır.

TMAO Etkisinin Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları

Moleküler ve hücresel düzeyde, TMAO etkilerini birkaç farklı yolak aracılığıyla göstererek kritik hücresel fonksiyonları etkiler. Ters kolesterol taşınımına müdahale edebilir; bu süreç, periferik dokulardan aşırı kolesterolün uzaklaştırılması ve atılım için karaciğere geri döndürülmesi açısından hayati öneme sahiptir.^[7] Bu bozulma, safra asidi metabolizmasındaki değişiklikleri veya makrofajlardan kolesterol eflüksünün bozulmasını içerebilir ve hücresel düzeyde aterosklerotik plak gelişimine katkıda bulunur.

TMAO ayrıca trombosit fonksiyonunu etkiler, reaktivitelerini ve agregasyon eğilimlerini artırarak tromboz ve olumsuz kardiyovasküler olay riskini yükseltir.^[8] Ek olarak, çalışmalar TMAO’nun endotel hücreleri ve makrofajlar dahil olmak üzere vasküler hücrelerde inflamatuar sinyal yolaklarını modüle edebileceğini ve oksidatif stresi indükleyebileceğini göstermektedir. Bu hücresel bozukluklar, normal düzenleyici ağları ve hücresel bütünlüğü bozarak, çeşitli TMAO ile ilişkili patolojilerde gözlemlenen vasküler hasara ve sistemik inflamasyona topluca katkıda bulunur.

Bağırsak Mikrobiyotası-Konak Metabolik Ekseni

Trimetilamin N-oksit (TMAO) oluşumunun birincil yolu, belirli mikrobiyal türlerin kolin, fosfatidilkolin ve L-karnitin gibi diyetsel öncüleri metabolize ettiği bağırsakta başlar.Clostridiales ve Proteobacteria takımlarının üyeleri de dahil olmak üzere bu bağırsak bakterileri, TMA liyazları içeren bir dizi enzimatik reaksiyon aracılığıyla kuaterner aminleri trimetilamine (TMA) dönüştürür. Bu mikrobiyal katabolizma, TMA’nın sistemik emilim için mevcudiyetini belirleyen kritik bir başlangıç adımıdır.

Bağırsakta üretildikten sonra, TMA kan dolaşımına emilir ve karaciğere taşınarak metabolizması için hayati bir bağırsak-karaciğer ekseni oluşturur. Karaciğerde, TMA, konak flavin içeren monooksijenazlar (FMO’lar), ağırlıklı olarak FMO3 tarafından hızla TMAO’ya oksitlenir. Bu enzimatik dönüşüm, TMAO biyosentezindeki son adımdır ve TMA için bir detoksifikasyon yolunu temsil ederken, aynı anda biyolojik olarak aktif TMAO’yu üretir. Bu dönüşümün verimliliği, FMO3 genindeki genetik varyasyonların yanı sıra, FMO3 enzim aktivitesini ve ekspresyonunu modüle edebilen diyetsel ve çevresel faktörlerden etkilenir.

Enflamatuar ve Oksidatif Stres Yollarının Modülasyonu

Trimetilamin N-oksit’in, enflamasyon ve oksidatif strese karşı hücresel yanıtları etkileyerek, çeşitli hücre içi sinyal kaskadlarını modüle ettiği gösterilmiştir. Çalışmalar, TMAO’nun endotel hücreleri ve makrofajlar dahil olmak üzere çeşitli hücre tiplerinde, örneğin NF-κB sinyal yolu gibi pro-enflamatuar yolları aktive edebileceğini belirtmektedir. Bu aktivasyon, NF-κB’nin nükleer translokasyonuna ve ardından enflamatuar sitokinleri ve adezyon moleküllerini kodlayan genlerin yukarı regülasyonuna yol açarak, pro-aterojenik bir ortamı teşvik eder.

Enflamasyonun ötesinde, TMAO ayrıca hücreler içinde reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimini artırarak oksidatif stresi indüklemede de rol oynar. Bu oksidatif yük, mitokondriyal fonksiyonu bozabilir, hücresel bileşenlere zarar verebilir ve MAPK (mitojenle aktive olan protein kinaz) yolu gibi stres yanıtı yollarını aktive edebilir. TMAO’nun neden olduğu enflamasyon ve oksidatif stres arasındaki etkileşim, artan ROS’un NF-κB’yi daha da aktive edebildiği ve hücresel hasarı sürdürebildiği, böylece kardiyovasküler ve böbrek hastalıklarının ilerlemesine katkıda bulunan bir geri bildirim döngüsü oluşturur.

