Küçük VLDL'deki Trigliseritler
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Trigliseridler, vücuttaki en yaygın yağ türü olup, esas olarak bir enerji depolama molekülü olarak görev yaparlar. Bir gliserol omurgasının üç yağ asidi zincirine bağlanmasıyla oluşurlar. Kan dolaşımında, trigliseridler, lipid ve proteinlerden oluşan karmaşık yapılar olan lipoprotein partikülleri içinde taşınırlar. Çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL’ler), karaciğer tarafından endojen trigliseridleri vücuttaki çeşitli dokulara taşımak üzere sentezlenen lipoproteinlerin bir sınıfıdır. Küçük VLDL, daha küçük boyutları ve daha yoğun yapıları ile karakterize olan VLDL partiküllerinin bir alt fraksiyonunu ifade eder. Bu daha küçük, daha yoğun lipoprotein partikülleri, genellikle değişmiş lipid metabolizması ile ilişkilidir ve daha büyük VLDL partiküllerine kıyasla farklı biyolojik özelliklere sahiptir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Küçük VLDL alt fraksiyonu da dahil olmak üzere, VLDL’daki trigliseritlerin üretimi ve metabolizması, çok sayıda gen ve enzimatik yolak tarafından düzenlenen karmaşık süreçlerdir. Karaciğer, trigliseritleri sentezleme ve onları dolaşıma salgılanmak üzere VLDL parçacıklarına paketlemede merkezi bir rol oynar. Kan dolaşımına girdikten sonra, VLDL parçacıkları lipoprotein lipaz tarafından lipolize uğrar, periferik dokulara yağ asitleri salar ve VLDL kalıntılarına ve sonunda düşük yoğunluklu lipoproteinlere (LDL) dönüşürler. Genetik varyasyonlar, dolaşımdaki trigliserit seviyelerini ve lipoprotein parçacıklarının bileşimini önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, birkaç lokusta bulunan yaygın genetik varyantların, anormal lipid seviyeleri ile karakterize bir durum olan poligenik dislipidemiye katkıda bulunduğu belirlenmiştir.[1] Örneğin, APOA5 gen bölgesinin insanlarda ve farelerde trigliserit seviyelerini etkilediği gösterilmiştir.[2] Ek olarak, ANGPTL4 gibi genlerdeki varyasyonlar trigliserit seviyelerini etkileyebilir; bazı varyantlar trigliseritlerin azalmasına ve HDL’nin artmasına yol açar.[3] FADS1 FADS2 kümesi gibi diğer genler, fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimi ile ilişkilidir ve bu da trigliserit metabolizmasını dolaylı olarak etkileyebilir.[4] Bu yolakların kesin düzenlenmesi, küçük, yoğun alt fraksiyonların yaygınlığı da dahil olmak üzere, VLDL parçacıklarının miktarını ve kalitesini belirler.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Özellikle küçük VLDL parçacıklarındaki yüksek trigliserit düzeyleri, koroner arter hastalığı da dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıklar için artmış risk ile güçlü ilişkileri nedeniyle önemli bir klinik endişe kaynağıdır.[5]Yüksek trigliseritler, genellikle düşük HDL kolesterol ve küçük, yoğun LDL parçacıklarının varlığı gibi diğer olumsuz lipid profillerine eşlik ederek, toplu olarak aterojenik bir dislipidemiye katkıda bulunur. Bu lipid profili, obezite, insülin direnci ve hipertansiyon gibi durumları da içeren metabolik sendromun ana bileşenlerinden biridir. Obezitesi olanlar da dahil olmak üzere, çocuk ve ergenlerde yapılan çalışmalar, glukoz düzeyleri ve beta-hücre fonksiyonu ile ilişkili olanMTNR1B geni varyantı rs10830963 gibi genetik faktörleri araştırmış, böylece lipid ve glukoz metabolizmasının birbirine bağlılığını vurgulamıştır.[6] Küçük VLDL’deki trigliseritlerin genetik belirleyicilerini anlamak, bu durumlar için daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemeye ve kişiselleştirilmiş tedavi müdahalelerine rehberlik etmeye yardımcı olabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Yüksek trigliseritlerin ve ilişkili dislipidemilerin yaygınlığı küresel olarak önemli bir halk sağlığı yükü oluşturmaktadır. Beslenme alışkanlıkları ve yaşam tarzları, işlenmiş gıda tüketiminin artması ve fiziksel aktivitenin azalması yönünde değiştikçe, obezite, tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalıkların görülme sıklığı artmaya devam etmektedir. Küçük VLDL’deki trigliseritler, bu daha geniş bağlamda önemli bir biyobelirteç ve değiştirilebilir bir risk faktörü olarak hizmet etmektedir. Sağlıklı beslenmeyi ve düzenli egzersizi teşvik etmeyi amaçlayan halk sağlığı girişimleri, trigliserit seviyelerini etkileyebilir, ancak bireysel genetik yatkınlıklar da önemli bir rol oynamaktadır. Küçük VLDL trigliseritlerini etkileyen faktörler de dahil olmak üzere, lipit metabolizmasının genetiği üzerine yapılan araştırmalar, bu kronik hastalıkların toplumsal etkileriyle mücadele etmek için hedeflenmiş önleme stratejileri, gelişmiş tanı araçları ve daha etkili tedaviler geliştirmek açısından hayati öneme sahiptir.
Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Hususlar
Section titled “Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Hususlar”Bazı çalışmalarda popülasyon temelli kohortlara dayanılması, hastalığın varlığına veya yokluğuna göre seçilen deneklerin dahil edilmesinden kaynaklanabilen tespit yanlılığını azaltmayı amaçlamaktadır; ancak bu sorun, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları için genel bir endişe kaynağı olmaya devam etmektedir.[7] Meta-analizler aracılığıyla elde edilen geniş örneklem boyutlarına rağmen, bazı çalışmalar, ek dizilim varyantlarının keşfi için daha da geniş örneklemler ve iyileştirilmiş istatistiksel gücün gerekli olduğunu öne sürmektedir.[1] Ek olarak, umut vadeden sinyaller tanımlanıp replike edilmiş olsa da, trigliseritler için GALNT2, LIPC ve NCAN-CILP2-PBX4 gibi belirli genlerle beklenen bazı ilişkilendirmeler, tüm kohortlarda tutarlı bir şekilde replike edilmemiştir; bu durum, potansiyel replikasyon boşluklarına veya çalışmaya özgü etkilere işaret etmektedir.[8]
Köken, Fenotip Değişkenliği ve Cinsiyete Özgü Etkiler
Section titled “Köken, Fenotip Değişkenliği ve Cinsiyete Özgü Etkiler”Trigliseritlerin genetik mimarisinin anlaşılmasındaki önemli bir sınırlama, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanılmasından kaynaklanmaktadır. Birçok çalışma, Avrupa dışı kökenli bireyleri açıkça dışlamış veya ağırlıklı olarak kendi beyanlarına göre Avrupalı katılımcıları dahil etmiştir.[9] Bazı çalışmalar çok etnikli örnekleri içermesine rağmen, bulguların çeşitli küresel popülasyonlara genellenebilirliği, bu gruplarda kapsamlı tekrarlama olmaksızın sınırlı kalmaktadır.[9] Avrupa kökenli popülasyonlar içinde bile, popülasyon alt yapısını hesaba katmak için kökeni bilgilendirici ana bileşenler gibi karmaşık yöntemler bazen gerekli olmuştur, bu da kökensel farklılıklara karşı duyarlılığı vurgulamaktadır.[1] Çalışmalar arasındaki fenotip ölçüm protokollerindeki farklılıklar da zorluklara yol açmaktadır. Trigliserit ölçümleri için genellikle açlık kan örnekleri gerekse de, açlık süreleri, örneğin, bir kohortta “en az 4 saat ve ortalama 6 ± 4 saat” arasında değişebilir.[9] LDL kolesterolün Friedewald formülü ile hesaplanması ve çok yüksek trigliserit düzeylerine sahip bireylerin dışlanması da lipid fenotiplerinin tutarlılığını ve karşılaştırılabilirliğini etkileyebilir.[9] Dahası, bazı çalışmalar lipid özellikleri için belirli genetik varyantların etki büyüklüklerinde erkekler ve kadınlar arasında önemli farklılıklar olduğunu belirtmiştir; bu durum, cinsiyet için basit bir düzeltmenin altta yatan cinsiyete özgü biyolojik mekanizmaları tam olarak yakalayamayabileceğini ve önemli genetik ilişkilendirmeleri potansiyel olarak maskeleyebileceğini göstermektedir.[7]
Açıklanamayan Varyasyon ve Çevresel Etkiler
Section titled “Açıklanamayan Varyasyon ve Çevresel Etkiler”Trigliserit seviyeleriyle ilişkili çok sayıda yaygın genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, bu varyantlar topluca popülasyon içindeki toplam fenotipik değişkenliğin yalnızca küçük bir kısmını açıklamaktadır. Örneğin, trigliseritler için açıklanan varyans oranının %6 ila %7,4 gibi düşük seviyelerde olduğu bildirilmiştir.[8]Bu önemli “eksik kalıtım”, trigliserit seviyelerini etkileyen genetik ve çevresel yapının büyük bir kısmının henüz karakterize edilmemiş olduğunu düşündürmektedir. Mevcut genetik profiller, bilgilendirici olsalar da, geleneksel klinik risk faktörlerine eklendiğinde kardiyovasküler hastalık riskinin tahmininde yalnızca marjinal bir iyileşme sağlamaktadır.[7]Sınırlı açıklanan varyans, büyük etkilere sahip nadir varyantların, karmaşık yapısal varyantların ve yaygın SNP dizileri tarafından tam olarak yakalanamayan epigenetik modifikasyonların rolleri de dahil olmak üzere önemli bilgi boşluklarına işaret etmektedir. Dahası, çevresel faktörler, gen-çevre etkileşimleri ve yaşam tarzı karıştırıcıları (diyet, fiziksel aktivite ve sosyoekonomik durum gibi), kabul edilmelerine ve bazen kısmen ayarlanmalarına rağmen, genetik modellere henüz kapsamlı bir şekilde entegre edilmemiştir. Bu ölçülmemiş veya yetersiz anlaşılan çevresel faktörler ile genetik yatkınlıklar arasındaki karmaşık etkileşim, trigliserit seviyelerindeki açıklanamayan değişkenliğe önemli ölçüde katkıda bulunmakta ve trigliserit metabolizmasını tam olarak anlamak ve tahmin etmek için bu karmaşık ilişkiler hakkında daha fazla araştırma yapılmasını gerektirmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, lipit metabolizmasının düzenlenmesinde hayati bir rol oynar ve özellikle küçük çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) parçacıkları içinde taşınan trigliserit düzeylerini önemli ölçüde etkiler.LPL, ANGPTL4, GCKR, MLXIPL, TRIB1AL, APOB, BCL7B, TBL2ve diğerleri dahil olmak üzere bir gen ağı, bir bireyin lipit profilini ve ilgili metabolik durumlar için riskini toplu olarak şekillendiren varyantları barındırır. Bu genler, trigliserit hidrolizi, hepatik lipogenez ve lipoprotein oluşumu ve temizlenmesi gibi çeşitli yolları etkiler.
