Küçük LDL'deki Trigliseritler
Trigliseritler, vücutta birincil enerji depolama molekülü olarak görev yapan bir yağ (lipid) türüdür. Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partikülleri, kolesterolü karaciğerden vücuttaki hücrelere taşımaktan sorumludur. LDL genellikle kolesterol ile ilişkilendirilse de, bu partiküllerin içindeki, özellikle de küçük, yoğun LDL (sdLDL) partiküllerindeki trigliseritlerin varlığı, ayrı ve klinik olarak ilgili bir metabolik fenotipi temsil etmektedir. Bu spesifik lipid profili, çeşitli sağlık sonuçlarıyla güçlü ilişkisi nedeniyle giderek artan bir ilgi görmektedir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Trigliseritten zengin küçük LDL partiküllerinin oluşumu, lipit metabolizmasını düzenleyen bir gen ağı ve çevresel faktörler tarafından etkilenen karmaşık bir süreçtir. Yüksek trigliserit seviyeleri, lipoprotein partiküllerinin yeniden şekillenmesine yol açarak, daha küçük, daha yoğun LDL partiküllerinin üretimini teşvik edebilir. Bu yeniden şekillenme genellikle, kolesteril ester transfer proteini (CETP) aracılığıyla kolesteril esterlerinin LDL’den trigliseritten zengin lipoproteinlere değişimini ve ardından LDL’deki trigliseritlerin hepatik lipaz (LIPC) tarafından hidrolizini içerir.[1] Bu sdLDL partikülleri dolaşımda daha uzun bir yarı ömre sahiptir ve oksidatif modifikasyona ve makrofajlar tarafından alıma daha duyarlıdır, bu da aterosklerotik plak oluşumuna katkıda bulunur. GCKR, LPL, APOA5, MLXIPL, TRIB1, GALNT2 ve APOC3 gibi genlerdeki genetik varyasyonlar, tutarlı bir şekilde trigliserit seviyeleriyle ilişkilendirilmiş ve dolayısıyla LDL partiküllerinin bileşimini etkileyebilir.[2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Küçük LDL partiküllerindeki trigliserit varlığı, kardiyovasküler hastalık (CVD) için önemli bir risk faktörü olarak kabul edilir ve sıklıkla tek başına toplam LDL kolesterolün öngörücü gücünü aşar. Bu lipid profili, aynı zamanda yüksek trigliseritleri ve düşük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü içeren “aterojenik dislipidemi”nin belirleyici bir özelliğidir. Çalışmalar, açlık dışı trigliserit düzeylerinin kardiyovasküler olay riskinin artmasıyla ilişkili olduğunu göstermiş, bu metriğin açlık dışı koşullarda bile önemini vurgulamıştır.[3] Araştırmalar, bu özellikler üzerindeki genetik ve çevresel etkileri doğru bir şekilde değerlendirmek için lipid değerlerini yaş, cinsiyet ve diyabet durumu gibi faktörlere göre tutarlı bir şekilde düzeltir.[2] Hem LDL kolesterol hem de trigliseritlerle ilişkili olan CILP2-PBX4 ve NCANgibi genlerin yakınındaki tanımlanmış lokuslarla birlikte genetik temelleri anlamak, hastalık mekanizmalarına ve potansiyel terapötik hedeflere değerli bilgiler sağlayabilir.[2]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Küresel kardiyovasküler hastalık yükü göz önüne alındığında, küçük LDL’deki trigliseritler gibi metabolik özelliklerin anlaşılması ve yönetimi, önemli halk sağlığı sonuçlarına sahiptir. Dolaşımdaki lipid düzeylerinin yüksek kalıtılabilirliği, yaşam tarzı faktörlerine ek olarak genetik yatkınlığın rolünü vurgulamaktadır.[4]Genetik tarama ve gelişmiş lipid profillemesi yoluyla daha yüksek risk altındaki bireylerin belirlenmesi; diyet değişiklikleri, egzersiz ve farmakolojik tedaviler dahil olmak üzere kişiselleştirilmiş müdahaleleri kolaylaştırabilir. Bu bilgi, kalp hastalığı insidansını azaltmayı ve genel popülasyon sağlığını iyileştirmeyi hedefleyen daha etkili önleme stratejileri ve klinik bakım kılavuzlarının geliştirilmesine katkıda bulunur.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Trigliseritlerle ilgili bulguların genellenebilirliği ve kesinliği, çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara tabidir. Meta-analizler genellikle 19.000’i aşan büyük kohortları bir araya getirmiş olsa da, [5] çalışmalar, ilgili tüm genetik varyantları, özellikle de daha küçük etkilere sahip olanları tanımlamak için “gen keşfi için daha büyük örneklemlere ve geliştirilmiş istatistiksel güce” ihtiyaç duyulduğunu belirtmektedir.[5] Fenotipik ölçümler, log-dönüşümlü trigliserit değerleri ve yaş, yaşın karesi ve cinsiyet gibi değişkenler için ayarlamalarla büyük ölçüde standartlaştırılmış olsa da, kohortlar arasında bazı tutarsızlıklar göstermiştir.[2] Spesifik varyasyonlar arasında aykırı değerlerin dışlanması veya belirli kohortlarda yaşın karesi için farklı ayarlamalar bulunmaktaydı.[2]Önemli bir endişe, katılımcıların sıkı açlıktan, açlık dışı ölçümlere veya farklı açlık sürelerine kadar değişen değişken açlık durumudur; bu durum “diyet maruziyetinden kaynaklanan ek gürültü” oluşturabilir ve genetik etkileri potansiyel olarak zayıflatabilir.[3] Ayrıca, genotip-lipid ilişkilendirme analizleri için kalıtımın aditif bir modeline güvenilmesi, yaygın olsa da, trigliserit seviyelerini etkileyebilecek dominant/resesif paternler veya epistatik etkileşimler gibi karmaşık genetik mimarileri tam olarak yakalayamayabilir.[2] Tanımlanan yaygın lokusların gözlemlenen etki büyüklükleri de nispeten mütevazıdır; popülasyon içindeki lipid konsantrasyonundaki varyasyonun yalnızca “küçük bir kısmını” açıklamaktadır, özellikle bir çalışmada trigliseritler için %7,4 ve LDL kolesterol için %7,7, bu da bu varyantların bireysel etkisinin sınırlı olduğunu göstermektedir.[4]
