Çok Büyük HDL'deki Trigliseridler
Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü, hücrelerden fazla kolesterolü uzaklaştırıp atılım için karaciğere geri taşıyarak ters kolesterol taşınmasındaki rolü nedeniyle genellikle “iyi kolesterol” olarak adlandırılan, lipid metabolizmasının önemli bir bileşenidir.[1]HDL, tek bir varlık değil, boyut, yoğunluk ve lipid ile protein bileşimi açısından farklılık gösteren heterojen bir partikül grubudur. Bunlar arasında, çok büyük HDL partikülleri, trigliseridler de dahil olmak üzere çeşitli lipidleri taşıyabilen spesifik bir alt fraksiyonu temsil eder. Trigliseridler, kanda bulunan, ana enerji kaynağı olarak görev yapan bir yağ türüdür ve seviyeleri kardiyovasküler sağlığın göstergeleri olarak yakından izlenir.[2] Çok büyük HDL partikülleri içindeki trigliseridlerin varlığı ve konsantrasyonu, lipid sentezi, taşınması ve katabolizmasının dinamik etkileşimini yansıtır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”HDL parçacıklarının, trigliserit içerikleri de dahil olmak üzere metabolizması, çok sayıda enzim ve proteinin dahil olduğu karmaşık bir süreçtir. Lipoprotein lipaz (LPL), kolesteril ester transfer proteini (CETP) ve lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT) gibi anahtar enzimler, HDL’nin lipid bileşimini düzenlemede önemli roller oynar. LPL, trigliseritten zengin lipoproteinlerdeki trigliseritlerin hidrolizi için çok önemlidir, trigliseritlerin HDL’ye transferini ve sonraki işlenmelerini etkiler.[2] CETP, çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerden (VLDL) trigliseritlerin, HDL’deki kolesteril esterler ile değişimini kolaylaştırır; bu, HDL parçacıklarının trigliserit ile zenginleşmesine yol açabilen bir süreçtir.[2] LCAT, HDL üzerindeki kolesterolü esterleştirir; bu, HDL’nin olgunlaşması için elzemdir. LPL (rs10468017 , rs2083637 ), CETP (rs12678919 ), LIPC (rs10468017 ), LIPG (rs10401969 ) ve APOA5 kümesi gibi bu proteinleri kodlayan genlerdeki genetik varyasyonlar, HDL kolesterol ve trigliserit seviyelerindeki varyasyonlarla güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiş olup, genel lipid profilini etkilemektedir.[2] Bu genetik ilişkilendirmeler, farklı HDL alt fraksiyonları içindeki trigliserit miktarını belirleyen karmaşık yolları vurgulamaktadır.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Kandaki yüksek trigliserid seviyeleri, sıklıkla düşük HDL kolesterol ile birlikte, dislipideminin belirgin özellikleridir; bu durum kardiyovasküler hastalık (CVD) riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde bağlantılıdır.[1]Yüksek HDL kolesterol genellikle azalmış KAH riski ile ilişkili olsa da, HDL’nin işlevselliği, özellikle ters kolesterol taşınım kapasitesi, trigliseridlerle zenginleştiğinde bozulabilir. Trigliserid açısından zengin HDL partikülleri katabolizmaya daha duyarlı olabilir, bu da genel HDL seviyelerinin düşmesine ve potansiyel olarak koruyucu etkilerin azalmasına yol açabilir. Genetik çalışmalar, trigliserid ve HDL konsantrasyonlarını etkileyenler de dahil olmak üzere, dislipidemiye katkıda bulunan çok sayıda lokus tanımlamıştır.[3]Çok büyük HDL’deki trigliserid içeriği gibi HDL alt fraksiyonlarının spesifik bileşimini anlamak, geleneksel açlık lipid ölçümlerinin ötesinde, bir bireyin kardiyovasküler riskine ilişkin daha ayrıntılı bilgiler sağlayabilir.[4]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Dünya genelindeki dislipidemi ve kardiyovasküler hastalık yaygınlığı, lipid metabolizmasını ayrıntılı olarak anlamanın sosyal önemini vurgulamaktadır. Çok büyük HDL içindeki artmış trigliseritler gibi belirli lipid profillerine yönelik genetik yatkınlıkları belirlemek, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesine ve hedefe yönelik müdahalelere yardımcı olabilir. Yaşam tarzı değişiklikleri (diyet ve egzersiz) ve farmakolojik tedaviler (lipit düşürücü tedaviler) odaklı halk sağlığı girişimleri, dislipidemi yönetiminde kritik öneme sahiptir. Bu özelliklerini etkileyen genetik varyasyonlara yönelik araştırmalar, hastalık etiyolojisinin daha kapsamlı anlaşılmasına katkıda bulunur ve yeni tanı araçlarının ve terapötik stratejilerin geliştirilmesine yol açabilir. Nihayetinde, HDL’deki trigliserit düzeylerini yöneten genetik ve çevresel faktörlerin daha derinlemesine anlaşılması, bireyler ve dünya genelindeki sağlık sistemleri üzerindeki kardiyovasküler hastalık yükünü azaltmayı hedeflemektedir.