LPLveya Lipoprotein Lipaz’daki, örneğinrs117199990 ve rs144503444 gibi varyantlar, trigliserit düzeylerinin önemli belirleyicileridir. LPL, şilomikronlardaki ve VLDL parçacıklarındaki trigliseritleri enerji veya depolama için yağ asitlerine parçalamaktan kritik derecede sorumlu bir enzimdir. Belirli genetik varyantlara bağlı olarak LPLaktivitesindeki azalma, kan dolaşımında trigliserit birikimine yol açabilir, bu da küçük VLDL parçacıklarının daha yüksek seviyelerine katkıda bulunur ve kardiyovasküler riski artırır. Tersine,ANGPTL4 (Anjiyopoietin benzeri 4) geni, LPL aktivitesinin bir inhibitörü olarak hareket eden bir protein kodlar. ANGPTL4’teki rs116843064 varyantı, bu inhibitör etkiyi etkileyebilir, potansiyel olarak LPL fonksiyonunda değişikliklere ve dolayısıyla küçük VLDL ile ilişkili olanlar da dahil olmak üzere dolaşımdaki trigliserit düzeylerinde değişikliklere yol açabilir. LPL ve düzenleyicileri arasındaki bu dinamik etkileşim, trigliserit homeostazının karmaşıklığını vurgulamaktadır.[9]Birçok gen, hepatik glikoz ve lipit metabolizması için merkezi olup, VLDL trigliserit üretimini doğrudan etkiler.GCKR(Glukokinaz Regülatörü) geni,rs1260326 varyantı ile karaciğerdeki glukokinaz aktivitesini etkiler, böylece glikoz fosforilasyonunu ve hepatikde novo lipogenez hızını etkileyerek nihayetinde daha yüksek trigliserit düzeylerine ve artan VLDL salgılanmasına katkıda bulunur. Benzer şekilde, ChREBP olarak da bilinen MLXIPL (MAX Benzeri Protein X Etkileşimli Protein Benzeri), karbonhidratlara yanıt olarak yağ asidi ve trigliserit sentezinde yer alan genleri yukarı yönde düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür. MLXIPL’deki rs34060476 varyantı, transkripsiyonel verimliliğini değiştirebilir, hepatik lipit üretimini ve VLDL trigliserit içeriğini değiştirebilir. Çalışmalar, MLXIPL bölgesinin değişmiş trigliserit ve HDL kolesterol konsantrasyonlarıyla ilişkilerini tespit etmiştir; burada belirli alleller daha düşük trigliseritlerle bağlantılıdır.[9] Başka bir kilit düzenleyici, rs2954021 ve rs28601761 gibi varyantların hepatik VLDL salgılanmasını ve sentezini etkileyerek trigliserit metabolizmasını önemli ölçüde etkileyebildiği TRIB1AL (Tribbles Psödokinaz 1)‘dir. Araştırmalar, TRIB1 yakınındaki spesifik allellerin daha düşük trigliseritler, daha düşük LDL kolesterol ve daha yüksek HDL kolesterol ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu ve bunun lipit modülasyonundaki önemli rolünü vurguladığını göstermektedir.[9] APOBgeni (Apolipoprotein B), VLDL ve LDL parçacıklarının yapısal bütünlüğü ve metabolizması için temel olup, bunların karaciğerden oluşumu ve salgılanması için kritik öneme sahiptir.APOB’deki rs2678379 varyantı, VLDL parçacık oluşumunun veya temizlenmesinin verimliliğini etkileyebilir, küçük VLDL içinde taşınan trigliserit miktarını doğrudan etkileyebilir. APOB’ye bitişik veya onunla etkileşim halinde olan LINC02850 - APOB bölgesi, rs4665710 aracılığıyla APOB ekspresyonu veya diğer lipit ile ilgili yollar üzerinde düzenleyici etkiler gösterebilir, böylece VLDL düzeylerini dolaylı olarak modüle edebilir. Ayrıca, BCL7B (BCL7B Proto-Onkogen) ve TBL2 (Transdusin Beta Benzeri 2) içeren bölge de rs13225450 gibi ilgili varyantları barındırır. BCL7B tipik olarak kromatin yeniden şekillenmesinde işlev görürken ve TBL2 daha geniş hücresel süreçlerde yer alırken, bu bölgedeki genetik varyasyonlar trigliserit ve HDL kolesterol konsantrasyonlarıyla ilişkilendirilmiştir, bu da lipit metabolizmasında dolaylı veya düzenleyici bir rolü düşündürmektedir.