Sınırlı Genellenebilirlik ve Fenotipik Özgüllük
Section titled “Sınırlı Genellenebilirlik ve Fenotipik Özgüllük”Küçük LDL’deki trigliseritler üzerine yapılan araştırmalarla ilgili önemli bir sınırlama, kohortların çoğunlukla Avrupa kökenli bireylere odaklanmış olmasıdır.[2] Bir çalışma Çinli, Malay ve Asyalı Hintlilerden oluşan çok etnisiteli bir Singapur örneğini dahil etmeye çalışmış olsa da, keşif ve replikasyon kohortlarının büyük çoğunluğu Avrupa merkezliydi; bu durum, bu bulguların daha geniş bir küresel popülasyon yelpazesine doğrudan genellenebilirliğini sınırlamaktadır.[2] Genetik mimariler, allel frekansları ve bağlantı dengesizliği kalıpları farklı atasal gruplar arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebilir; bu da esas olarak Avrupa kohortlarında tanımlanan ilişkilerin diğer etnik gruplara doğrudan aktarılamayabileceği veya onları tam olarak temsil etmeyebileceği anlamına gelmektedir.
Kritik olarak, sunulan çalışmalar, küçük LDL partikülleri içindeki trigliseritleri spesifik olarak nicelendirmek yerine, esas olarak genel serum trigliserit düzeyleri ve LDL kolesterol konsantrasyonları ile genetik ilişkileri bildirmektedir. Lipid ölçümleri genellikle toplam trigliseritleri ve hesaplanmış LDL kolesterolü içermekteydi, belirli lipoprotein alt fraksiyonlarının doğrudan analizi olmaksızın.[2] Bu önemli bir ayrımdır, çünkü spesifik olarak küçük LDL’dekitrigliseritlerin metabolik düzenlenmesi ve klinik çıkarımları, genel trigliserit veya LDL kolesterol düzeylerinden farklılık gösterebilir. Bu nedenle, araştırma genel lipid metabolizması hakkında değerli bilgiler sağlasa da, “küçük LDL’deki trigliseritler” gibi oldukça spesifik bir özellik için doğrudan ilgisi ve yorumlanabilirliği, daha ayrıntılı lipoprotein alt fraksiyon analizleri olmaksızın sınırlı kalmaktadır.
Açıklanamayan Varyabilite ve Gen-Çevre Etkileşimleri
Section titled “Açıklanamayan Varyabilite ve Gen-Çevre Etkileşimleri”Lipit seviyeleriyle ilişkili çok sayıda genetik varyantın tanımlanmasına rağmen, trigliserit ve LDL kolesteroldeki kalıtsal varyasyonun önemli bir kısmı açıklanamamış kalmaktadır. Tanımlanan lokuslar, toplam varyabilitenin yalnızca küçük bir yüzdesini, örneğin trigliseritler için %7,4 ve LDL kolesterol için %7,7’sini oluşturmaktadır ve bu da önemli bir “eksik heritabiliteyi” işaret etmektedir.[6] Bu durum, nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya mevcut aditif modellerle tam olarak yakalanamayan karmaşık epistatik etkileşimler gibi diğer genetik faktörlerin, dislipideminin poligenik yapısına önemli ölçüde katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. Mevcut genetik profillerin “tamamlanmaktan çok uzak” olduğu kabul edilmekte, bu da ek genetik belirleyicileri tanımlamaya yönelik devam eden ihtiyacın altını çizmektedir.[4] Dahası, çalışmalar çevresel faktörlerin ve potansiyel gen-çevre etkileşimlerinin etkisini vurgulamaktadır. Diyetle maruz kalma gibi çevresel faktörlerin, kohortlar arasında tutarlı bir şekilde ölçülmez veya kontrol edilmezse “ek gürültü” yaratabildiği ve gözlemlenen genetik etkileri potansiyel olarak zayıflatabildiği kabul edilmektedir.[3] Kanıtlar ayrıca, belirli genetik lokusların lipit seviyeleri üzerindeki etkisinin erkekler ve kadınlar arasında farklılık gösterebileceğini, bu durumun genetik etkileri modüle eden gen-cinsiyet etkileşimlerinin varlığını işaret ettiğini düşündürmektedir.[4]Bu gözlemler, trigliserit seviyelerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasının, lipit metabolizmasında kritik roller oynayan ve genetik yatkınlıkların fenotipik ifadesini etkileyen yaşam tarzı, diyet ve diğer ölçülmemiş karıştırıcı faktörler dahil olmak üzere daha geniş gen-çevre etkileşimlerinin daha fazla araştırılmasını gerektirdiğini vurgulamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Lipid metabolizmasını düzenleyen genlerdeki varyantlar, dolaşımdaki trigliserit seviyelerini, özellikle küçük, yoğun düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partiküllerindeki trigliserit seviyelerini derinlemesine etkileyerek kardiyovasküler sağlığı etkiler. Örneğin, apolipoprotein E geni,APOE, şilomikronlar ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (VLDL) metabolizmasında merkezi bir rol oynar, LDL reseptörleri için bir ligand görevi görür ve trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin temizlenmesini etkiler. Spesifik varyant rs429358 lipid profilleriyle ilişkisi ile iyi bilinirken, APOE kümesi içindeki, rs4420638 gibi genetik varyasyonlar, genel lipoprotein işlenmesi üzerindeki etkileri aracılığıyla küçük LDL-C seviyelerini dolaylı olarak etkileyebilen LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 gen kümesi, rs964184 gibi varyantların artan trigliserit konsantrasyonlarıyla güçlü bir şekilde ilişkili olduğu trigliserit regülasyonu için başka bir kritik bölgedir.[1]Bu küme, lipoproteinlerdeki trigliseritleri hidrolize etmek için temel bir enzim olan lipoprotein lipazın anahtar bir aktivatörü olanAPOA5 gibi genleri içerir.
