Küçük HDL'deki Trigliseridler
Trigliseritler, kanda bulunan bir tür yağdır (lipid). Vücutta depolanan ana yağ şeklidir ve enerji için kullanılır. Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) genellikle “iyi kolesterol” olarak adlandırılır çünkü vücuttaki fazla kolesterolü uzaklaştırmaya ve atılmak üzere karaciğere geri taşımaya yardımcı olur; bu süreç ters kolesterol taşınımı olarak bilinir. Ancak, HDL, daha büyük, yüzen partiküllerden daha küçük, daha yoğun olanlara kadar çeşitli boyut ve bileşimlerde bulunur. Bu HDL partikülleri içindeki, özellikle de daha küçük, daha yoğun alt sınıflardaki trigliseritlerin varlığı, lipid metabolizması ve kardiyovasküler sağlık alanında önemli bir çalışma konusudur.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Trigliseritler ve HDL metabolizması iç içe geçmiş bir şekilde ilişkilidir. İnsülin direnci veya hipertrigliseridemi gibi belirli metabolik durumlarda, HDL partikülleri, kolesteril ester transfer proteini (CETP) aracılığıyla trigliseritlerle zenginleşebilir; bu protein, HDL’deki kolesteril esterleri trigliseritten zengin lipoproteinlerden (örneğin VLDL) gelen trigliseritlerle değiştirir. Bu trigliseritle zenginleşmiş HDL partikülleri, daha sonra hepatik lipaz tarafından hidrolize karşı daha duyarlı hale gelerek, daha küçük, daha yoğun ve sıklıkla daha az işlevsel HDL partiküllerinin oluşumuna yol açar. Bu daha küçük HDL partikülleri, ters kolesterol taşınımı için azalmış kapasiteye sahip olabilir ve hatta pro-aterojenik hale gelerek arterlerde plak gelişimine katkıda bulunabilir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Trigliserit ve HDL düzeylerindeki değişiklikler de dahil olmak üzere anormal lipid profilleri, kardiyovasküler hastalık (CVD) için iyi bilinen risk faktörleridir.[1]Özellikle, küçük HDL partikülleri içindeki trigliseritlerdeki artış, toplam HDL kolesterol seviyeleri normal görünse bile kalp hastalığı riskinin artmasıyla sıklıkla ilişkilidir. Bunun nedeni, koruyucu etkileri için sadece konsantrasyonundan ziyade HDL’nin işlevselliğinin kritik olmasıdır. Küçük, trigliseritten zengin HDL, metabolik sendrom ve tip 2 diyabet gibi durumların belirgin bir özelliği olan düzensiz bir lipid metabolizmasını gösterebilir. Çalışmalar, açlık dışı trigliseritler ile kardiyovasküler olay riskinin artması arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir.[2]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Küçük HDL parçacıklarındaki trigliseridlerin rolünü anlamak, standart lipid panellerine göre aksi takdirde gözden kaçabilecek kardiyovasküler hastalık riski artmış bireylerin belirlenmesine yardımcı olduğu için halk sağlığı açısından önemlidir. Lipoprotein alt sınıflarına yönelik bu ayrıntılı bakış açısı, daha hedefe yönelik risk değerlendirmesine ve kişiselleştirilmiş müdahalelere olanak tanır. Diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı değişiklikleri ile belirli ilaçlar, HDL’nin bileşimini ve işlevselliğini etkileyerek popülasyondaki kardiyovasküler hastalık yükünü potansiyel olarak azaltabilir. HDL ve trigliseridler dahil olmak üzere dolaşımdaki lipid düzeylerinin kalıtılabilirliği iyi bilinmektedir.[1] Bu durum, anlaşıldığında önleyici ve terapötik stratejilere daha fazla yön verebilecek genetik bir bileşeni düşündürmektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar”Büyük ölçekli meta-analizler, on binlerce bireyden gelen verileri birleştirerek, genetik ilişkilendirmelerin tanımlanması için istatistiksel gücü önemli ölçüde artırmış olsa da,[1], [3] bu analizlerdeki bireysel keşif veya kurucu kohortlar daha küçük örneklem büyüklüklerine sahip olabilirdi. Bu durum, nadir genetik varyantların veya trigliserit düzeyleri üzerindeki daha hafif etkilere sahip olanların tespitini potansiyel olarak sınırlayabilir. Ayrıca, bazı katkıda bulunan çalışmalar, tamamen popülasyon tabanlı olmak yerine, diyabet gibi belirli hastalıklar için belirlenmiş bireyleri içermekteydi,[1] bu da bir saptama yanlılığına yol açabilir ve etki büyüklüğü tahminlerinin daha geniş sağlıklı popülasyona genellenebilirliğini etkileyebilir. Lipit düşürücü tedavi gören bireylerin zorunlu olarak dışlanması,[3] bulguların tedavi edilen bireylerdeki genetik etkileri doğrudan yansıtmayabileceği anlamına gelmektedir.