[9] Son olarak, bir psödogen olan RPL30P9 (rs115849089 ) ve RNA işlenmesinde yer alan ZPR1 (rs964184 ) gibi daha az doğrudan çalışılmış genlerdeki varyasyonlar, varyantların metabolik özellikler üzerinde dolaylı ancak toplu etkiler gösterebileceği ek lokusları temsil etmektedir; potansiyel olarak düzenleyici etkileşimler yoluyla veya genel metabolik sağlığı etkileyen yakındaki fonksiyonel varyantlar için belirteçler olarak hizmet ederek.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Küçük VLDL’daki Trigliseridlerin Tanımı ve Fizyolojik Bağlamı
Section titled “Küçük VLDL’daki Trigliseridlerin Tanımı ve Fizyolojik Bağlamı”Çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) içindeki trigliseridler, karaciğer tarafından sentezlenen endojen trigliseridleri periferik dokulara taşımak için birincil bir taşıyıcı görevi görerek lipid metabolizmasının önemli bir bileşenini oluşturur. VLDL partiküllerinin kendisi heterojendir ve çeşitli boyutlarda bulunur; “küçük VLDL” ise, kendine özgü metabolik etkileri olabilecek belirli bir alt fraksiyonu ifade eder.[9]Bu küçük VLDL partikülleri içindeki trigliseridlerin varlığı ve konsantrasyonu, bir bireyin lipid profilini ve genel kardiyovasküler riskini anlamak için ayrılmaz bir öneme sahiptir ve dislipideminin daha geniş kategorisine katkıda bulunur. Bu spesifik lipid ölçümü, vücuttaki trigliserid sentezinin, salgılanmasının ve ardından katabolizmasının verimliliğini yansıtır; onu düşük, yüksek ve orta yoğunluklu lipoproteinler gibi diğer lipoprotein bileşenlerinden ayırır.[9]
Ölçüm Yaklaşımları ve İlişkili Lipit Belirteçleri
Section titled “Ölçüm Yaklaşımları ve İlişkili Lipit Belirteçleri”VLDL parçacıklarının, küçük VLDL dahil olmak üzere, konsantrasyonu genellikle nükleer manyetik rezonans (NMR) spektroskopisi gibi gelişmiş teknikler kullanılarak ölçülür.[9]Bu yöntem, spesifik lipoprotein parçacık konsantrasyonlarının nicel olarak belirlenmesini sağlayarak geleneksel kolesterol ölçümlerinden daha ayrıntılı bir değerlendirme sunar. VLDL parçacık konsantrasyonlarına ek olarak, kapsamlı bir lipit paneli genellikleAPOA-I, APOB, APOC-III ve APOEapolipoproteinleri ile birlikte HDL2 ve HDL3 kolesterol alt fraksiyonları, lipoprotein(a) ve kalıntı lipoprotein kolesterolü ve trigliseritlerini içerir.[9] Bu çeşitli lipit ve apolipoprotein ölçümleri arasındaki etkileşim, dislipidemi’nin farklı alt tiplerini sınıflandırmak ve ilişkili metabolik durumlar için risk altındaki bireyleri tanımlamak için temel oluşturur.
Düzenleyici Faktörler ve Klinik Önem
Section titled “Düzenleyici Faktörler ve Klinik Önem”Küçük VLDL’daki trigliseritlerin metabolizması, çeşitli genetik ve çevresel faktörler tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir ve belirli apolipoproteinler, bunların katabolizmasında kritik roller oynar. Örneğin, APOC-III trigliserit katabolizmasının bilinen bir inhibitörüdür, yani daha yüksek konsantrasyonlar dolaşımdaki trigliseritlerin artmasına yol açabilir.[9] Araştırmalar, GCKR P446L alleli (rs1260326 ) gibi belirli genetik varyantların APOC-III’ün artan konsantrasyonlarıyla ilişkili olduğunu ve böylece trigliserit seviyelerini etkilediğini göstermektedir.[9] Küçük VLDL içindeki trigliserit konsantrasyonlarını, bu düzenleyici proteinler ve genetik yatkınlıklarla birlikte anlamak, bir bireyin poligenik dislipidemiye yatkınlığını değerlendirmek ve hedefe yönelik tedavi stratejileri geliştirmek için kritik öneme sahiptir.