Trigliserit işlenmesinde doğrudan yer alan diğer genler arasında LPL ve GCKR bulunmaktadır. LPLgeni, şilomikronlar ve VLDL partiküllerindeki trigliseritleri serbest yağ asitlerine parçalamak için kritik bir enzim olan lipoprotein lipazı kodlar ve bu da onu trigliserit metabolizmasının merkezine koyar.LPL’deki rs117026536 ve rs15285 gibi varyantlar enzim aktivitesini değiştirebilir, bu da daha yüksek trigliserit seviyelerine yol açar. Çalışmalar, rs6993414 gibi LPL varyantlarının trigliserit konsantrasyonlarıyla anlamlı şekilde ilişkili olduğunu tutarlı bir şekilde göstermiştir.[1]Glukokinaz regülatör geni,GCKR, karaciğerdeki glikolizin ilk adımını kontrol eden bir enzim olan glukokinazı düzenleyerek hepatik glikoz ve lipid metabolizmasında rol oynar.GCKR’deki rs1260326 varyantı, daha yüksek trigliserit seviyeleriyle ilişkilidir; bu durum, karaciğerdeki lipid sentezi ve küçük LDL’nin öncülleri olan trigliserit açısından zengin VLDL’nin sonraki salgılanması üzerindeki etkisini düşündürmektedir.[1] Ayrıca, diğer birçok lokus, trigliseritleri düzenleyen karmaşık ağa katkıda bulunmaktadır. MLXIPL geni, trigliserit sentez genlerinin promotörlerindeki spesifik motiflere bağlanan ve onları aktive eden, böylece karaciğerdeki trigliserit üretimini artıran bir transkripsiyon faktörünü kodlar. rs34060476 gibi MLXIPL’deki varyantlar, dolaşımdaki trigliserit seviyeleriyle ilişkilidir ve hepatik yağ metabolizmasındaki rollerini yansıtır.[1] TRIB1 geni, kesin mekanizması hala araştırılmakta olsa da, trigliserit konsantrasyonlarıyla tutarlı bir şekilde ilişkilidir; TRIB1 yakınındaki rs28601761 ve rs2954021 gibi SNP’ler, potansiyel olarak hepatik lipid metabolizmasını veya lipoprotein birleşimini düzenlemedeki rolü aracılığıyla ilişkiler göstermektedir.[1] LDL ve VLDL partiküllerinin yapısal bir bileşeni olan APOB geni yakınındaki, APOB bölgesi içindeki rs548145 ve rs4665710 gibi varyasyonlar, trigliserit ve LDL kolesterol seviyelerinde de rol oynamaktadır, zira APOB, trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin birleşimi ve salgılanması için kritik öneme sahiptir. APOB’yi etkileyen varyantlar, bu partiküllerin miktarını veya kalitesini değiştirebilir, küçük LDL oluşumunu etkileyebilir.
Apolipoprotein(a)‘yı kodlayan LPAgeni, apolipoprotein B’ye bağlandığında, yapısal olarak LDL’ye benzer bir partikül olan lipoprotein(a) oluşturur. Kardiyovasküler risk ile doğrudan bağlantılı olsa da,LPA’daki rs10455872 gibi varyantlar, trigliserit metabolizmasını dolaylı olarak etkileyebilir veya örtüşen dislipidemi özellikleriyle ilişkili olabilir, küçük LDL oluşumuna katkıda bulunan genel lipoprotein profilini etkiler. Son olarak, retinoik asit sentezinde yer alan bir enzim olan retinaldehit dehidrogenaz 2’yi kodlayanALDH1A2 geni, lipid metabolizmasını etkileyebilir. Retinoik asit, lipid yollarıyla ilişkili gen ekspresyonunu düzenleyebilen bir sinyal molekülüdür. ALDH1A2’deki rs261290 gibi varyantlar, metabolik regülasyondaki rolleri aracılığıyla trigliserit seviyelerini ve küçük LDL dahil olmak üzere lipoprotein partiküllerinin bileşimini incelikle etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs964184 | ZPR1 | very long-chain saturated fatty acid measurement coronary artery calcification vitamin K measurement total cholesterol measurement triglyceride measurement |
| rs429358 | APOE | cerebral amyloid deposition measurement Lewy body dementia, Lewy body dementia measurement high density lipoprotein cholesterol measurement platelet count neuroimaging measurement |
| rs117026536 rs15285 | LPL | low density lipoprotein cholesterol measurement, free cholesterol:total lipids ratio triglycerides:totallipids ratio, low density lipoprotein cholesterol measurement cholesteryl ester measurement, intermediate density lipoprotein measurement lipid measurement, intermediate density lipoprotein measurement cholesterol:totallipids ratio, high density lipoprotein cholesterol measurement |
| rs1260326 | GCKR | urate measurement total blood protein measurement serum albumin amount coronary artery calcification lipid measurement |
| rs10455872 | LPA | myocardial infarction lipoprotein-associated phospholipase A(2) measurement response to statin lipoprotein A measurement parental longevity |
| rs28601761 rs2954021 | TRIB1AL | mean corpuscular hemoglobin concentration glomerular filtration rate coronary artery disease alkaline phosphatase measurement YKL40 measurement |
| rs261290 | ALDH1A2 | level of phosphatidylethanolamine level of phosphatidylcholine high density lipoprotein cholesterol measurement triglyceride measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement VLDL particle size |