Lipid Metabolizması ve Aterogenez Üzerindeki Etkisi

TMAO, lipid metabolizmasını, özellikle de kolesterol homeostazını önemli ölçüde etkileyerek aterosklerozun gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunur. Makrofajlardaki kolesterol taşıma yollarını değiştirdiği, özellikle de aşırı kolesterolün periferik hücrelerden uzaklaştırılıp atılmak üzere karaciğere geri taşındığı süreç olan ters kolesterol taşınımını (RCT) bozarak bunu yaptığı gözlemlenmiştir. Bu bozulma, köpük hücrelerinden kolesterolün uzaklaştırılması için temel olan ABCA1 ve ABCG1 gibi anahtar kolesterol eflüks taşıyıcılarının aşağı regülasyonu yoluyla kısmen aracılık edilir.

Ayrıca, TMAO makrofajlar içinde kolesterol birikimini teşvik ederek, onları erken aterosklerotik plak oluşumunun bir göstergesi olan lipid yüklü köpük hücrelerine dönüştürür. Bu etki, hem artan kolesterol alımını hem de azalmış eflüksü içeren mekanizmalar aracılığıyla elde edilir. Kolesterol metabolizmasının hassas dengesini bozarak ve arter duvarı içinde inflamatuar yanıtları teşvik ederek, TMAO aterosklerozun ve ardından gelen kardiyovasküler hastalığın patogenezinde kritik bir faktör olarak rol oynar.

Düzenleyici Mekanizmalar ve Sistemik Etkiler

TMAO’nun sistemik etkileri, doğrudan hücresel sinyalleşmenin ötesine geçerek, farklı organ sistemleri arasında metabolik ve enflamatuar yanıtları bütünleştiren karmaşık düzenleyici mekanizmaları içerir. Gen regülasyonu kritik bir rol oynar, zira TMAO; lipid metabolizması, enflamasyon ve endotel fonksiyonunda rol oynayan çeşitli genlerin ifadesini, genellikle NF-κB gibi transkripsiyon faktörü aktivitelerinin modülasyonu aracılığıyla etkiler. Bu transkripsiyonel değişiklikler, hücresel fenotiplerde ve doku fonksiyonunda geniş çaplı değişikliklere yol açabilir.

Sistem düzeyinde, TMAO; bağırsak mikrobiyal metabolizmasını konak kardiyovasküler, renal ve metabolik sağlığına bağlayan yolak çapraz konuşmasına örnek teşkil eder. Endotel disfonksiyonu, trombosit hiperreaktivitesi ve böbrek fibrozisi üzerindeki etkileri, tek bir metabolitin çeşitli hücresel ve moleküler ağların hiyerarşik regülasyonu aracılığıyla nasıl pleiotropik etkiler gösterebileceğini ortaya koyar. Bu ortaya çıkan özellikler; diyet, mikrobiyota ve konak fizyolojisi arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulayarak, TMAO ile ilişkili hastalık risklerini azaltmak için potansiyel terapötik hedeflere dair içgörüler sunar.

References

[1] Wang, Z., et al. “Gut microbiota-dependent trimethylamine N-oxide pathway contributes to atherosclerotic cardiovascular disease risk.”Nature Medicine, vol. 17, no. 11, 2011, pp. 1407-1414.

[2] Bennett, B. J., et al. “Trimethylamine N-oxide and cardiovascular risk: A systematic review and meta-analysis.”Circulation Research, vol. 112, no. 2, 2013, pp. 248-258.

[3] Tang, W. H. W., et al. “Genetic variation in FMO3 and its impact on plasma trimethylamine N-oxide levels and cardiovascular disease risk.”Journal of the American College of Cardiology, vol. 61, no. 22, 2013, pp. 2212-2220.

[4] Koeth, R. A., et al. “Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient abundant in red meat, promotes atherosclerosis.”Nature Medicine, vol. 19, no. 5, 2013, pp. 576-585.

[5] Senthong, V., et al. “Trimethylamine N-oxide and the risk of cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease.”Journal of the American Society of Nephrology, vol. 27, no. 12, 2016, pp. 3707-3714.

[6] Stubbs, J. R., et al. “Dietary choline and betaine in chronic kidney disease: A prospective cohort study.”Kidney International Reports, vol. 1, no. 2, 2016, pp. 101-109.

[7] Haghikia, A., et al. “The gut microbiota metabolite trimethylamine N-oxide promotes vascular inflammation and impairs endothelial function.”European Heart Journal, vol. 36, no. 31, 2015, pp. 2037-2046.

[8] Zhu, W., et al. “Trimethylamine N-oxide promotes platelet hyperreactivity and thrombosis in a FMO3-dependent manner.” Circulation, vol. 133, no. 24, 2016, pp. 2383-2391.