VLDL Trigliseritleri
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Trigliseridler, vücuttaki en yaygın yağ türü olup, birincil enerji kaynağı görevi görürler. Bunlar, kan dolaşımı boyunca öncelikli olarak lipoproteinler içinde taşınırlar; Çok Düşük Yoğunluklu Lipoprotein (VLDL), trigliseridleri karaciğerden çeşitli dokulara ulaştırmak için kritik bir taşıyıcıdır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Karaciğer, VLDL’i sentezler ve yeni oluşan trigliseridleri spesifik apolipoproteinlerle paketler. Bu VLDL parçacıkları daha sonra dolaşıma salgılanır; burada lipoprotein lipaz gibi enzimler trigliseridleri parçalayarak yağ asitlerinin enerji veya depolama için kas ve yağ hücreleri tarafından alınmasına olanak tanır. Trigliseridler uzaklaştırıldığında, VLDL parçacıkları kalıntılara dönüşür ve bunlar daha sonra ara yoğunluklu lipoproteinler (IDL) ve nihayetinde düşük yoğunluklu lipoproteinler (LDL) haline gelebilir. Genetik faktörler, plazma trigliserid seviyelerini düzenlemede önemli bir rol oynar. Örneğin,MLXIPLgibi genlerdeki varyasyonlar, genom çapında taramalar aracılığıyla plazma trigliserid seviyeleriyle ilişkili olarak tanımlanmıştır.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”VLDL partikülleri içindeki yüksek trigliserid seviyeleri, kanda anormal lipid seviyeleri ile karakterize bir durum olan dislipideminin anahtar bir bileşenidir. Yüksek VLDL trigliseridleri; ateroskleroz, kalp krizi ve inme dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıkların gelişimi ve ilerlemesi için tanınmış bir risk faktörüdür. Ayrıca metabolik sendrom, insülin direnci ve tip 2 diyabetli bireylerde de sıklıkla gözlenirler. Son derece yüksek trigliserid seviyeleri, pankreasın şiddetli bir iltihabı olan akut pankreatite de yol açabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Birçok popülasyonda yüksek trigliseridlerin, sıklıkla doymuş yağlar ve şekerler açısından zengin beslenme biçimleri ve hareketsiz yaşam tarzlarıyla ilişkilendirilen yaygın görülmesi, önemli bir halk sağlığı sorunu teşkil etmektedir. Yüksek VLDL trigliseridlerinin yaşam tarzı değişiklikleri ve bazı durumlarda farmakolojik müdahaleler yoluyla ele alınması, kardiyovasküler hastalıkların küresel yükünü azaltmak ve genel halk sağlığını iyileştirmek için kritik öneme sahiptir.
Metodolojik Heterojenite ve İstatistiksel Güç
Section titled “Metodolojik Heterojenite ve İstatistiksel Güç”Araştırma çabaları, daha küçük etkilere sahip dizi varyantlarını tanımlamanın, gen keşfi için daha büyük örneklemler ve geliştirilmiş istatistiksel güç gerektirdiğini kabul etmektedir.[2] Önemli ilişkiler tanımlanmış olsa da, bir allelin etki büyüklüğünün allel sıklığı ile ters orantılı olarak değiştiği gözlemlenmiştir; bu durum, düşük frekanslı allellerin daha büyük etkiler gösterebileceğini düşündürmektedir.[3] Bu durum, bazen nadir varyantlar için etki büyüklüğü enflasyonuna yol açabilir; bu da hassas tahmin ve güçlü replikasyon için daha da büyük örneklemler gerektirebilir.[3] Dahası, tanımlanan bazı SNP ilişkileri, farklı kohortlar arasında belirsiz replikasyon kanıtı gösterdi; bu durum, belirli bulguların tutarlı bir şekilde tekrarlanabilir olmayabileceğini veya daha rafine analizler gerektirebileceğini göstermektedir.[4] Metodolojik yaklaşımlardaki tutarlılık, analiz edilen çok sayıda kohort arasında farklılık gösterdi. Örneğin, bazı çalışmalar bir yaş-kare terimini kovaryat olarak dahil etmezken, diğerleri aşırı lipid dağılımlarına dayanarak aykırı bireyleri dışladı.[3] Lipid düşürücü tedavi alan bireylerin ele alınması da tutarsızlıklar gösterdi; bazı kohortlar bu denekleri dışlarken, diğerleri ya bu bilgiye sahip değildi ya da bunu dikkate almadı.[3] Fenotip ayarlaması ve dahil etme kriterlerindeki bu tür heterojenite, ince yanlılıklar ortaya çıkarabilir ve meta-analizi karmaşıklaştırabilir, potansiyel olarak çalışmalar arası etki tahminlerinin hassasiyetini ve karşılaştırılabilirliğini etkileyebilir.