| rs548145 | APOB - TDRD15 | social deprivation, low density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, physical activity phospholipids:total lipids ratio, blood VLDL cholesterol amount phospholipids in VLDL measurement total cholesterol measurement |
| rs34060476 | MLXIPL | testosterone measurement alcohol consumption quality coffee consumption measurement free cholesterol measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement triglycerides:totallipids ratio, high density lipoprotein cholesterol measurement |
| rs4665710 | LINC02850 - APOB | triglyceride measurement total cholesterol measurement high density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement triglycerides:totallipids ratio, high density lipoprotein cholesterol measurement |
Temel Lipit Bileşenlerinin Tanımı ve Ölçümü
Section titled “Temel Lipit Bileşenlerinin Tanımı ve Ölçümü”Trigliseritler, kanda bulunan, esas olarak bir enerji depolama ve taşıma mekanizması olarak hizmet eden bir tür yağ molekülüdür. Konsantrasyonları rutin olarak açlık kan örneklerinde ölçülür; bu, yakın zamanda alınan gıdanın seviyeleri önemli ölçüde yükseltebilmesi nedeniyle, doğruluğu sağlamak için kritik bir operasyonel tanımdır.[2], [3] Araştırma ve istatistiksel analizler için, trigliserit değerleri daha normal bir dağılım elde etmek amacıyla yaygın olarak doğal logaritma ile dönüştürülür ve yaş, cinsiyet ve diyabet durumu gibi karıştırıcı değişkenlere göre ayrıca düzeltilir.[5] Belirlenmeleri için çalışmalar boyunca standartlaştırılmış enzimatik yöntemler tutarlı bir şekilde kullanılır.[2]Kardiyovasküler risk ile ilişkisi nedeniyle sıklıkla “kötü” kolesterol olarak adlandırılan düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol, özellikle doğrudan ölçüm yapılmadığında, sıklıkla Friedewald formülü kullanılarak hesaplanır.[2] Ancak, bu hesaplanan değer, formülün doğruluğunun azaldığı, çoğunlukla 400 mg/dl’yi aşan çok yüksek trigliserit seviyeleri sergileyen bireyler için genellikle eksik kabul edilir.[2] Trigliseritlere benzer şekilde, LDL kolesterol konsantrasyonları, popülasyon alt yapısını ve diğer genetik olmayan etkileri açıklamak amacıyla, genetik çalışmalarda yaş, yaşın karesi (age^2), cinsiyet ve soy bilgisi içeren temel bileşenler gibi faktörlere göre düzeltilir.[5] Özellikle, “gerçek LDL” kolesterol tanımı, Lp(a) kolesterolünü açıkça hariç tutar.[7]
Lipit Düzeylerinin ve Dislipideminin Sınıflandırılması
Section titled “Lipit Düzeylerinin ve Dislipideminin Sınıflandırılması”Kan lipit düzeylerinin sınıflandırılması, trigliseritler ve LDL kolesterol dahil olmak üzere lipoproteinlerin anormal konsantrasyonları ile karakterize bir durum olan dislipidemi teşhisi için temeldir. National Cholesterol Education Program (NCEP) kılavuzlarına göre, trigliseritler için normal aralık 30-149 mg/dl arasında kabul edilirken, LDL kolesterol tipik olarak 60-129 mg/dl normal aralığında yer alır.[7]Bu belirlenmiş eşikler, tanısal kriterler olarak hizmet eder ve kardiyovasküler hastalık (CVD) için klinik yönetime ve risk değerlendirmesine rehberlik eden ciddiyet derecelendirmeleri için bir temel sağlar.[7] Yüksek trigliserit ve LDLkolesterol konsantrasyonlarını kapsayan dislipidemi, ateroskleroz veCVD için iyi bilinen bir risk faktörüdür.[1] Bu durumların genetik temelleri, birden fazla genetik lokustan gelen katkıların lipit düzeylerini etkilediği poligenik dislipidemi gibi kavramlar aracılığıyla araştırılır.[5] Çalışmalar, artmış LDLkolesterol ile artmış trigliserit konsantrasyonları arasında ılımlı bir pozitif korelasyon gözlemlemekte olup, hastalık riskine katkıda bulunan birbiriyle ilişkili bir biyolojik düzenleme ve lipit metabolizmasında paylaşılan yollar olduğunu düşündürmektedir.[1]Yüksek trigliserit düzeyleri, açlık dışı durumlarda bile, kardiyovasküler olay riskinin artmasıyla da ilişkilendirilmiştir.[3]
Terminoloji ve Metodolojik Hususlar