Birçok ilişkilendirme analizinde toplamsal genetik model varsayımı, trigliserit düzeyleri gibi özelliklerin karmaşık altta yatan genetik mimarilerini basitleştirmektedir,[1], [3] potansiyel olarak toplamsal olmayan etkileri veya gen-gen etkileşimlerini tam olarak yakalayamayarak. Bağımsız kohortlar arasında kapsamlı replikasyon çalışmaları keşfedilen lokusları doğrulamak için yapılmış olsa da,[3], [4] tanımlanan tüm ilişkilendirmelerin farklı replikasyon stratejileri genelindeki tutarlılığı ve bazı daha az güçlü sinyaller için kalan etki büyüklüğü enflasyonu potansiyeli önemli hususlar olmaya devam etmektedir. Kovaryat ayarlamalarındaki küçük farklılıklar, örneğin bir kohortta age^2’nin dışlanması,[3] ve çeşitli çalışmalarda katılımcılar arasındaki akrabalığı hesaba katmak için farklı yaklaşımlar,[3] birleşik meta-analizlerde ince heterojeniteler de oluşturabilir.
Genellenebilirlik ve Fenotip Ölçüm Zorlukları
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Ölçüm Zorlukları”Mevcut araştırmalardaki önemli bir sınırlama, keşif ve birçok replikasyon kohortu için ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanılmasıdır.[1], [3], [3] Bazı bulguları çok etnikli örneklemlere yaymak için çabalar gösterilmiş olsa da, [3] ağırlıklı olarak Avrupa popülasyonlarından elde edilen sonuçlar, diğer soy gruplarına tam olarak genellenemeyebilir. Bu durum, farklı popülasyonlar arasında allel frekanslarındaki, bağlantı dengesizliği modellerindeki ve trigliserit düzenlenmesinin altta yatan genetik mimarisindeki potansiyel farklılıklardan kaynaklanmakta ve daha kapsayıcı küresel çalışmalara olan kritik ihtiyacı vurgulamaktadır.
Trigliserit seviyelerinin toplanması ve işlenmesindeki değişkenlik, çalışmalar arasında gürültüye ve heterojeniteye neden olabilir. Çoğu çalışma açlık kan örneklerinin kullanımını vurgulamış olsa da, [3] bazı kohortlar daha kısa veya daha değişken açlık sürelerine izin vermiştir, [3] bu da ölçülen trigliserit konsantrasyonlarını doğrudan etkileyebilir. Ayrıca, belirli kohortlarda, lipit düşürücü tedaviye ilişkin veriler mevcut değildi ve bu nedenle dikkate alınmadı, [3] potansiyel olarak tedavi gören bireylerin dahil edilmesine yol açarak ve gerçek genetik etkileri maskeleyerek. Kohortlar arasında aykırı değer dışlama ve lipit transformasyonu için istatistiksel yöntemlerdeki farklılıklar, bulguların tekdüze ve doğrudan yorumlanmasını daha da zorlaştırmaktadır.[3]
Genetik Mimari ve Çevresel Faktörlerin Eksik Anlaşılması
Section titled “Genetik Mimari ve Çevresel Faktörlerin Eksik Anlaşılması”Trigliserit seviyeleriyle önemli ölçüde ilişkili çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, bu yaygın varyantlar, özelliğin genel kalıtım derecesinin yalnızca küçük bir kısmını topluca açıklamaktadır.[1], [3] Trigliseritler için açıklanan varyans yaklaşık %7,4 idi,[3] bu da önemli bir “eksik kalıtım derecesi”ne işaret etmektedir. Bu durum, trigliserit seviyeleri üzerindeki genetik etkilerin büyük bir kısmının keşfedilmemiş durumda olduğunu düşündürmektedir; bu etkiler muhtemelen daha nadir varyantları, yapısal varyasyonları veya mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışması metodolojileriyle henüz tam olarak yakalanamamış daha karmaşık genetik etkileşimleri içeriyor. Bu ek genetik katkıda bulunan faktörleri ortaya çıkarmak için daha büyük örneklemler ve geliştirilmiş istatistiksel güçle daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.[3] Mevcut araştırmalar, yaş, cinsiyet ve diyabet durumu gibi temel demografik faktörler için ayarlama yaparken genetik ilişkileri tanımlamaya ağırlıklı olarak odaklanmaktadır.