Fenotipik Ölçüm Hassasiyetsizliği ve Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Fenotipik Ölçüm Hassasiyetsizliği ve Karıştırıcı Faktörler”Lipid ölçümlerinin doğruluğu kritik bir husustur ve bazı kohortlar standart protokollerde farklılıklar sergiledi. Örneğin, çoğu çalışma açlık kan örnekleri gerektirirken, bir kohort katılımcılara ortalama 6 ± 4 saat olmak üzere en az 4 saat oruç tutmaları talimatını verdi; bu, lipid panelleri için tipik açlık kılavuzlarından daha az katıdır.[3]Ek olarak, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol konsantrasyonları sıklıkla Friedewald formülü kullanılarak hesaplandı; yüksek trigliserit seviyelerinde (örn., >400 mg/dl) daha az doğru olduğu bilinen bu yöntemde, değerler bazen eksik olarak işaretlendi.[3] Bu ölçüm tutarsızlıkları ve hesaplama sınırlamaları, fenotipik verilere gürültü katabilir, gerçek genetik ilişkileri potansiyel olarak gizleyebilir veya etki tahminlerini etkileyebilir.
Yaş, cinsiyet ve köken gibi bilinen karıştırıcı faktörleri düzeltme çabalarına rağmen, ölçülmeyen çevresel faktörlerin veya karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin etkisi potansiyel bir karıştırıcılık kaynağı olmaya devam etmektedir. Popülasyon alt yapısını hesaba katmak için temel bileşenler analizi kullanılmış ve genomik kontrol parametreleri genellikle düşük olup minimal artık karıştırıcılık olduğunu göstermiş olsa da,[5]trigliseritleri etkileyen çevresel maruziyetlerin tüm yelpazesi yakalanamamış olabilir. Sonuç olarak, gözlemlenen bazı ilişkiler, genetik varyantlarla ilişkili olan ölçülmeyen yaşam tarzı, diyet veya diğer çevresel değişkenlerden dolaylı olarak etkilenebilir.
Genellenebilirlik ve Kalan Kalıtılabilirlik Boşlukları
Section titled “Genellenebilirlik ve Kalan Kalıtılabilirlik Boşlukları”Önemli bir sınırlama, kohortların çoğunun ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireyleri içermesi nedeniyle bulguların genellenebilirliğiyle ilgilidir.[5] Bazı çalışmalar replikasyon çabaları için çok etnisiteli örneklemler içerse de, birincil keşif ve meta-analizler büyük ölçüde Avrupa popülasyonlarıyla sınırlıydı.[3] Bu durum, allel frekansları, bağlantı dengesizliği kalıpları ve karmaşık özelliklerin genetik mimarisi, çeşitli atasal arka planlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebileceğinden, bu genetik içgörülerin Avrupa kökenli olmayan bireylere doğrudan uygulanabilirliğini sınırlar. Ayrıca, bazı lokuslar için cinse özgü etkiler gözlemlenmiş olup, bulguların daha ileri tabakalı analiz yapılmadan cinsiyetler arasında evrensel olarak uygulanamayacağını düşündürmektedir.[5] Çok sayıda anlamlı lokusun tanımlanmasına rağmen, halihazırda tanımlanmış yaygın varyantlar, trigliserit düzeylerindeki toplam fenotipik varyasyonun yalnızca mütevazı bir kısmını açıklamakta olup, tahminler %6 ila %7,4 arasında değişmektedir.[4]Bu önemli “eksik kalıtılabilirlik”, trigliserit düzeylerine genetik ve çevresel katkıların büyük bir kısmının henüz keşfedilmemiş olduğunu düşündürmektedir. Bu boşluk, açıklanamayan varyansa katkıda bulunan daha nadir varyantları, yapısal varyasyonları, epigenetik faktörleri ve gen-çevre etkileşimlerini ortaya çıkarmak için daha ileri araştırmaların gerekliliğini vurgulamaktadır. Dahası, bu yaygın varyantlar biyolojik içgörüler sağlasa da, geleneksel klinik risk faktörlerinin ötesinde kardiyovasküler hastalığı tahmin etmedeki artımlı değerlerinin marjinal olduğu bildirilmektedir; bu da klinik sınıflandırma ve hasta yönetimi üzerinde sınırlı bir acil etkiyi işaret etmektedir.[5]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, bir bireyin trigliserit düzeylerini etkilemede, özellikle de çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) metabolizmasıyla ilişkili olanlar, önemli bir rol oynar. Bu varyantlar genellikle lipid sentezi, taşınması ve katabolizmasında rol oynayan temel apolipoproteinleri, enzimleri ve düzenleyici proteinleri kodlayan genleri etkiler. Bu genetik etkileri anlamak, dislipidemi ve kardiyovasküler riskin altında yatan karmaşık mekanizmalara dair içgörü sağlar.