Section titled “Terminoloji ve Metodolojik Hususlar”Lipid araştırmalarında, hassas terminoloji ve standartlaştırılmış metodolojiler kritik öneme sahiptir. Temel operasyonel tanımlar arasında, “tokluk” durumunun diyet maruziyetinden önemli ölçüde gürültü getirebilmesi ve böylece lipid seviyeleri, özellikle trigliseridler üzerindeki genetik etkileri zayıflatabilmesi nedeniyle açlık kan örneklerinin gerekliliği bulunmaktadır.[3] Tipik olarak, katılımcılardan en az 4 saat aç kalmaları istenir ve ortalama açlık süreleri genellikle 6 saat civarında gözlemlenir.[2]İstatistiksel analizlerde, lipoprotein konsantrasyonları, gözlemlenen ilişkilerin demografik veya yaşam tarzı faktörlerinden ziyade genetik etkileri yansıttığından emin olmak için yaş,yaş^2, cinsiyet, diyabet durumu ve kökenin ana bileşenleri gibi karıştırıcı değişkenlere göre rutin olarak ayarlanır.[5] Lipid düşürücü tedavi (LLT) varlığı önemli bir metodolojik hususu temsil eder; bu tür ilaçları kullanan bireyler, tedavi edici etkilerinin altyapıdaki genetik yatkınlıkları gizlemesini önlemek amacıyla genetik ilişkilendirme analizlerinden genellikle dışlanır.[5] Ancak, LLT’nin yaygınlaşmasından önce yapılan çalışmalarda, bu tür dışlamalar gerekli olmayabilirdi.[5] Lipid isimlendirmesinin temelini oluşturan ilişkili kavramlar arasında HDL kolesterol ve VLDL kolesterol yer alır; bunlar LDL ve trigliseridlerle birlikte bir bireyin lipid profilinin bütünsel bir resmini oluşturur.[7]
Lipid Disregülasyonunun Genetik Temelleri
Section titled “Lipid Disregülasyonunun Genetik Temelleri”Küçük LDL partiküllerindeki trigliserit düzeyleri, sayısız yaygın genetik varyantın dislipidemi için poligenik bir riske katkıda bulunmasıyla, bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenir. Bu kalıtsal varyasyonlar, çeşitli lipid bileşenlerinin ve yollarının düzenlenmesini etkileyerek, topluca genel lipid profilini şekillendirir.[2] Bu tür genetik etkiler, vücut içindeki lipoproteinlerin sentezi, taşınması ve metabolizması için elzem olan APOA-I, APOB, APOC-III ve APOE dahil olmak üzere kritik apolipoproteinlerin konsantrasyonlarını belirlemede önemli bir rol oynar.
Spesifik genetik ilişkilendirmeler, yüksek trigliseritlerin altında yatan mekanizmalarına ışık tutmaktadır. Örneğin, GCKR P446L alleli (rs1260326 ), karaciğerde sentezlenen bir apolipoprotein olan APOC-III’ün artmış konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiştir.[2] APOC-III’ün trigliserit katabolizmasını inhibe ettiği bilinmektedir; yani bu genetik varyant nedeniyle artan varlığı, daha yüksek dolaşımdaki trigliserit düzeylerine yol açarak, potansiyel olarak küçük LDL partiküllerine dahil edilmelerini etkileyebilir. Ayrıca, örneğin LPA kodlayıcı SNP rs3798220 gibi diğer genetik varyasyonlar, birincil olarak LDL kolesterol ve lipoprotein(a) düzeyleriyle bağlantılı olmasına rağmen, lipid disregülasyonunun daha geniş genetik mimarisine de katkıda bulunur.[2]
Trigliserit Sentezi ve Lipid Metabolizmasının Düzenlenmesi
Section titled “Trigliserit Sentezi ve Lipid Metabolizmasının Düzenlenmesi”Lipid metabolizmasının, özellikle de trigliseritlerin sentezi ve yıkımının hassas dengesi, hücresel ve sistemik sağlığın korunması için hayati öneme sahiptir. MLXIPL gibi genler, trigliserit sentezinden sorumlu genlerin promotorlarındaki belirli düzenleyici bölgelere bağlanan ve bunları aktive eden bir proteini kodlayarak bu süreçte doğrudan rol oynar.[1] Bu aktivasyon, trigliserit üretiminin artmasına yol açarak, küçük LDL partikülleriyle ilişkili olanlar da dahil olmak üzere dolaşımdaki seviyelerini etkiler.
Dahası, ANGPTL3 genel lipid metabolizmasının önemli bir düzenleyicisi olarak işlev görür, lipidlerin vücut genelindeki işlenmesini ve dağıtımını etkiler.[1] İlişkili başka bir gen olan ANGPTL4, insanlarda hem yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) hem de trigliserit konsantrasyonlarıyla bağlantılı nadir genetik varyasyonlara sahiptir.[1] Bu genler toplu olarak, belirli proteinlerin lipid sentezi ve metabolizmasının karmaşık adımlarını yönettiği, kan dolaşımındaki çeşitli lipid bileşenlerinin konsantrasyonlarını doğrudan etkileyen karmaşık bir düzenleyici ağı vurgulamaktadır.
Kolesterol Homeostazı: Biyosentez ve Yıkım
Section titled “Kolesterol Homeostazı: Biyosentez ve Yıkım”Kolesterol metabolizması, hücresel işlev ve membran bütünlüğü için kritik olan sentezi, taşınımı ve yıkımı arasındaki sıkı kontrol edilen bir dengeyi içerir. MVK geni, kolesterol biyosentezinden sorumlu kapsamlı biyokimyasal yolağın kritik bir erken adımını katalize eden mevalonat kinaz enzimini kodlar.[1] Aynı zamanda, MMAB geni, kolesterolün yıkımına odaklanan farklı bir metabolik yolağa dahil olan bir proteini kodlar.[1] Hem MVK hem de MMAB genleri ortak bir promoteri paylaşır ve kolesterol metabolizmasında yer alan çok sayıda genin ekspresyonunu yöneten anahtar bir transkripsiyon faktörü olan SREBP2’nin düzenleyici kontrolü altındadır.[1]Bu koordineli düzenleme, vücudun fizyolojik ihtiyaçlara yanıt olarak kolesterol üretimi ve uzaklaştırma oranlarını ayarlayabilmesini sağlayarak, sistemik kolesterol homeostazını sürdürmesini temin eder. Bu yolaklardaki dengesizlikler, değişmiş kolesterol seviyelerine yol açabilir, potansiyel olarak lipoprotein bileşimini ve genel kardiyovasküler sağlığı etkileyebilir.