Çalışma Tasarımı ve Fenotip Karakterizasyonundaki Sınırlamalar
Section titled “Çalışma Tasarımı ve Fenotip Karakterizasyonundaki Sınırlamalar”Çalışmalar, genotip-lipit ilişkilendirme analizleri için öncelikli olarak aditif bir kalıtım modeline dayanmıştır; bu durum, baskınlık veya epistaz gibi daha karmaşık genetik etkileşimleri tam olarak yakalayamayabilir ve potansiyel olarak ek etkili varyantları gözden kaçırabilir. Analizleri standardize etmek için çaba sarf edilmiş olsa da, örneğin bir replikasyon kohortunun yaşın karesine göre ayarlama yapmaması gibi tutarsızlıklar mevcuttu ve bu durum, çalışmalar arasında istatistiksel modellemede ince farklılıklar yaratmıştır. Sabit etkili meta-analizin kullanımı, sağlam olsa da, bunu değerlendirme çabalarına rağmen, kohortlar arasındaki fark edilmemiş heterojeniteye karşı da hassas olabilir.[3] Fenotip karakterizasyonu da sınırlamalar sunmuştur; örneğin, çoğu kohort oruç tutmayı gerektirirken, bir çalışma daha geniş bir oruç süresi aralığı bildirmiştir (ortalama 6 ± 4 saat) ve bu durum, trigliserit ölçümlerindeki değişkenliğe katkıda bulunabilir. Friedewald formülü kullanılarak LDL kolesterolün hesaplanması, trigliserit seviyeleri 400 mg/dl’yi aşan bireylerin eksik LDL değerlerine sahip olduğu anlamına geliyordu; bu durum, bu yüksek riskli alt gruptaki analizleri potansiyel olarak yanlı hale getirebilir. Ayrıca, bazı kohortlarda aşırı aykırı değerlerin hariç tutulması, yaygın bir uygulama olsa da, bulguların tüm popülasyona, özellikle lipit dağılımının uç noktalarındaki bireyler için genellenebilirliğini azaltabilir.[3]
Genellenebilirlik Kısıtlamaları ve Popülasyon Temsiliyeti
Section titled “Genellenebilirlik Kısıtlamaları ve Popülasyon Temsiliyeti”Genellenebilirlik ile ilgili önemli bir kısıtlama, keşif ve replikasyon kohortlarında ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanılmasından kaynaklanmaktadır. Bazı analizlerde, Avrupa dışı kökenli bireyleri tanımlama ve dışlama çabaları gösterilmiştir; bu durum, bu bulguların daha geniş bir küresel popülasyona doğrudan uygulanabilirliğini kısıtlamaktadır. Lipid seviyelerini etkileyen varyantların genetik mimarisi ve sıklığı, farklı genetik kökenler arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir; bu da tanımlanan ilişkilendirmelerin diğer etnik gruplarda geçerli olmayabileceğini veya aynı etki büyüklüğüne sahip olmayabileceğini düşündürmektedir.[3] Çalışma kohortlarının belirlenmesi, ayrıca potansiyel yanlılıkları da beraberinde getirmektedir; zira bazı genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, tarihsel olarak diyabet gibi belirli hastalıkların varlığına veya yokluğuna göre seçilmiş bireyleri içermiştir. Bu tür bir belirleme, sunulan analizlerin bazıları popülasyon bazlı örneklemeyi hedeflemiş olsa bile, popülasyon düzeyindeki etkinin tahminini ve ilişkilendirmelerin tespitini çarpıtabilir. Ayrıca, lipid seviyeleri üzerindeki belirli lokuslarda gözlemlenen cinsiyete özgü etkiler, örneğin LPL’nin erkek ve kadınlarda HDL kolesterolü farklı şekilde etkilemesi gibi, cinsiyetleri birleştiren analizlerin kritik biyolojik farklılıkları maskeleyebileceğini veya eksik değerlendirebileceğini ve daha fazla tabakalı araştırma gerektirdiğini vurgulamaktadır.[1]
Hesaplanamayan Genetik ve Çevresel Etkiler