Büyük lipoprotein bileşenlerini ve metabolik enzimleri kodlayan genlerdeki varyantlar, VLDL-trigliserit düzeylerini önemli ölçüde etkiler._APOB_geni, örneğin, karaciğerden VLDL partiküllerinin birleşimi ve salgılanması için gerekli olan hayati bir yapısal protein olan apolipoprotein B’yi üretir._APOB_ içinde veya yakınındaki *rs676210 * gibi varyasyonlar, bu proteinin üretimini veya işlevini değiştirebilir, böylece dolaşımdaki VLDL düzeylerini ve dolayısıyla trigliserit konsantrasyonlarını etkileyebilir. Çalışmalar, _APOB_’nin LDL kolesterol ve ayrıca trigliseritlerle güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir . Kanlarındaki konsantrasyonları, kardiyovasküler hastalık (CVD) için önemli belirleyicilerdir ve morbidite ile doğrudan ilişkilidir.[5]Çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL), karaciğerde sentezlenen ve temel olarak endojen trigliseritleri periferik dokulara taşımaktan sorumlu bir lipoprotein partikülüdür. Klinik ve araştırma bağlamlarında, VLDL kolesterol (VLDL-C), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolünün yanı sıra toplam kolesterol ölçümünün bir bileşenidir.[5]Trigliserit düzeylerini sağlıklı bir aralıkta tutmak, kardiyovasküler sağlık için hayati öneme sahiptir, çünkü yükselmiş konsantrasyonlar dislipidemiye ve artmış kalp hastalığı riskine katkıda bulunur.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Trigliserit Seviyelerinin Ölçümü ve Operasyonel Tanımları
Section titled “Trigliserit Seviyelerinin Ölçümü ve Operasyonel Tanımları”Trigliserit konsantrasyonlarının hassas ölçümü, lipit profillemesinin ve tanısal değerlendirmenin temel taşlarından biridir. Açlık kan örneklerinde trigliserit konsantrasyonlarını belirlemek için standart enzimatik yöntemler kullanılır.[3] Bu ölçümler için, bireylerden genellikle en az 4 saat aç kalmaları istenir; yaygın uygulamada ise ortalama açlık süresi 6 ± 4 saattir.[3] Araştırma ortamlarında, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında, trigliserit seviyeleri genellikle daha normal bir dağılım elde etmek amacıyla doğal logaritma dönüşümüne tabi tutulur ve daha sonra yaş, yaşın karesi, cinsiyet, diyabet durumu ve çalışma merkezi gibi potansiyel karıştırıcı değişkenlere göre düzeltilir.[3] Lipit özelliklerinin analizlerinden bireyleri hariç tutmak için operasyonel tanımlar; kan alımından önce aç kalmamış olanları, diyabetik olanları veya lipit düşürücü ilaç kullananları kapsar.[2] Ulusal Kolesterol Eğitim Programı kılavuzlarına göre, trigliseritler için normal kabul edilen aralık 30 ila 149 mg/dl arasındadır.[6]