Glikozilasyon ve Lipoprotein Modifikasyonu
Section titled “Glikozilasyon ve Lipoprotein Modifikasyonu”Kan dolaşımında lipidleri taşımak için elzem olan lipoproteinlerin ve reseptörlerinin yapısı ve işlevi, translasyon sonrası modifikasyonlardan etkilenebilir. GALNT2, proteinlere şeker molekülleri (glikozilasyon) eklemekten sorumlu, yaygın olarak ifade edilen bir glikoziltransferaz enzimini kodlar.[1] Bu enzimatik aktivite, GALNT2’nin ya bir lipoproteinin kendisini ya da lipoproteinlerle etkileşime giren bir reseptörü modifiye etmede potansiyel bir rolü olduğunu düşündürmektedir.[1] Bu tür modifikasyonlar, lipoproteinlerin ve reseptörlerinin stabilitesini, tanınmasını veya bağlanma verimliliğini değiştirebilir, böylece küçük LDL partikülleri içindeki trigliseritler de dahil olmak üzere lipidlerin sistemik işlenmesini ve temizlenmesini etkileyebilir. GALNT2’nin lipid konsantrasyonlarını etkilediği kesin mekanizmalar, bu moleküler modifikasyonları ve bunların hücresel ve sistemik lipid yönetimi üzerindeki aşağı akış etkilerini içerir.
Trigliserit Homeostazının Transkripsiyonel ve Metabolik Kontrolü
Section titled “Trigliserit Homeostazının Transkripsiyonel ve Metabolik Kontrolü”Trigliserit konsantrasyonlarının düzenlenmesi, genellikle sıkı transkripsiyonel kontrol altında olan, biyosentez ve katabolizmayı kapsayan karmaşık metabolik yolları içerir. Örneğin, MLXIPL tarafından kodlanan protein, trigliserit sentez genlerinin promotörlerindeki spesifik motiflere doğrudan bağlanır ve onları aktive eder, böylece trigliserit üretimini yukarı regüle eden kritik bir transkripsiyon faktörü görevi görür.[1] Tersine, trigliseritlerin, özellikle lipoproteinlerden gelenlerin katabolizması, aktiviteleri lipid akışı için hayati önem taşıyan LPL, LIPC ve LIPG gibi lipazlar tarafından yönlendirilir.[1] Bu hassas denge, lipaz aktivitesinin bir inhibitörü olarak hareket eden ANGPTL3ve farelerde güçlü bir hiperlipidemi indükleyici faktör ve lipoprotein lipaz inhibitörü olanANGPTL4 gibi faktörlerden de etkilenir, böylece trigliserit temizliğini modüle eder.[1] Trigliserit sentezinin ötesinde, MVK ve MMAB ile görüldüğü gibi, kolesterol metabolizması da entegredir. Transkripsiyon faktörü SREBP2 tarafından düzenlenen bu genler, kolesterol metabolizmasının farklı yönlerinde rol oynar: MVK, kolesterol biyosentezinde erken bir adımı katalize eden bir enzim olan mevalonat kinazı kodlarken, MMAB kolesterolü yıkımlayan metabolik bir yolda yer alan bir proteini kodlar.[1] SREBP2 tarafından, kolesterol metabolizmasında zıt rollere sahip genler için paylaşılan düzenleme, küçük LDL’deki trigliseritler de dahil olmak üzere genel lipid profillerini etkileyen koordine, sistem düzeyinde bir kontrolü göstermektedir.[1]
Lipoprotein Biyogenezi, Devri ve Reseptör Aracılı Düzenlemesi
Section titled “Lipoprotein Biyogenezi, Devri ve Reseptör Aracılı Düzenlemesi”Trigliseritler ve kolesterol için temel taşıyıcılar olan lipoproteinlerin yaşam döngüsü, sıkı bir şekilde düzenlenen oluşum, aktivite ve devrini içerir. APOE, APOB ve APOA5 gibi apolipoproteinler, bu parçacıkların temel yapısal ve işlevsel bileşenleri olup, metabolizmalarını ve etkileşimlerini belirlerler.[1] ABCA1 gibi anahtar taşıyıcılar kolesterol efleksini kolaylaştırırken, CETP kolesterol esterlerinin transferine aracılık eder; her iki süreç de lipoproteinlerin bileşimini ve yeniden şekillenmesini kritik düzeyde etkiler.[1] Bu bileşenler, toplu olarak lipidlerin uygun yüklenmesini ve değişimini sağlayarak, LDL parçacıkları içindeki nihai trigliserit içeriğini etkiler.
Lipoprotein devri, büyük ölçüde reseptör aracılı endositoz ile yönetilir;LDLRise dolaşımdan parçacıkları temizleyen bir lipoprotein reseptörünün başlıca örneğidir.[1] Ek olarak, SORT1proteini, lipoprotein lipaz (LPL) için olası bir endositik reseptör görevi görür, onu bağlayarak ve degradasyonuna aracılık ederek dolaşımdaki lipoproteinlerden trigliserit hidrolizinin verimliliğini etkiler.[1] Bu etkileşim, trigliserit yıkımından sorumlu enzimin kendisinin reseptör aracılı düzenlemeye tabi olduğunu ve LPL’in genel kullanılabilirliğini ve aktivitesini, dolayısıyla trigliserit düzeylerini etkilediğini vurgular.