[3], [3]Ancak, ayrıntılı beslenme alışkanlıkları, fiziksel aktivite düzeyleri veya diğer fizyolojik durumlar dahil olmak üzere belirli çevresel faktörlerin kapsamlı etkisi, genetik yatkınlıklarla etkileşimleri (gen-çevre etkileşimleri) ile birlikte kapsamlı bir şekilde araştırılmamıştır. Belirli lokuslar için cinsiyete özgü etkilerin gözlemlenmesi,[1] trigliserit regülasyonunun ve klinik çıkarımlarının tam olarak anlaşılması için daha fazla aydınlatılması gereken karmaşık biyolojik mekanizmaların ve çevresel değiştiricilerin potansiyeline dikkat çekmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Birkaç anahtar gende meydana gelen genetik varyasyonlar, bir bireyin lipid profilini belirlemede, özellikle trigliserit düzeylerini ve küçük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) parçacıklarının bileşimini etkilemede önemli bir rol oynar. Bu varyantlar, kan dolaşımındaki yağların sentezi, yıkımı ve taşınması için gerekli olan enzimleri ve düzenleyici proteinleri etkileyerek genel metabolik dengeye katkıda bulunur.
Birçok varyant, trigliserit katabolizması ve sentezinin düzenlenmesiyle ilişkilidir. _LPL_ geni içindeki *rs115849089 *, *rs328 * ve *rs144503444 *gibi varyantlar, kan dolaşımındaki lipoproteinlerden trigliseritleri parçalayarak dokuların yağ asitlerini emmesini sağlayan kritik bir enzim olan Lipoprotein Lipaz’ı etkiler. Değişmiş_LPL_ aktivitesi, dolaşımdaki trigliserit düzeylerinde değişikliklere yol açabilir ve HDL parçacıklarının trigliserit içeriğini ve boyutunu doğrudan etkiler.[4] Benzer şekilde, yağ asidi ve trigliserit sentezinde yer alan genleri aktive eden bir transkripsiyon faktörünü kodlayan _MLXIPL_ geni, *rs34060476 * ve *rs13240994 * gibi varyantlardan etkilenir. Bu varyasyonlar, vücudun trigliserit üretimini modüle edebilir,[4]çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) üretimini ve ardından HDL ile trigliserit değişimini etkiler._GCKR_ geni, özellikle *rs1260326 *varyantı, glukoz ve lipid metabolizmasını etkileyen Glukokinaz Düzenleyici Proteinini etkiler.*rs1260326 *’nın T alleli, artmış trigliserit konsantrasyonları ile ilişkilidir,[4] bu da onun metabolik yolları trigliserit birikimine yönlendirmedeki rolünü gösterir ve böylece küçük HDL’nin trigliserit yükünü etkiler. _ZPR1_ ile bağlantılı *rs964184 * varyantı, trigliserit metabolizması ve HDL düzenlenmesinde derinlemesine rol oynayan bir bölge olan APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 gen kümesinin yakınında yer almaktadır. Bu SNP, trigliserit konsantrasyonlarında önemli artışlarla ilişkilidir,[4]küçük HDL dahil olmak üzere lipoprotein bileşimi üzerindeki potansiyel etkisini vurgulamaktadır.
Diğer genler ve varyantları, HDL yeniden modellenmesi ve kolesterol taşınması için kritiktir. _CETP_ geni, *rs183130 * ve *rs821840 *gibi varyantlarla, kolesteril esterlerinin HDL’den trigliserit açısından zengin lipoproteinlere ve trigliseritler için de tam tersi yönde değişimine aracılık eden Kolesteril Ester Transfer Proteini’ni kodlar._CETP_’deki varyasyonlar bu değişim aktivitesini değiştirerek HDL kolesterol düzeylerini ve HDL’nin trigliserit zenginleşmesini etkiler.[4] Bu durum, küçük HDL işlevselliğinin önemli bir belirleyicisidir. _LIPC_ veya Hepatik Lipaz, HDL metabolizması için kritik olan, HDL parçacıkları içindeki trigliseritleri ve fosfolipidleri parçalayarak daha küçük formlara olgunlaşmalarını kolaylaştıran başka bir enzimdir. _LIPC_’deki *rs1800588 * varyantı, bu enzimatik aktiviteyi etkileyebilir, HDL kolesterol konsantrasyonlarını ve HDL’nin trigliserit içeriğini etkiler.[4] Bu durum, küçük HDL metabolizması için özellikle önemlidir. Ayrıca, *rs1065853 * ve *rs438811 * varyantlarını içeren _APOE_-APOC1 gen kümesi, çeşitli lipoproteinlerin metabolizmasında merkezi bir rol oynar. _APOE_, trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin temizlenmesini kolaylaştırırken, _APOC1_ ise _CETP_ aktivitesini modüle edebilir. Bu küme içindeki varyasyonlar, LDL ve potansiyel olarak HDL kolesterolü dahil olmak üzere genel lipid düzeylerini etkiler,[4] bu sayede küçük HDL parçacıklarının trigliserit yükünü ve bileşimini dolaylı olarak etkiler.