Dislipidemi Sınıflandırması ve Trigliseritler Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Dislipidemi Sınıflandırması ve Trigliseritler Üzerindeki Genetik Etkiler”Anormal trigliserit seviyeleri, poligenik dislipidemi veya aşırı lipid değerleri ile karakterize mendelyen formlar dahil olmak üzere çeşitli şekillerde ortaya çıkabilen dislipidemi genel terimi altında sınıflandırılır.[5] Trigliseritler dahil dolaşımdaki lipid seviyelerinin yüksek kalıtsallığı iyi bilinmektedir ve bu durum, düzenlenmelerinde önemli bir genetik bileşen olduğunu göstermektedir.[5] Çok sayıda gen ve ilgili proteinleri lipid metabolizmasında yer almaktadır ve bu lokuslardaki genetik varyasyonlar trigliserit konsantrasyonlarını etkileyebilir.[5] Örneğin, GCKR, LPL, MLXIPL, ANGPTL3-DOCK7-ATG4C, BCL7B-TBL2-MLXIPL, APOB ve NCAN gibi genleri içeren belirli genetik bölgeler, plazma veya serum trigliserit seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[1] Tanımlanan bu yaygın lokuslar, popülasyon içindeki trigliserit konsantrasyonlarındaki varyasyonu açıklamaya katkıda bulunsa da, toplam değişkenliğin sadece küçük bir kısmını oluşturmaktadır; bu da çok sayıda genetik ve çevresel faktörün karmaşık bir etkileşimini düşündürmektedir.[5]
Poligenik ve Kalıtsal Yatkınlık
Section titled “Poligenik ve Kalıtsal Yatkınlık”Çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partiküllerindeki trigliserid seviyeleri, çok sayıda genetik faktörün karmaşık etkileşimi tarafından önemli ölçüde etkilenir. Araştırmalar, en az 30 farklı lokus boyunca yaygın genetik varyantların, VLDL trigliseridleri ile ilişkili olanlar da dahil olmak üzere anormal lipid seviyeleriyle karakterize bir durum olan poligenik dislipidemiye katkıda bulunduğunu göstermektedir.[2]Bu durum, bireysel varyantların küçük etkilere sahip olabileceği, ancak toplu etkilerinin bir bireyin genel genetik risk profilini oluşturduğunu ve yüksek VLDL trigliserid konsantrasyonlarına olan yatkınlıklarını şekillendirdiğini vurgulamaktadır. Bu genetik yatkınlıkların kalıtsal yapısı, değişmiş trigliserid metabolizmasının etiyolojisinde temel bir bileşenin altını çizmektedir.
Lipit Metabolizmasının Spesifik Genetik Modifikatörleri
Section titled “Lipit Metabolizmasının Spesifik Genetik Modifikatörleri”Spesifik genler, VLDL trigliseritlerinin sentezi, işlenmesi ve temizlenmesinde kritik roller oynar. APOA-I, APOB, APOC-III ve APOE gibi anahtar apolipoproteinleri kodlayan genlerdeki varyantlar, VLDL partikülünün oluşumu, karaciğerden salgılanması ve dolaşımdaki sonraki katabolizmasını yöneten karmaşık mekanizmalarda merkezi bir role sahiptir.[2] Örneğin, GCKR genindeki P446L alleli (rs1260326 ), APOC-III konsantrasyonlarının artmasıyla doğrudan ilişkilendirilmiştir.[2] APOC-III, trigliserit katabolizmasının bir inhibitörü olduğu ve karaciğerde sentezlendiği için, bu GCKR varyantından etkilenen yüksek düzeydeki varlığı, trigliseritlerin parçalanmasının azalmasına yol açarak, sonuç olarak VLDL trigliserit seviyelerini artırır.