Post-Translasyonel Modifikasyon ve Lipid Metabolizmasında Sinyalizasyon
Section titled “Post-Translasyonel Modifikasyon ve Lipid Metabolizmasında Sinyalizasyon”Post-translasyonel modifikasyonlar, lipoprotein ve reseptör aktivitesiyle ilişkili olanlar da dahil olmak üzere, lipid metabolizmasında yer alan proteinlerin fonksiyonunu şekillendirmede kritik bir düzenleyici rol oynar. Örneğin,GALNT2, proteinler üzerindeki serin veya treonin kalıntılarına N-asetilgalaktozamin transferini içeren, O-bağlı glikozilasyon için merkezi bir enzim olan polipeptit N-asetilgalaktozaminiltransferaz 2’yi kodlar.[2] Bu enzimatik modifikasyon, lipoproteinlerin veya reseptörlerinin yapısını ve fonksiyonunu değiştirme potansiyeline sahiptir, böylece trigliserit ve HDL kolesterol metabolizmasını etkiler.[1] Diğer glikoziltransferazlar olan B3GALT4 ve B4GALT4 de reseptörlerin potansiyel modifikatörleri olarak tanımlanmıştır; bu durum, glikozilasyonun lipid homeostazisinde daha geniş bir rol oynadığını göstermektedir.[1] Protein modifikasyonlarına ek olarak, hücre içi sinyal kaskatları metabolik düzenlemeye önemli ölçüde katkıda bulunur. TRIB1 geni, mitogenle aktive olan protein kinazların (MAPK’lar) düzenlenmesinde rol alan G-proteinine bağlı reseptör tarafından indüklenen bir proteini kodlar.[1] Bu sinyalizasyon yoluyla, TRIB1 lipid metabolizması üzerinde düzenleyici kontrol uygulayabilir; bu da hücresel sinyal olayları ile trigliserit düzeylerinin sürdürülmesi arasında bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.[1] Lipid metabolizmasındaki köklü rolüyle bilinen diğer bir anahtar enzim olan LCAT, serbest kolesterolün esterifikasyonunu gerçekleştirir ve aktivitesi genetik varyantlardan etkilenebilir; bu da enzim fonksiyonunun kritik bir düzenleyici nokta olduğunu göstermektedir.[1]
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Dislipidemi Patogenezi
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Dislipidemi Patogenezi”Lipit metabolizması, birden fazla gendeki varyasyonların dislipideminin ortaya çıkan özelliklerine katkıda bulunduğu karmaşık yolak etkileşimleri ve ağ etkileşimleri ile karakterizedir. Örneğin, CILP2 yakınındaki rs16996148 gibi yaygın varyantlar, hem LDL kolesterol hem de trigliserit konsantrasyonları ile güçlü bir ilişki göstermekte ve bu ilişkili lipit özelliklerinde ortak bir genetik etkiyi işaret etmektedir.[1] NCAN’ın kendisi, içerisinde bulunan rs2228603 gibi bir SNP lipit düzeyleri ile güçlü bir şekilde ilişkili olsa da, lipit metabolizmasıyla belirgin doğrudan bir bağlantısı olmayan sinir sistemine özgü bir proteoglikandır; ancak bu ilişki, karmaşık, muhtemelen dolaylı, sistem düzeyinde etkileşimleri düşündürmektedir.[1] Bu durum, genetik varyantların lipit profillerini hemen belirgin olmayan yolaklar aracılığıyla nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır.
Sistem düzeyindeki entegrasyonu daha da örneklendirecek olursak, bir yağ asidi desatüraz gen kümesinin parçası olan FADS2 ve FADS3 gibi genler, yağ asitlerinin desatürasyonunu düzenleyerek, trigliserit sentezi ve diğer metabolik roller için farklı yağ asidi türlerinin mevcudiyetini doğrudan etkiler.[4]Benzer şekilde, ATP bağlayıcı kaset taşıyıcısı olanABCG5, diyet kolesterolü ve kolesterol dışı sterollerin bağırsak ve karaciğerden atılımını kolaylaştırmak içinABCG8 ile eş güdümlü olarak işlev görür.[4]Bu tür entegre ağlardaki disregülasyon, ister yaygın genetik polimorfizmler ister nadir varyantlar aracılığıyla olsun, sitosterolemi veya poligenik dislipidemi gibi durumlara yol açabilir; bu da, bu yolakların yüksek trigliseritleri ve kardiyovasküler hastalık riskini yönetmek için terapötik hedefler olarak önemini vurgulamaktadır.[4]
Risk Değerlendirmesi ve Kardiyovasküler Etkileri
Section titled “Risk Değerlendirmesi ve Kardiyovasküler Etkileri”Trigliserid düzeyleri, kardiyovasküler hastalık (CVD) riski için önemli bir belirleyici olarak klinik olarak önemlidir; çalışmalar, yüksek açlık dışı trigliserid konsantrasyonlarının kardiyovasküler olayların artan olasılığı ile ilişkili olduğunu göstermektedir.[3] Bu ilişki, TRIB1geni yakınındaki artan trigliserid konsantrasyonları ile ilişkili alleller gibi belirli genetik varyantlara kadar uzanır; bu varyantlar, koroner arter hastalığı (CAD) riskinin artmasıyla da ilişkilendirilmiştir.[1] CILP2 ve PBX4 yakınındaki rs16996148 gibi varyantların hem LDL kolesterol hem de trigliserid düzeylerini etkilediği genetik ilişkilendirmelerin birlikte görülmesi, hastalık patolojisinde lipid özelliklerinin karmaşık etkileşimini vurgulamakta ve risk değerlendirmesinde kapsamlı lipid profillemenin öneminin altını çizmektedir.[1], [2]Trigliseridler için genetik risk profillerinin klinik pratiğe dahil edilmesi, hiperkolesterolemi ve ateroskleroz gibi durumlar için risk sınıflandırmasını geliştirme potansiyeline sahiptir. Toplam kolesterole özgü genetik skorlar, ateroskleroz ve CAD’yi tahmin etmede özellikle bilgilendirici olduğu gösterilmiş olsa da, trigliseride özgü genetik risk skorları, bir bireyin yatkınlığının daha geniş bir şekilde anlaşılmasına hala katkıda bulunmaktadır.[4]Bu genetik bilgiler, olumsuz kardiyovasküler sonuçlar için daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek amacıyla yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi gibi geleneksel klinik risk faktörlerini tamamlayabilir. Bu geliştirilmiş sınıflandırma, lipidle ilişkili kardiyovasküler komplikasyonların ilerlemesini hafifletmeyi amaçlayan daha hedefe yönelik müdahalelere ve kişiselleştirilmiş önleme stratejilerine olanak tanır.