Lipid Düzeylerinin Poligenik Mimarisi
Section titled “Lipid Düzeylerinin Poligenik Mimarisi”Küçük çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partikülleri içindeki trigliserit düzeyleri, karmaşık bir genetik mimari tarafından önemli ölçüde etkilenir. Araştırmalar, çok sayıda lokusta yer alan yaygın genetik varyantların, dislipidemi’nin poligenik bir formuna toplu olarak katkıda bulunduğunu göstermektedir.[9] Bu, bir bireyin küçük VLDL’deki değişmiş trigliseritlere sahip olma yatkınlığının, tipik olarak tek bir genetik kusur tarafından değil, aksine her biri lipid metabolizması üzerinde ince bir etkiye sahip olan birçok yaygın genetik varyasyonun kümülatif etkisiyle belirlendiği anlamına gelir. Bu çok sayıdaki varyant, popülasyonda gözlemlenen geniş trigliserit konsantrasyonu aralığına katkıda bulunarak uyum içinde çalışır.
Belirli Genetik Varyantlar ve Mekanizmaları
Section titled “Belirli Genetik Varyantlar ve Mekanizmaları”Trigliserit metabolizmasını doğrudan modüle eden belirli genetik varyantlar tanımlanmıştır. Örneğin, GCKR genindeki, P446L protein varyantıyla sonuçlanan rs1260326 alleli, yüksek APOC-III konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[9] APOC-III, başlıca karaciğerde sentezlenen ve trigliserit katabolizmasının kritik bir inhibitörü olarak işlev gören bir proteindir, yani kan dolaşımından trigliseritlerin parçalanmasını ve temizlenmesini engeller. Sonuç olarak, daha yüksek APOC-III seviyeleri, trigliserit uzaklaştırma verimliliğinin azalmasına yol açar, böylece küçük VLDL partiküllerinde spesifik olarak bulunanlar da dahil olmak üzere dolaşımdaki konsantrasyonlarını artırır.[9]
Lipid Sentezinin Transkripsiyonel Kontrolü
Section titled “Lipid Sentezinin Transkripsiyonel Kontrolü”Trigliserit seviyelerinin, özellikle çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL) içindeki karmaşık dengesi, lipid sentezini transkripsiyonel düzeyde düzenleyen genler tarafından önemli ölçüde etkilenir. Böyle bir gen olan MLXIPL, trigliserit sentezinde yer alan genlerin promotör bölgelerinde bulunan spesifik düzenleyici motiflere bağlanarak ve onları aktive ederek kritik bir rol oynayan bir proteini kodlar.[10] Bu doğrudan etkileşim, bir proteinin trigliserit oluşumu için gerekli enzimleri ve yapısal bileşenleri hücrelerin üretme hızını belirlediği temel bir genetik mekanizmayı vurgular ve böylece genel lipid metabolizmasını etkiler. Ayrıca, her ikisi de genom üzerinde birbirine yakın konumlanmış ve ortak bir promotörü paylaşan MVK ve MMAB gibi genlerin ekspresyonu, SREBP2’nin kontrolü altındadır.[10] SREBP2 tarafından gerçekleştirilen bu eş-düzenleme, lipid metabolizmasının çeşitli yönlerini yöneten koordine bir genetik programın altını çizmektedir.
Lipoprotein ve Kolesterol Homeostazının Düzenlenmesi
Section titled “Lipoprotein ve Kolesterol Homeostazının Düzenlenmesi”Sentezin ötesinde, lipid metabolizması ve kolesterol homeostazının daha geniş kapsamlı düzenlenmesi, sağlıklı trigliserit seviyelerini korumak için kritik öneme sahiptir. Örneğin, ANGPTL3 geni, farelerdeki homoloğu lipid metabolizmasının önemli bir düzenleyicisi olan bir proteini kodlar.[10] Bu durum, ANGPTL3’ün sistemik lipid işlenmesinde bir rolü olduğunu düşündürmektedir; bu da trigliserit konsantrasyonlarını ve VLDL gibi lipoproteinlerin bileşimini doğal olarak etkileyecektir. Bununla ilişkili olarak, ANGPTL4içindeki nadir genetik varyasyonlar, insanlarda hem yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) hem de trigliserit konsantrasyonlarındaki değişikliklerle ilişkilendirilmiştir; bu da birden fazla lipid sınıfını etkileyen ortak bir düzenleyici yolu işaret etmektedir.[10] Ek olarak, MVK ve MMAB genleri kolesterol metabolizmasına doğrudan katkıda bulunur; MVK geni, kolesterol biyosentezinde erken bir adım için gerekli bir enzim olan mevalonat kinazı kodlarken, MMAB geni ise kolesterol yıkımından sorumlu bir metabolik yolda yer alan bir proteini kodlar.[10] Birlikte ele alındığında, bu genler lipid dengesini koruyan ve VLDL içine trigliserit paketlemesi için öncül maddelerin mevcudiyetini etkileyen karmaşık yolak etkileşimini gözler önüne sermektedir.