Komorbiditeler ve İlişkili Biyokimyasal Yollar
Section titled “Komorbiditeler ve İlişkili Biyokimyasal Yollar”Metabolik komorbiditeler, çeşitli biyokimyasal yollar aracılığıyla VLDL trigliserit homeostazını derinden etkileyebilir. Örneğin, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD), VLDL trigliserit üretimi ve salgılanmasının temel bir belirleyicisi olan hepatik lipid metabolizmasını önemli ölçüde etkileyen bir durumdur.[7] Araştırmalar, NAFLD’li bireylerde GPLD1 (glikozilfosfatidilinositol spesifik fosfolipaz D1) geninin serum düzeylerinde yükselme ve hepatik mRNA ekspresyonunda artış gözlemlemiştir.[7] GPLD1 aktivitesini VLDL trigliseritlerine bağlayan kesin doğrudan mekanizma karmaşık olsa da, NAFLD ile olan ilişkisi, karaciğerdeki GPLD1 ile ilişkili yollardaki bozuklukların, yüksek VLDL trigliserit düzeylerinin karakteristik özelliği olan düzensiz lipid ortamına katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.
Lipid Metabolizması ve Regülasyonu
Section titled “Lipid Metabolizması ve Regülasyonu”Trigliseritler de dahil olmak üzere lipid konsantrasyonlarının karmaşık dengesi, metabolik sağlık için kritik öneme sahiptir ve moleküler ve hücresel yolların karmaşık bir etkileşimi tarafından etkilenir. Genetik faktörler, lipidlerin sentezi ve yıkımı gibi temel süreçleri etkileyerek bu regülasyonda önemli bir rol oynar. Örneğin, MLXIPL tarafından kodlanan protein, trigliserit üretiminden sorumlu genlerin promotörleri içindeki belirli motiflere bağlanarak ve onları aktive ederek trigliserit sentezini kontrol etmede doğrudan rol alır.[8] Bu transkripsiyonel regülasyon, gen ekspresyonunu ve hücresel lipid çıktısını etkileyerek, genel trigliserit seviyelerini belirler.
Ayrıca, ANGPTL3 gen ürünü, lipid metabolizmasının önemli bir regülatörü olarak işlev görür ve vücuttaki yağların işlenmesi ve dağılımı üzerindeki geniş etkisini göstermektedir. Bu doğrudan transkripsiyonel aktivasyon, metabolik akışı artmış trigliserit üretimine doğru yönlendirir. Ek olarak, MVK (kolesterol biyosentezinde erken bir adımı katalize eden mevalonat kinaz) ve MMAB (kolesterol yıkımında yer alan) gibi daha geniş lipid metabolizmasında yer alan enzimler, bir sterol düzenleyici element bağlayıcı protein olan SREBP2 tarafından düzenlenir ve hem kolesterol hem de trigliserit yollarını dengeleyen koordineli bir transkripsiyonel programı göstermektedir.[8] Böylesine karmaşık gen regülasyonu, uygun lipid homeostazını sağlar; burada bir düzensizlik VLDL-trigliserit seviyelerini önemli ölçüde etkileyebilir.
Lipoprotein Dinamiklerinin Post-Translasyonel Düzenlenmesi
Section titled “Lipoprotein Dinamiklerinin Post-Translasyonel Düzenlenmesi”Sentezin ötesinde, VLDL ile ilişkili trigliseritlerin aktivitesi ve dönüşümü, post-translasyonel mekanizmalar ve protein-protein etkileşimleri yoluyla kapsamlı bir şekilde modüle edilir. Örneğin, ANGPTL3, lipazları inhibe ederek lipid metabolizmasının önemli bir düzenleyicisi olarak görev yapar ve böylece dolaşımdaki lipoproteinlerden trigliseritlerin katabolizmasını etkiler.[8] Benzer şekilde, ilişkili gen ANGPTL4’teki nadir varyantlar, değişmiş HDL ve trigliserit konsantrasyonlarıyla ilişkilendirilmiştir.[8]VLDL’deki trigliseritleri hidrolize etmek için kritik olan lipoprotein lipaz (LPL) enzimi, SORT1 gibi reseptörler aracılığıyla bozunmaya maruz kalır; bu reseptörler LPL’ye bağlanır ve onun parçalanmasını kolaylaştırır, böylece LPL’nin mevcudiyetini ve trigliserit temizlenme hızını kontrol eder.[9] Dahası, bir glikoziltransferaz olan GALNT2, O-bağlı glikozilasyon yoluyla lipoproteinleri veya bunların reseptörlerini potansiyel olarak modifiye edebilir, işlevlerini veya diğer metabolik bileşenlerle etkileşimlerini etkileyebilir ve protein modifikasyonlarının lipid metabolizmasını etkileyebileceği çeşitli yolları vurgular.[2]