Section titled “Hesaplanamayan Genetik ve Çevresel Etkiler”Önemli bir kısıtlama, trigliserit düzeyleri ve diğer lipit özelliklerindeki açıklanamayan değişkenliğin veya “eksik kalıtılabilirlik”in önemli bir oranıdır. Bu büyük ölçekli çalışmalarda tanımlanan yaygın varyantlar, toplam fenotipik varyansın yalnızca mütevazı bir kısmını topluca açıklamaktadır—örneğin, trigliseritler için %7,4 ve bir çalışmada toplam değişkenliğin %6’sını. Bu durum, lipit konsantrasyonları üzerindeki genetik etkinin önemli bir kısmının henüz keşfedilmediğini düşündürmektedir; bu durum muhtemelen nadir varyantlara, epistatik etkileşimler gibi daha karmaşık genetik mimarilere veya yaygın SNP dizileriyle iyi yakalanamayan yapısal varyantlara atfedilebilir.[3] Yalnızca genetik faktörlerin ötesinde, araştırma çevresel veya gen-çevre karıştırıcı faktörleri tam olarak hesaba katmada da kısıtlamalarla karşılaşmıştır. Yaş ve cinsiyet gibi faktörler için temel ayarlamalar yapılmış olsa da ve bazı durumlarda diyabet durumu veya BMI için de, yaşam tarzının, beslenme alışkanlıklarının ve diğer çevresel faktörlerin lipit metabolizmasını etkileyen genetik yatkınlıklarla olan kapsamlı etkileşimi kapsamlı bir şekilde modellenmemiştir. Bu boşluk, trigliserit düzeyleri üzerindeki genetik etkileri önemli ölçüde değiştirebilecek potansiyel gen-çevre etkileşimlerinin büyük ölçüde karakterize edilmediği ve lipit düzenlemesi hakkındaki anlayışımızı geliştirmek için gelecekteki araştırmalar için önemli bir alanı temsil ettiği anlamına gelmektedir.[2]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Birden fazla lokustaki genetik varyantlar, çok büyük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partikülleri içinde taşınan trigliserid seviyeleri de dahil olmak üzere, lipid metabolizmasının karmaşık düzenlenmesine katkıda bulunur. Bu varyantları anlamak, kardiyovasküler sağlıkta rol oynayan yolları aydınlatmaya yardımcı olur. Bu ilişkiler, dislipideminin genetik mimarisini çözmek ve ilişkili durumlar için risk altındaki bireyleri belirlemek açısından kritik öneme sahiptir.
Trigliserid sentezini ve katabolizmasını etkileyen varyantlar arasındaLPL, GCKR, TRIB1AL ve ZPR1genlerinin yakınındakiler bulunmaktadır. Lipoprotein lipaz (LPL) geni, şilomikronlardaki ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerdeki (VLDL) trigliseridleri hidrolize ederek, doku alımı için yağ asitlerini serbest bırakmada çok önemlidir. LPL yakınında bulunan rs10096633 gibi varyantlar, bu enzimatik aktiviteyi etkileyebilir, böylece dolaşımdaki trigliserid seviyelerini ve dolayısıyla HDL partiküllerinin trigliserid içeriğini etkileyebilir.[3] Örneğin, LPL lokusundaki rs6993414 ve rs894210 gibi varyantlar, değişmiş trigliserid konsantrasyonları ile önemli ölçüde ilişkilendirilmiştir; burada belirli alleller trigliserid seviyelerinde artışa yol açabilir.[2]Benzer şekilde, glukokinaz düzenleyici protein (GCKR) geni, glikoz metabolizmasının ve hepatik trigliserid sentezinin düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar.GCKR’deki yaygın varyant rs1260326 , T alleli artan konsantrasyonlarla bağlantılı olarak trigliserid seviyelerinin güçlü bir belirleyicisidir.[2] Bu varyant, rs780093 ile birlikte glukokinazın aktivitesini etkileyerek, karaciğerde trigliserid üretimi için gliserol-3-fosfat tedarikini dolaylı olarak etkiler.TRIB1AL geni (Tribbles Homolog 1) ve ilişkili varyantları rs28601761 ve rs2954021 da, hepatik lipid metabolizması ve VLDL montajı ve sekresyonu üzerindeki etkileri yoluyla trigliserid düzenlenmesinde rol oynamaktadır.[3] TRIB1yakınındaki varyantlar, trigliserid seviyelerine önemli katkıda bulunanlar olarak tanımlanmıştır.[2] Ek olarak, ZPR1 (Çinko Parmak Proteini, Rekombinant 1) genindeki rs964184 varyantı, trigliserid konsantrasyonları ile önemli ölçüde ilişkilidir ve özellikle, lipid metabolizması için iyi bilinen bir bölge olanAPOA5-APOA4-APOC3-APOA1 gen kümesinin yakınında yer almaktadır.[2] ZPR1hücre proliferasyonu ve hayatta kalmasında rol oynarken, önemli lipid genlerine yakınlığı, trigliserid metabolizması üzerinde potansiyel bir dolaylı etki önermektedir.