Lipoprotein Yapısının ve İşlevinin Değiştiricileri
Section titled “Lipoprotein Yapısının ve İşlevinin Değiştiricileri”Lipoproteinlerin, VLDL dahil, fonksiyonel özellikleri ve dolaşımdan temizlenmesi, translasyon sonrası modifikasyonlardan da etkilenebilir. GALNT2 geni, proteinlere şeker moleküllerini bağlamaktan sorumlu bir enzim olan, yaygın olarak ifade edilen bir glikoziltransferazı kodlar.[10] Bu enzimin, lipoproteinlerin kendilerinin veya bunlarla ilişkili reseptörlerinin yapısını değiştirebileceği, böylece bu partiküllerin tanınma, metabolize edilme veya dolaşımdan temizlenme şekillerini değiştirebileceği hipotezleştirilmiştir.[10] Bu tür modifikasyonlar, VLDL partiküllerinin stabilitesini, yarı ömrünü veya hücresel alımını etkileyebilir, böylece dolaşımdaki trigliserit seviyelerini doğrudan etkileyebilir. GALNT2için kolesterol metabolizmasıyla doğrudan bir bağlantı kurulmamış olsa da, lipoprotein işlevini modüle etmedeki potansiyel rolü, lipid profillerinin düzenlenmesindeki ek bir karmaşıklık katmanını vurgulamaktadır.
Lipid Homeostazının Transkripsiyonel ve Post-translasyonel Düzenlenmesi
Section titled “Lipid Homeostazının Transkripsiyonel ve Post-translasyonel Düzenlenmesi”Küçük VLDL partiküllerindeki trigliserit düzeylerinin karmaşık düzenlenmesi, transkripsiyonel ve post-translasyonel kontrollerden oluşan bir ağ içerir. Örneğin, MLXIPL tarafından kodlanan protein, trigliserit sentez genlerinin promotorları içindeki spesifik motiflere bağlanarak ve onları aktive ederek lipid sentezini doğrudan etkiler, böylece genlerin ekspresyonunu ve sonraki lipid üretimini düzenler.[10] Benzer şekilde, SREBP2, kolesterol biyosentezi için temel olan MVK ve kolesterol yıkımında rol oynayan MMAB gibi genlerin düzenlemesini orkestre eden anahtar bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görür.[10] Bu transkripsiyonel ince ayar, lipid metabolizması için hayati önem taşıyan öncülerin ve enzimlerin mevcudiyetini belirler.
Gen ekspresyonunun ötesinde, protein modifikasyonu, lipoproteinleri veya reseptörlerini potansiyel olarak modifiye edebilen bir glikoziltransferaz olan GALNT2 ile örneklendirilebilecek önemli bir rol oynar.[10] GALNT2’nin rol aldığı O-bağlı glikozilasyon, HDL kolesterol ve trigliserit metabolizması için merkezi olanlar da dahil olmak üzere çok sayıda protein için geniş bir düzenleyici mekanizma olarak hizmet eder.[9] Ayrıca, ANGPTL3 gibi post-translasyonel inhibitörler, lipazları inhibe ederek lipid metabolizmasının önemli bir düzenleyicisi olarak işlev görürken, ilişkili proteini ANGPTL4ise lipoprotein lipazın (LPL) güçlü bir inhibitörüdür ve trigliserit katabolizmasını etkiler.[10], [11] TRIB1 proteini ayrıca mitojenle aktive olan protein kinazların (MAPK) aktivitesini etkileyerek bu düzenleyici tabloya katkıda bulunur ve lipid metabolizmasına yakınsayan sinyal yollarında bir rol düşündürmektedir.[10]
Lipoprotein ve Sterol Yollarında Metabolik Akı
Section titled “Lipoprotein ve Sterol Yollarında Metabolik Akı”Trigliseritlerin metabolizması, metabolik akıyı yöneten çeşitli anahtar enzim ve taşıyıcılarla birlikte, daha geniş lipid ve sterol yollarıyla yakından ilişkilidir. MVK, kolesterol biyosentezinde erken, hız sınırlayıcı bir adımı katalizleyen bir enzim olan mevalonat kinazı kodlar.[10] Buna karşılık, MMAB, kolesterol yıkımından sorumlu ayrı bir metabolik yolda yer alan bir proteini kodlayarak, kolesterol mevcudiyeti üzerinde koordineli bir kontrolü topluca göstermektedir.[10] Bu yollar izole değildir, ancak hem MVK hem de MMAB ortak bir promotörü paylaştığı ve SREBP2 tarafından düzenlendiği için sıkı bir şekilde düzenlenirler.[10] Yağ asidi kompozisyonunun dinamikleri, açil zincirinin belirli karbonlarına çift bağlar ekleyerek yağ asitlerinin desatürasyonunu düzenleyen proteinleri kodlayan FADS2-FADS3 gen kümesi tarafından etkilenir.[7]Bu süreç, trigliserit sentezi ve esterleşmesi için mevcut yağ asidi türlerini etkiler. Ek olarak, bağırsak ve karaciğerden diyet kolesterolü ve kolesterol dışı sterollerin eflüksü,ABCG8 ile dimerleşerek işlevsel bir kompleks oluşturan bir yarım taşıyıcı olarak işlev gören ABCG5 tarafından yönetilir.[7] Bu metabolik yolların koordineli eylemleri, genel lipid homeostazını sürdürmek ve trigliseritlerin bileşimini ve konsantrasyonunu etkilemek için temeldir.