Hücre İçi Sinyalleşme ve Metabolik Kaskat Modülasyonu
Section titled “Hücre İçi Sinyalleşme ve Metabolik Kaskat Modülasyonu”Hücre içi sinyalleşme yolları, dış uyaranları iç metabolik durumlarla bütünleştirerek lipit metabolizması üzerinde dinamik bir kontrol sağlar. TRIB1 tarafından kodlanan protein, mitojenle aktive olan protein kinazların (MAPK’ler) düzenlenmesinde rol alır.[8] Bu bağlantı, TRIB1’in çeşitli hücresel stres yanıtlarını, büyüme faktörlerini ve besin mevcudiyetini metabolik sonuçlara entegre ettiği bilinen bu yerleşik sinyalleşme kaskatları aracılığıyla lipit metabolizmasını modüle edebileceğini düşündürmektedir. Bu tür sinyalleşme yolları, nihayetinde gen ekspresyonunu, enzim aktivitesini ve hücresel lipit trafiğini etkileyerek VLDL partikülleri içindeki trigliseritlerin genel üretimini ve katabolizmasını etkileyebilir. TRIB1’in lipit metabolizmasında MAPK yolları aracılığıyla etki ettiği kesin mekanizmalar, reseptörle başlatılan sinyallerin metabolik düzenlemeye dönüştüğü önemli bir alanı temsil etmektedir.
Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Dislipidemi Patogenezi
Section titled “Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Dislipidemi Patogenezi”VLDL’deki trigliseritlerin düzenlenmesi, genetik, metabolik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimini içerir ve genel lipid profillerini ile hastalık riskini belirleyen sistem düzeyinde bir entegrasyonla sonuçlanır. VLDL-trigliserit düzeylerini etkileyen genler, genellikle lipoproteinlerin tüm yaşam döngüsünü etkiler; bunlar arasında lipoprotein montajı, aktivitesi ve katabolizması için hayati öneme sahip olanAPOE, APOB, APOA5 ve APOC3 gibi apolipoproteinler de bulunur.[5] Örneğin, VLDL partiküllerindeki artan APOC3 ve azalmış APOE, bunların fraksiyonel katabolik hızını azaltarak hipertrigliseridemiye yol açabilir.[10] Metabolik yolaklar arası etkileşimde, proteoglikan NCAN gibi elementlerin (sinir sistemindeki birincil rolüne rağmen) trigliserit düzeyleriyle güçlü bir ilişki göstermesi, metabolik ağlar içindeki ortaya çıkan özelliklere ve bariz olmayan bağlantılara işaret etmektedir.[2]Genetik polimorfizmlerin trigliseritler üzerindeki etkisi, hem açlık hem de tokluk durumlarında belirgindir; tokluk trigliserit düzeyleri özellikle kardiyovasküler hastalık riski için önem taşımaktadır ve bu da terapötik hedefleri belirlemek için bu entegre mekanizmaları anlamanın önemini vurgulamaktadır.[11]
Kardiyovasküler Risk Değerlendirmesi ve Prognozu
Section titled “Kardiyovasküler Risk Değerlendirmesi ve Prognozu”Yüksek trigliserit seviyeleri, kardiyovasküler hastalık (CVD) için bilinen risk faktörleridir ve artmış morbidite ile ilişkilidir. Trigliserit seviyeleriyle ilişkili lokusları içeren genetik risk skorları, yaş, vücut kitle indeksi ve genel lipid değerleri gibi geleneksel klinik faktörlerin ötesinde Koroner Kalp Hastalığı (CHD) riski altındaki bireylerin sınıflandırılmasını önemli ölçüde geliştirir.[12]Bu geliştirilmiş risk sınıflandırması, yüksek riskli bireyleri tanımlamak ve hedefe yönelik önleme stratejilerine rehberlik etmek için çok önemlidir. Ayrıca, çalışmalar açlık dışı trigliserit seviyelerinin kardiyovasküler olay riskinin artmasıyla ilişkili olduğunu ve bunların tanısal faydalarını ve rutin klinik izlem için önemlerini vurguladığını göstermektedir.[11]Bu bulguların uzun vadeli çıkarımları, gelecekteki kardiyovasküler morbiditeyi azaltmada trigliserit yönetiminin önemine işaret etmektedir.