Diğer varyantlar, HDL partiküllerinin yeniden şekillenmesini ve bileşimini etkiler, bu da onların trigliserid içeriğini etkileyebilir. Kolesteril ester transfer proteini (CETP) geni, rs17231506 ve rs3764261 gibi varyantları içeren, lipoproteinler arasında, özellikle HDL ve VLDL/LDL arasında, kolesteril ester ve trigliserid değişimini kolaylaştıran bir protein kodlar.[1] İşlevsel olarak, artmış CETPaktivitesi, trigliseridleri VLDL’den HDL’ye kolesteril esterler karşılığında transfer ederek, genellikle daha düşük HDL kolesterolüne ve daha yüksek trigliserid açısından zengin HDL’ye yol açar. Gerçekten de,CETP lokusundaki rs12678919 ve rs289714 gibi varyantlar, değişmiş HDL kolesterol seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.[2] Benzer şekilde, rs11632618 gibi varyantlardan etkilenen hepatik lipaz (LIPC) geni, HDL’deki trigliseridleri ve fosfolipidleri hidrolize eden, olgunlaşmasına ve katabolizmasına katkıda bulunan bir enzim kodlar.[2] LIPC’deki varyantlar, tutarlı bir şekilde HDL kolesterol konsantrasyonları ile ilişkilidir. ATP-bağlayıcı kaset taşıyıcı A1 (ABCA1) geni, rs2575876 , rs2740488 ve rs11789603 gibi varyantları ile, kolesterol ve fosfolipidlerin hücrelerden lipit-fakiri apolipoprotein A-I’ye akışını aracılık ederek HDL oluşumunun ilk adımı için kritik öneme sahiptir.[1] ABCA1işlevindeki değişiklikler, azalmış HDL seviyelerine yol açabilir ve ters kolesterol taşınımı için genel kapasiteyi etkileyerek, HDL partiküllerindeki trigliserid içeriğini yöneten lipid değişim dinamiklerini etkiler.
Ek varyantlar, daha geniş hücresel ve metabolik süreçler aracılığıyla lipid metabolizmasına katkıda bulunur. Aldehid dehidrogenaz 1 ailesi üyesi A2 (ALDH1A2) geni, rs1601933 , rs4775033 , rs1318175 ve rs11632618 (aynı zamanda LIPC ile ilişkili) gibi varyantları barındıran, adipogenez ve lipid homeostazı üzerindeki etkiler de dahil olmak üzere çeşitli düzenleyici rollere sahip bir yolak olan retinoid asit metabolizmasında rol oynar.[2]Lipid transfer proteinleriyle doğrudan ilişkili olmasa da, retinoid sinyalizasyonundaki değişiklikler, trigliserid sentezini veya yıkımını modüle eden yolları dolaylı olarak etkileyebilir, potansiyel olarak bunların HDL’deki varlığını etkileyebilir. RNA işlenmesinde rol alan PCIF1 benzeri bir proteini kodlayanPCIF1 (rs6073958 ) genindeki varyantlar ve ER stres yanıtı ile protein degradasyonunda rol alan HERPUD1 (rs17231506 , rs3764261 ) genindeki varyantlar da ilişkilidir.[3] Çok büyük HDL trigliseridleri üzerindeki doğrudan mekanizmaları daha az anlaşılmış olsa da, genel hücresel sağlığı ve lipid metabolizmasını dolaylı olarak modüle eden gen ekspresyonu paternlerini etkileyebilirler. LPL yakınında bulunan bir ribozomal protein psödogeni olan RPL30P9 geni (rs10096633 ), genetik varyasyonların hem protein sentezi mekanizması hem de komşu lipidle ilgili genler üzerinde pleiotropik etkilere sahip olabileceği karmaşık bir düzenleyici etkileşimi düşündürmektedir.[2]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Lipoprotein Lipidlerinin Tanımı ve Bileşimi
Section titled “Lipoprotein Lipidlerinin Tanımı ve Bileşimi”«Çok büyük HDL içindeki trigliseritler» özelliği, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partiküllerinin belirli bir alt fraksiyonu içindeki lipid içeriğinin spesifik bir ölçüsünü ifade eder. Trigliseritler, vücutta depolanan yağın ana formunu temsil eden ve kanda taşınan bir lipid türüdür. Sıklıkla “iyi kolesterol” olarak adlandırılan yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü, periferik dokulardan karaciğere geri ters kolesterol taşınımında kritik bir rol oynayan HDL partiküllerinin bir bileşenidir.[5]Bu özellik, belirgin, büyük bir HDL alt tipindeki trigliseritleri işaret etse de, temel anlayışı, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) kolesterolünü de içeren kan lipoproteinlerinin karmaşık sistemi içindeki hem trigliseritlerin hem de HDL kolesterolünün daha geniş tanımlamalarına ve metabolik rollerine dayanmaktadır.[5]