Lipoprotein Montajı ve Katabolizmasındaki Etkileşimler
Section titled “Lipoprotein Montajı ve Katabolizmasındaki Etkileşimler”Lipoproteinlerin yaşam döngüsü, VLDL’ın montajı, salgılanması ve katabolizması dahil olmak üzere, apolipoproteinler, enzimler ve reseptörlerin karmaşık bir etkileşimi tarafından yönetilir. APOE, APOB, APOA5, APOA4, APOC3 ve APOA1gibi apolipoproteinleri kodlayan genler, lipoprotein partiküllerinin yapısını ve işlevini, aynı zamanda metabolik enzimlerle etkileşimlerini belirleyen ayrılmaz bileşenlerdir.[7], [10] Örneğin, APOC3 transgenik fareler, partiküller üzerindeki artmış APOC3 ve azalmış APOE ile bağlantılı azalmış bir VLDL fraksiyonel katabolik oranı ile karakterize hipertrigliseridemi sergiler; bu da bu apolipoproteinlerin VLDL temizlenmesindeki kritik rolünü vurgulamaktadır.[12] LPL, LIPC ve LIPGdahil olmak üzere lipoprotein lipazlar, dolaşımdaki lipoproteinler içindeki trigliseritlerin hidrolizi için gerekli olup, doku alımı için yağ asitlerinin salınımını kolaylaştırır.[7], [10] LPL’nin aktivitesi, VLDL trigliserit yıkım hızını doğrudan etkileyen ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi inhibitörler tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir.[10], [11] Dahası, SORT1 gibi endositik reseptörler, LPL’ye bağlanarak ve bozunmasına aracılık ederek LPL’nin döngüsünde rol oynar, bu da trigliserit katabolizmasına başka bir düzenleme katmanı ekler.[10], [13] Bu entegre bileşen ağı, kan dolaşımındaki trigliserit konsantrasyonlarının dinamik düzenlenmesini sağlar.
Genetik Modülatörler ve Kardiyometabolik Etkiler
Section titled “Genetik Modülatörler ve Kardiyometabolik Etkiler”Lipid metabolizmasında rol oynayan genlerdeki varyasyonlar, plazma trigliserit seviyeleri ve kardiyovasküler hastalık riski üzerinde önemli etkilere sahiptir.MLXIPL, ANGPTL3, GCKR, LPL, APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 kümesi ve MVK-MMAB yakınındaki lokuslarda bulunan yaygın genetik varyantlar, plazma trigliserit konsantrasyonları ile tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[7], [8], [9], [10], [14] Örneğin, NCAN genindeki bir nonsinonim kodlayıcı SNP olan rs2228603 (Pro92Ser), artmış trigliserit konsantrasyonları ile güçlü bir ilişki göstermiştir.[10]Bu genetik polimorfizmler, apolipoproteinlerden transkripsiyon faktörlerine, enzimlerden taşıyıcılara ve reseptörlere kadar lipoprotein oluşumu, aktivitesi ve dönüşümünün tüm döngüsünü topluca etkiler.[10]Bu genetik varyasyonların etkisi hem açlık hem de tokluk lipid seviyelerine uzanmakta olup, yaygın “tok” durumdaki önemlerini göstermektedir; bu durum, tokluk trigliseritleri ile artmış kardiyovasküler olay riski arasındaki ilişki göz önüne alındığında özellikle anlamlıdır.[15] Transgenik farelerde artmış APOC3’ün hipertrigliseridemiye yol açmasıyla görüldüğü gibi yolaktaki düzensizlik, spesifik moleküler mekanizmalar ve hastalık fenotipleri arasında açık bir bağlantı göstermektedir.[12] Tersine, insan APOC3’ündeki bir null mutasyon, faydalı bir plazma lipid profili ve belirgin kardiyoproteksiyon ile ilişkilidir, bu da bu yolakların modülasyonunun potansiyel terapötik hedefler olabileceğini düşündürmektedir.[16]
Prognostik Değer ve Risk Değerlendirmesi
Section titled “Prognostik Değer ve Risk Değerlendirmesi”Yüksek trigliserit düzeyleri, kardiyovasküler sonuçların ve hastalık progresyonunun önemli belirteçleri olarak kabul edilmekte ve hasta risk sınıflandırmasında kritik bir rol oynamaktadır. Araştırmalar, açlık dışı trigliserit düzeylerinin kardiyovasküler olay riskinin artmasıyla ilişkili olduğunu ve bu durumun, riski değerlendirmede geleneksel açlık ölçümlerinin ötesinde fayda sağladığını göstermektedir.[15]Trigliserit düzeyleriyle ilişkili lokuslardan oluşturulan genetik risk skorları, ek açıklayıcı değer sağlamakta ve yaş, BMI ve cinsiyet gibi geleneksel klinik risk faktörleriyle birleştirildiğinde koroner kalp hastalığı (CHD) riskinin sınıflandırmasını iyileştirebilmektedir.[7] Örneğin, artmış trigliserit konsantrasyonlarıyla ilişkili spesifik alleller, özellikle TRIB1geni yakınındaki, koroner arter hastalığı riskinin artmasıyla da ilişkilendirilmiştir.[10]Bu durum, trigliserit düzeylerinin olumsuz kardiyovasküler olayları öngörmedeki uzun vadeli etkilerini vurgulamaktadır.