Genetik Belirleyiciler ve Lipit Metabolizması
Section titled “Genetik Belirleyiciler ve Lipit Metabolizması”Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), trigliserit konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyen birden fazla genetik lokusu ortaya çıkarmış, lipit metabolizmasının altında yatan biyolojik yollara dair kritik bilgiler sunmuştur. Tanımlanan yeni lokuslar arasında TBL2 ve MLXIPL yakınındaki 7q11, TRIB1 yakınındaki 8q24, GALNT2’deki 1q42, CILP2-PBX4 yakınındaki 19p13 ve ANGPTL3 yakınındaki 1p31 bölgeleri yer almakta olup, TBL2 ve MLXIPL yakınındaki SNP özellikle güçlü bir etki büyüklüğü göstermiştir.[2] Ayrıca, APOA1-APOC3-APOA4-APOA5, APOB, GCKR ve LPL gibi genlerle olan mevcut ilişkiler tutarlı bir şekilde doğrulanmıştır.[2] Bu genetik keşifler, trigliserit işlenmesi ve düzenlenmesindeki bireysel varyasyonları yansıtan biyobelirteçler sağlayarak önemli tanısal fayda sağlamaktadır. Örneğin, APOA5 ve GCKR’deki spesifik varyantlar trigliserit seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve bu lipit özelliğindeki belirgin genetik etkileri göstermektedir.[1] Önemli olarak, bu genetik polimorfizmler, hem açlık hem de tokluk durumlarındaki lipit seviyeleri üzerindeki etkilerini göstermekte, tokluk ölçümlerinin yaygın olduğu rutin klinik uygulamalarda geniş uygulanabilirliklerini öne sürmektedir.[3] Bu genetik temelleri anlamak, primer dislipidemileri sekonder nedenlerden ayırmada yardımcı olabilir ve hedefe yönelik tanısal incelemelere rehberlik edebilir.
Kişiselleştirilmiş Önleme ve Yönetim
Section titled “Kişiselleştirilmiş Önleme ve Yönetim”Trigliserit seviyelerini etkileyen genetik varyantların tanımlanması, hastalıkların önlenmesi ve yönetimi için daha kişiselleştirilmiş yaklaşımlara olanak sağlamaktadır. Genetik risk profilleri oluşturarak klinisyenler, yüksek trigliseritlere ve ilişkili durumlara karşı daha yüksek genetik yatkınlığa sahip bireyleri tanımlayabilir. Bu, belirli diyet önerileri, yaşam tarzı değişiklikleri veya en yüksek risk altındakiler için daha yakın takip içerebilecek erken, kişiye özel önleyici stratejilerin uygulanmasına olanak tanır.[4]Bu tür kişiselleştirilmiş müdahaleler, “tek beden herkese uyar” yaklaşımının ötesine geçerek, dislipidemi ile ilişkili kardiyovasküler olayların daha etkili bir şekilde önlenmesine potansiyel olarak yol açar.
Ayrıca, HDL’ı etkileyenler gibi belirli lipit etkileyen lokusların etkilerinde gözlemlenen cinsiyete özgü farklılıklar, biyolojik cinsiyetin hem genetik risk değerlendirmesinde hem de sonraki klinik tavsiyelerde dikkate alınması gereğini vurgulamaktadır.[4]Bu incelikli anlayış, risk tahmin modellerinin iyileştirilmesine olanak tanır ve önleyici tavsiyelerin bireysel hasta özelliklerine göre optimize edilmesini sağlar. Genetik bilginin geleneksel klinik verilerle entegrasyonu, trigliseritlerle ilişkili kardiyovasküler sağlığın yönetiminde hassas tıp stratejilerine rehberlik etmek için sağlam bir çerçeve sunar.
References
Section titled “References”[1] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-9.
[2] Kathiresan, S et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.” Nat Genet, 2008.
[3] Wallace, C et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.” Am J Hum Genet, 2008.
[4] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.
[5] Kathiresan, S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2009.
[6] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 34-46.
[7] Ober, Carole, et al. “Genome-wide association study of plasma lipoprotein(a) levels identifies multiple genes on chromosome 6q.”Journal of Lipid Research, vol. 50, no. 4, Apr. 2009, pp. 719-728. PMID: 19124843.