Ölçüm ve Operasyonel Kriterler
Section titled “Ölçüm ve Operasyonel Kriterler”“Çok büyük HDL’deki trigliseritlerin” kesin nicel tayini, spesifik lipoprotein fraksiyonlama tekniklerini gerektirse de, trigliserit ve HDL kolesterol için genel ölçüm prensipleri iyi bir şekilde belirlenmiştir. Araştırma ve klinik amaçlar için, trigliseritler ve HDL kolesterol dahil olmak üzere kan lipit konsantrasyonları, tipik olarak açlık kan örneklerinden belirlenir.[3] En az 4 saat, genellikle ortalama 6 saat civarında olan açlık süreleri yaygın olarak gözlenir.[3] Bu lipit konsantrasyonlarını ölçmek için standart enzimatik yöntemler kullanılır.[3] Genetik ilişkilendirme çalışmalarında, trigliserit değerleri istatistiksel analizler için daha normal bir dağılım elde etmek amacıyla sıklıkla logaritmik olarak dönüştürülür.[3] Yaş, yaşın karesi, cinsiyet, diyabet durumu ve soy bilgisi veren temel bileşenler gibi kovaryatlar için ek ayarlamalar, özellikle lipit düşürücü tedavi alan bireyler dışarıda bırakıldığında, genotip-fenotip ilişkilendirme analizleri için fenotipler olarak hizmet eden “rezidüel lipit konsantrasyonlarını” türetmek amacıyla sıklıkla yapılır.[3]
Klinik Sınıflandırma ve Dislipidemi Terminolojisi
Section titled “Klinik Sınıflandırma ve Dislipidemi Terminolojisi”Trigliseritler ve HDL kolesterol dahil olmak üzere lipid düzeylerinin klinik önemi, büyük ölçüde kardiyovasküler hastalık riski ile ilişkileri aracılığıyla anlaşılmaktadır. Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP) kılavuzlarına göre, trigliseritler için normal aralıklar tipik olarak 30–149 mg/dl, HDL-kolesterol için ise 40–80 mg/dl’dir.[5] Bu aralıklardan sapmalar, geniş anlamda kandaki anormal lipid düzeylerini ifade eden dislipidemi olarak bilinen bir duruma katkıda bulunur.[3] “Çok büyük HDL’deki trigliseritler” özelliği, toplam trigliserit ve HDL kolesterol düzeylerinin ötesinde içgörüler sunarak dislipideminin daha ayrıntılı bir sınıflandırmasına katkıda bulunacaktır. Dislipidemi sıklıkla poligeniktir, yani birden fazla genetik lokus bir bireyin lipid profiline ve riskine katkıda bulunur.[3] Örneğin GCKR, TRIB1, MLXIPL, NCAN ve ANGPTL3 gibi belirli genler trigliserit düzeyleri ile ilişkilendirilmişken, MMAB-MVK ve GALNT2 HDL kolesterol ile bağlantılıdır.[3]Bu genetik içgörüler, lipid metabolizması ve hastalık yatkınlığı hakkındaki anlayışımızı detaylandırmaktadır.
Trigliserit Sentezi ve Metabolizmasının Düzenlenmesi
Section titled “Trigliserit Sentezi ve Metabolizmasının Düzenlenmesi”Çok büyük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ile ilişkili olanlar dahil trigliseritlerin konsantrasyonu, sentezlerini ve yıkımlarını yöneten genetik ve moleküler yollar ağı tarafından kritik olarak etkilenir. Örneğin,MLXIPLgeni, trigliserit sentezinden sorumlu genlerin promotörlerinde bulunan belirli DNA motiflerini aktive etmede doğrudan bir rol oynayan bir protein kodlar. Bu aktivasyon, trigliseritlerin üretiminde artışa yol açar ve böylece onların kan dolaşımında ve lipoprotein partikülleri içindeki genel seviyelerini etkiler.[2] Başka bir kilit düzenleyici, protein ürünü hayvan modellerinde lipid metabolizmasının önemli bir kontrolörü olarak tanınan ANGPTL3 genidir. Ayrıca, ilişkili bir gen olan ANGPTL4, insanlarda hem HDL hem de trigliseritlerin değişen konsantrasyonları ile ilişkili nadir varyantlara sahiptir ve bu lipid bileşenlerinin birbirine bağlılığını vurgular.[2]Bu genler, hassas moleküler mekanizmaların trigliserit metabolizmasının dinamik dengesine nasıl katkıda bulunduğunu ve çeşitli lipoprotein fraksiyonlarındaki varlıklarını doğrudan nasıl etkilediğini göstermektedir.