Dislipidemide Genetik İçgörüler ve Tanısal Fayda
Section titled “Dislipidemide Genetik İçgörüler ve Tanısal Fayda”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), trigliserit regülasyonunun altında yatan genetik mimarinin anlaşılmasını ilerletmiş ve dolaşımdaki seviyeleri etkileyen birden fazla lokus tanımlamıştır. Bunlar arasında TBL2 ve MLXIPL, TRIB1, GALNT2, CILP2-PBX4 ve ANGPTL3 genlerine yakın varyantlar gibi diğerleri yer almakta olup, bunlar toplu olarak poligenik dislipidemiye katkıda bulunmaktadır.[9] Bazı genetik varyantlar birden fazla lipid özelliği ile ilişki göstermektedir; örneğin, CILP2-PBX4 ve NCAN genlerine yakın allellerin hem LDL kolesterol hem de trigliserit konsantrasyonlarını etkilediği bulunmuştur.[9] Bu genetik belirleyicilerin tanımlanması, dislipidemiye bireysel yatkınlıklara ilişkin içgörüler sunarak tanısal faydayı artırmakta ve ilişkili durumlarla örtüşen fenotipleri karakterize etmeye yardımcı olabilmektedir. Bireysel genetik ilişkilerin tahmini etki büyüklükleri mütevazı olsa da, bu lokusların kolektif katkısı trigliserit seviyelerindeki toplam değişkenliğin önemli bir kısmını açıklamaktadır.[8]
Klinik Yönetim ve Önleme Stratejileri
Section titled “Klinik Yönetim ve Önleme Stratejileri”Trigliserit düzeylerini etkileyen genetik ve klinik faktörleri anlamak, kişiselleştirilmiş tıp ve geliştirilmiş önleme stratejileri için yollar sunmaktadır. Açlık lipit düzeylerini etkileyen genetik polimorfizmlerin, açlık dışı durumda da etkilerini gösterdiğine dair gözlem, özellikle açlık dışı trigliseritler ile artmış kardiyovasküler olay riski arasındaki kanıtlanmış bağlantı göz önüne alındığında, klinik olarak önemlidir.[15] Bu durum, hasta riskini kapsamlı bir şekilde değerlendirmek için izleme stratejilerinin hem açlık hem de tokluk durumlarını dikkate alması gerekebileceğini düşündürmektedir. Birçok çalışma, genetik etkileri izole etmek amacıyla lipit düşürücü tedavi alan bireyleri dışlasa da, trigliserit düzeyleriyle ilişkili genetik lokusların belirlenmesi, gelecekteki tedavi seçimini ve kişiselleştirilmiş müdahaleleri şekillendirebilir.[9]Genetik risk profillerini geleneksel klinik risk faktörleriyle entegre etmek, yüksek riskli bireylerin daha hassas bir şekilde tanımlanması ve koroner kalp hastalığı gibi durumlar için hedeflenmiş önleme programlarının uygulanması açısından umut vaat etmektedir.[7]
References
Section titled “References”[1] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 12, Dec. 2009, pp. 1191-98.
[2] Pennacchio, Len A., et al. “An apolipoprotein influencing triglycerides in humans and mice revealed by comparative sequencing.” Science, vol. 294, no. 5547, 2001, pp. 169–173.
[3] Romeo, S., et al. “Population-based resequencing of ANGPTL4 uncovers variations that reduce triglycerides and increase HDL.” Nat Genet, vol. 39, no. 4, 2007, pp. 513–516.
[4] Schaeffer, L., et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, no. 10, 2006, pp. 1745–1756.
[5] Sarwar, Nita, et al. “Triglyceride-mediated pathways and coronary disease: collaborative analysis of 101 studies.”Lancet, vol. 375, no. 9726, 2010, pp. 1634–1639.
[6] Comuzzie, Anthony G. “Novel genetic loci identified for the pathophysiology of childhood obesity in the Hispanic population.”PLoS One, 2011.
[7] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 12, Dec. 2009, pp. 1199-206.
[8] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 131–138.
[9] Kathiresan S, et al. Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans. Nat Genet. 2008;40(2):189-97.
[10] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, Feb. 2008, pp. 161-69.
[11] Yoshida, K. et al. “Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase.”J. Lipid Res., vol. 43, 2002, pp. 1770–1772.
[12] Aalto-Setala, K. et al. “Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice. Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles.”J. Clin. Invest., vol. 90, 1992, pp. 1889–1900.
[13] Nielsen, M.S. et al. “Sortilin/neurotensin receptor-3 binds and mediates degradation of lipoprotein lipase.”J Biol Chem, vol. 274, 1999, pp. 8832–8836.
[14] Kooner, J. S., et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, Feb. 2008, pp. 149-51.
[15] Wallace, C. et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, 2008, pp. 1025–1039.
[16] Pollin, T.I. et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, 2008, pp. 1702–1705.