Genetik Belirleyiciler ve Diğer Lipitlerle Etkileşim
Section titled “Genetik Belirleyiciler ve Diğer Lipitlerle Etkileşim”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, trigliserit konsantrasyonları için poligenik bir temel olduğunu ortaya koymuş, bu seviyeleri etkileyen çok sayıda loküsü tanımlamıştır.[3] MLXIPL ve ANGPTL3 dahil olmak üzere çeşitli genler, trigliserit sentezi ve metabolizmasında doğrudan rol oynamakta ve dislipidemiye dair mekanistik içgörüler sağlamaktadır.[8] Özellikle, trigliseritlerle ilişkili birçok genetik varyant, HDL ve LDL kolesterolü gibi diğer lipid özelliklerini de etkilemekte, lipid metabolizmasının karmaşık, birbirine bağlı doğasını ortaya koymaktadır. Örneğin, GALNT2 (rs4846914 ) ve TRIB1 (rs17321515 ) yakınındaki belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), hem trigliserit hem de HDL kolesterol düzeyleriyle, çoğunlukla ters bir ilişki içinde, ilişkiler gösterirken;NCAN-CILP2 (rs16996148 ) yakınındaki diğer varyantlar hem LDL kolesterol hem de trigliserit konsantrasyonlarıyla pozitif yönde ilişkilidir.[3], [8] Bu pleiotropik genetik etkiler, trigliserit anormalliklerinin sıklıkla daha geniş dislipidemik fenotiplerin bir parçası olduğunu vurgulamakta, hasta bakımına kapsamlı bir yaklaşım gerektirmektedir.
Terapötik ve Önleyici Stratejiler
Section titled “Terapötik ve Önleyici Stratejiler”Trigliserit düzeylerini etkileyen spesifik genetik varyantların tanımlanması, dislipidemi için daha kişiselleştirilmiş tıbbi ve önleyici stratejilerin geliştirilmesi için bir temel sağlar. Genetik mimarinin, TBL2, MLXIPL, TRIB1, GALNT2, CILP2-PBX4, ANGPTL3, AMAC1L2, FADS1-FADS2-FADS3 ve PLTP yakınındaki yeni tanımlanmış lokuslar da dahil olmak üzere anlaşılması, gelecekteki terapötik gelişim için potansiyel yollar sunmaktadır.[2], [3]Bireyleri artmış trigliserit düzeylerine genetik yatkınlıklarına göre sınıflandırarak, klinisyenler yaşam tarzı müdahalelerini veya farmakoterapileri daha etkili bir şekilde kişiselleştirebilir, potansiyel olarak tedavi yanıtını ve uzun vadeli sonuçları iyileştirebilirler. Bu spesifik genetik bilgilerin tedavi seçimine doğrudan uygulanması gelişmekte olan bir alan olsa da, bu ayrıntılı genetik anlayış, bireyin lipid profilinin ve genel sağlık etkilerinin daha kapsamlı bir görünümüne önemli ölçüde katkıda bulunarak hassas tıbba doğru bir ilerlemeyi teşvik etmektedir.
References
Section titled “References”[1] Kooner, J. S. et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149-51.
[2] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2009.
[3] Kathiresan S, et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, 2008.
[4] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.
[5] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.
[6] Ober, C. et al. “Genome-wide association study of plasma lipoprotein(a) levels identifies multiple genes on chromosome 6q.”J Lipid Res, vol. 50, no. 3, 2009, pp. 561-8.
[7] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” The American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520-28.
[8] Willer CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008.
[9] Nielsen, MS et al. “Sortilin/neurotensin receptor-3 binds and mediates degradation of lipoprotein lipase.”Journal of Biological Chemistry, vol. 274, no. 15, 1999, pp. 8832-8836.
[10] Aalto-Setala, K et al. “Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice. Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles.”Journal of Clinical Investigation, vol. 90, no. 5, 1992, pp. 1889-1900.
[11] Wallace, C et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 109-119.
[12] Aulchenko YS, et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, 2008.