Kolesterol Biyosentezi ve Yıkımı ile Etkileşim
Section titled “Kolesterol Biyosentezi ve Yıkımı ile Etkileşim”Trigliserit metabolizması, kolesterol biyosentezi ve yıkımında rol oynayan yollarla karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. İki komşu gen olan MVK ve MMAB, transkripsiyon faktörü SREBP2 tarafından birlikte düzenlenmeleri ve ortak bir promotör bölgeyi paylaşmaları nedeniyle bu bağlantıyı örneklendirir.[2] MVK geni, karmaşık kolesterol biyosentezi yolundaki erken, hız sınırlayıcı bir adımı katalize etmek için kritik öneme sahip bir enzim olan mevalonat kinazı kodlamaktan sorumludur. Tersine, MMAB geni, kolesterolün yıkımına adanmış ayrı bir metabolik yolda yer alan bir proteini kodlar.[2]Bu ikili düzenleme, kolesterolün üretimi ve uzaklaştırılmasının trigliserit seviyelerini ve genel lipoprotein profillerini doğrudan etkilediği ve onlardan etkilendiği, lipid homeostazını sürdürmek için koordineli bir hücresel yanıtı vurgular.
Lipit Homeostazının Genetik Kontrolü
Section titled “Lipit Homeostazının Genetik Kontrolü”Genetik yapı, bir bireyin trigliseritler dahil olmak üzere lipit konsantrasyonlarını önemli ölçüde belirler. TRIB1, MLXIPL ve ANGPTL3 gibi genlerin yakınında bulunan varyasyonlar, trigliserit düzeylerini etkileyen etkili faktörler olarak tanımlanmıştır.[2] Bu genetik lokuslar, kodladıkları proteinler aracılığıyla, daha geniş lipit metabolik ağı içinde kritik düzenleyici düğümler oluşturur. SREBP2’nin MVK ve MMAB gibi genler üzerindeki kontrolü gibi paylaşılan düzenleyici mekanizmalar, koordineli gen ifadesinin vücuttaki lipitlerin hassas dengesini korumaya nasıl katkıda bulunduğunu göstermektedir.[2] Bu tür genetik etkiler, sağlık için potansiyel sistemik sonuçlarla birlikte, trigliserit ve HDL konsantrasyonlarını nihayetinde şekillendirir.
Potansiyel Modülatör Rolleri ve Sistemik Sağlık Etkileri
Section titled “Potansiyel Modülatör Rolleri ve Sistemik Sağlık Etkileri”Doğrudan tanınan metabolik enzimlerin ötesinde, diğer biyomoleküller lipid metabolizmasında modülatör roller oynayabilir. Örneğin, GALNT2 geni, şeker molekülleri ekleyerek proteinleri veya reseptörleri modifiye edebilen, yaygın olarak ifade edilen bir glikoziltransferaz enzimini kodlar.[2]Bu tür modifikasyonlar, HDL gibi lipoproteinlerin veya onlarla etkileşen reseptörlerin işlevini veya stabilitesini potansiyel olarak değiştirebilir, böylece trigliserid seviyelerini dolaylı olarak etkileyebilir. Lipid konsantrasyonlarının kapsamlı düzenlenmesi, koroner arter hastalığı riski ile güçlü ilişkileri nedeniyle özellikle önemlidir.[2] Bu nedenle, bu çeşitli moleküler ve genetik temelleri anlamak, çok büyük HDL’deki trigliseridlerin tam biyolojik bağlamını ve insan sağlığı üzerindeki daha geniş etkilerini çözmek için kritik öneme sahiptir.
Trigliserid ve HDL Dinamiklerinin Metabolik Düzenlenmesi
Section titled “Trigliserid ve HDL Dinamiklerinin Metabolik Düzenlenmesi”Çok büyük HDL partikülleri içindeki trigliserid konsantrasyonu, başlıca anjiyopoietin benzeri proteinler olmak üzere temel metabolik düzenleyiciler tarafından karmaşık bir şekilde düzenlenir. Örneğin,ANGPTL3genel lipid metabolizmasında önemli bir rol oynar ve eylemleri trigliseridlerin çeşitli lipoprotein sınıfları arasındaki dağılımını ve katabolizmasını etkileyebilir.[6] Benzer şekilde, ANGPTL4’teki varyasyonlar, plazma trigliserid seviyelerinde bir azalma ve eşzamanlı olarak HDL konsantrasyonlarında bir artış ile doğrudan ilişkilendirilmiştir; bu durum, lipid bölümlendirmesi ve lipoprotein yeniden yapılanmasında kritik bir rol oynadığını düşündürmektedir. Bu proteinler lipolitik enzimlerin aktivitesini modüle eder, böylece trigliseridden zengin lipoproteinlerin yıkımını ve temizlenmesini ve HDL partiküllerinin sonraki yeniden yapılanmasını kontrol eder.[7]
Lipid Homeostazisinin Transkripsiyonel Kontrolü
Section titled “Lipid Homeostazisinin Transkripsiyonel Kontrolü”Doğrudan enzim regülasyonunun ötesinde, lipid sentezini ve taşınımını yöneten hücresel mekanizma hassas transkripsiyonel kontrol altındadır. Sterol düzenleyici element bağlayıcı proteinler (SREBP’ler), ana transkripsiyon faktörleri olarak işlev görerek bu regülasyonun merkezindedir. Özellikle, SREBP-2’nin, izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizmasıyla bağlantılı olanlar da dahil olmak üzere çeşitli metabolik yollarda yer alan gen ekspresyonunu düzenlediği bilinmektedir.[8] Bu transkripsiyonel ağ, lipid öncüllerinin bulunabilirliğini ve genel lipid profilini etkileyerek, koordineli biyosentezi ve geri bildirim düzenlemesini sağlar; bu da trigliserit içerikleri de dahil olmak üzere HDL partiküllerinin bileşimini dolaylı olarak etkileyebilir.
Hücre İçi Sinyalleşme ve Lipid Düzenleyiciler
Section titled “Hücre İçi Sinyalleşme ve Lipid Düzenleyiciler”Hücre içi sinyal kaskatları, lipid metabolizması için başka bir düzenleme katmanı sağlayarak, çeşitli dış uyaranları hücresel yanıtlarla bütünleştirir. İnsan tribbles protein ailesi, mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) kaskatlarını kontrol ederek buna örnek teşkil eder.[9]Bu MAPK yolları, hücre büyümesi, proliferasyon ve metabolik adaptasyonda rol oynayan temel sinyal modülleridir. Aşağı akış hedeflerinin aktivitesini modüle ederek, bu kaskatlar trigliserit sentezi, lipoprotein montajı veya HDL yeniden şekillenmesinde rol oynayan enzimlerin ekspresyonunu veya aktivitesini etkileyebilir, böylece çok büyük HDL parçacıkları içinde taşınan trigliserit seviyesini dolaylı olarak etkiler.
Sistemik Lipid Disregülasyonu ve Kardiyovasküler Risk
Section titled “Sistemik Lipid Disregülasyonu ve Kardiyovasküler Risk”Metabolik, transkripsiyonel ve sinyal yollarının karmaşık etkileşimi, nihayetinde sistemik lipid konsantrasyonlarını belirler ve bu durum sağlık sonuçları üzerinde doğrudan etkilere sahiptir. Araştırmalar, trigliseridler ve HDL dahil olmak üzere lipid konsantrasyonlarını etkileyen çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır ve bu lokuslar genellikle koroner arter hastalığı riskinin değişmesiyle ilişkilidir.[2]Bu yollardaki disregülasyon, yüksek trigliseridler ve değişmiş HDL bileşimi gibi olumsuz lipid profillerine yol açabilir; bunlar kardiyovasküler durumlar için kabul edilmiş risk faktörleridir.[10]Bu entegre mekanizmaları anlamak, potansiyel terapötik hedefleri belirlemek ve çok büyük HDL ve diğer lipoprotein sınıflarındaki trigliserid seviyelerini normalleştirerek hastalık riskini azaltmak için stratejiler geliştirmek açısından kritik öneme sahiptir.
Prognostik Değer ve Kardiyovasküler Risk
Section titled “Prognostik Değer ve Kardiyovasküler Risk”Açlık dışı durumda bile yüksek trigliserit seviyeleri, artmış kardiyovasküler olay riski ile ilişkilendirilmiş olup, klinik pratikteki prognostik önemlerinin altını çizmektedir. Trigliseritler dahil olmak üzere lipid özellikleri için genetik profillerin, yaş, BMI ve cinsiyet gibi geleneksel klinik risk faktörleri ile entegrasyonunun, Koroner Kalp Hastalığı (CHD) riskinin sınıflandırılmasını geliştirdiği gösterilmiştir. Bu geliştirilmiş risk sınıflandırması, olumsuz kardiyovasküler sonuçlar açısından daha yüksek risk altındaki bireylerin belirlenmesine yardımcı olur.[1], [4]Lipid seviyeleriyle ilişkili tanımlanmış lokuslardan geliştirilen genetik risk skorları, klinik olarak ilgili sonuçları tahmin etmek için açıklayıcı bir değer katmaktadır. Çeşitli lipid özelliklerini kapsayan birleşik bir genetik profil ve özellikle total kolesterol için genetik bir risk profili, intima media kalınlığı (IMT) ve insident CHD gibi sonuçlarla güçlü ilişkilendirmeler gösterse de, bu çalışmalar lipid metabolizmasına yönelik genetik içgörülerin hastalık ilerlemesini tahmin etmedeki daha geniş faydasını doğrulamaktadır. Bu, dislipidemiye genetik yatkınlığın uzun vadeli kardiyovasküler sağlığı etkilediği kavramını desteklemektedir.[1]
Genetik Belirleyiciler ve Kişiselleştirilmiş Risk Değerlendirmesi
Section titled “Genetik Belirleyiciler ve Kişiselleştirilmiş Risk Değerlendirmesi”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, trigliserit seviyelerini etkileyen varyasyonlar da dahil olmak üzere, dislipideminin poligenik yapısına önemli ölçüde katkıda bulunan birden fazla yaygın genetik varyant tanımlamıştır. GCKR, TRIB1, MLXIPL, NCAN, ANGPTL3, APOA5 ve LPL gibi önemli genler, trigliserit konsantrasyonları ile tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir. Bu genetik bilgiler, lipit metabolizmasındaki bireysel farklılıkları anlamak için bir temel sağlamakta ve daha kişiselleştirilmiş risk değerlendirme stratejileri için yollar sunmaktadır.[2], [3] Tanımlanan bu lokuslara dayanarak genetik risk skorlarının oluşturulması, yüksek riskli bireylerin belirlenmesini kolaylaştırmakta ve önleme stratejilerine bilgi vermektedir. Bu tür skorlar, hiperkolesterolemi gibi durumların tahminini geleneksel klinik faktörlerin ötesinde iyileştirebilir ve hedefe yönelik müdahalelerin önünü açabilir. Ayrıca, LPL’deki rs2083637 gibi belirli lipit ilişkili varyantlar için gözlemlenen cinsiyete özgü etkiler (lipit metabolizmasının trigliseritlerle genellikle ters orantılı olan bir bileşeni olan HDL’yi etkileyerek), kişiselleştirilmiş tıpta özel yaklaşımlara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır..[1]
Dislipidemi ve Metabolik Sağlık ile Karşılıklı Etkileşim
Section titled “Dislipidemi ve Metabolik Sağlık ile Karşılıklı Etkileşim”Trigliserit düzeyleri, dislipideminin daha geniş spektrumuyla doğal olarak bağlantılıdır ve genetik çalışmalar bu bağlantının temelini oluşturan örtüşen ilişkileri ortaya koymaktadır. Örneğin, NCAN (rs16996148 ) yakınındaki artmış LDL kolesterol konsantrasyonları ile ilişkili bir allel, aynı zamanda artmış trigliserit konsantrasyonları ile de ilişkilidir; bu durum, bu iki özellik arasında mütevazı bir pozitif korelasyonu yansıtmakta ve lipid metabolizması üzerindeki ortak genetik etkileri düşündürmektedir. Bu karmaşık ilişki, kardiyovasküler hastalığın patogenezinde farklı lipid fraksiyonları arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.[2]Trigliserit değerlendirmesinin klinik faydası, açlık ölçümlerinin ötesine geçmektedir; zira açlık lipid düzeylerini etkileyen genetik polimorfizmler, daha yaygın olan “tokluk” durumunda da etkilerini göstermektedir. Bu gözlem, açlık dışı trigliseritler ile artmış kardiyovasküler olay riski arasındaki ilişki göz önüne alındığında özellikle önemlidir; zira bu durum, trigliserit düzeylerinin katı açlık koşullarının dışında bile kardiyovasküler risk için ilgili bir biyobelirteç olmaya devam ettiğini düşündürmektedir. Bu durum, trigliserit düzeylerinin genel metabolik sağlığın ve kardiyovasküler hastalık önlenmesinin bir bileşeni olarak izlenmesinin önemini pekiştirmektedir.[4]
References
Section titled “References”[1] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.
[2] Willer CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet. 2008; 40:185–191.
[3] Kathiresan, S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008, PMID: 19060906.
[4] Wallace, C et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, 2008. PMID: 18179892.
[5] Ober, C., et al. “Genome-wide association study of plasma lipoprotein(a) levels identifies multiple genes on chromosome 6q.”J Lipid Res, vol. 50, no. 6, 2009, pp. 1195-2003.
[6] Koishi R, et al. “Angptl3 regulates lipid metabolism in mice.” Nat Genet. 2002; 30:151–157.
[7] Romeo S, et al. “Population-based resequencing of ANGPTL4 uncovers variations that reduce triglycerides and increase HDL.” Nat Genet. 2007; 39:513–516.
[8] Murphy C, et al. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochem Biophys Res Commun. 2007; 355:359–364.
[9] Kiss-Toth E, et al. “Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades.” J Biol Chem. 2004; 279:42703–42708.
[10] Samani NJ, et al. “Genomewide association analysis of coronary artery disease.”N Engl J Med. 2007; 357:443–453.