_TRIB1_ geni ve *rs28601761 * ile *rs2954021 * varyantları da lipid profilleri üzerinde geniş kapsamlı etkiler gösterir. _TRIB1_ (Tribbles Homolog 1), lipid sentezi ve katabolizması için hayati önem taşıyan anahtar enzimleri ve transkripsiyon faktörlerini kontrol eden protein bozunma yollarının düzenlenmesi dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde rol alır. _TRIB1_’deki varyasyonlar, trigliserit düzeyleri ile ilişkilidir ve ayrıca HDL kolesterol konsantrasyonlarını da etkileyebilir,[4]bu da onun lipoprotein metabolizması üzerindeki pleiotropik etkisini gösterir. Bu etkiler, nihayetinde küçük HDL parçacıklarındaki trigliseritlerin dinamik değişimi de dahil olmak üzere genel metabolik ortamı etkiler.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Trigliserid Metabolizmasının Genetik Yatkınlığı ve Düzenlenmesi
Section titled “Trigliserid Metabolizmasının Genetik Yatkınlığı ve Düzenlenmesi”Trigliserid seviyeleri, küçük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partikülleri içinde bulunanlar da dahil olmak üzere, bir bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenir. En az 30 farklı lokus üzerindeki çok sayıda yaygın genetik varyant, anormal lipid seviyeleri ile karakterize bir durum olan dislipidemi için poligenik bir riske topluca katkıda bulunur.[3] Özellikle, APOC3gibi genlerdeki kalıtsal varyantlar, trigliserid metabolizmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Örneğin,APOC3geninde bir null mutasyon (R19X) taşıyan bireyler, daha yüksek HDL-kolesterol seviyeleri ile birlikte, önemli ölçüde daha düşük açlık ve tokluk sonrası serum trigliserid seviyeleri sergiler.[5] Diğer önemli bir genetik faktör ise, APOC3’ün artan konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiş olan GCKR genindeki P446L alleli (rs1260326 )‘dir.[3] APOC3bilinen bir trigliserid katabolizma inhibitörü olduğundan, buGCKR varyantından kaynaklanan daha yüksek APOC3 seviyeleri, trigliseridlerin kan dolaşımından daha az temizlenmesine yol açar.[3] Tersine, null mutasyonda görüldüğü gibi, fonksiyonel APOC3’teki bir azalma, trigliserid yıkımını ve temizlenmesini artırarak daha uygun bir lipid profiliyle sonuçlanır.[5]
Genetik Faktörler ve Lipid Dinamiğinin Etkileşimi
Section titled “Genetik Faktörler ve Lipid Dinamiğinin Etkileşimi”Genetik varyasyonlar, lipid metabolizmasının dinamik süreçlerini derinden etkileyerek dolaşımdaki trigliserit seviyelerini doğrudan etkiler. Başlıca karaciğerde sentezlenen APOC3 proteini, trigliserit katabolizmasının anahtar bir inhibitörü olarak görev yaparak, trigliseritten zengin lipoproteinlerin enzimatik yıkımını ve klirensini engeller.[3] Bu nedenle, GCKR P446L alleli gibi APOC3 ekspresyonunu artıran kalıtsal yatkınlıklar, bunların etkin temizlenmesini engelleyerek plazma trigliseritlerinde kronik yükselmelere yol açabilir.[3] Tersine, R19X null mutasyonu gibi APOC3 işlevini azaltan veya ortadan kaldıran genetik varyasyonlar, trigliserit klirensini hızlandırarak daha düşük dolaşımdaki trigliserit konsantrasyonlarına ve HDL-kolesterol seviyeleri dahil olmak üzere genel lipid parametrelerinde bir iyileşmeye yol açar.[5]Yüksek trigliserit seviyeleri, özellikle açlık dışı trigliseritler, diyet yağının sindirimi ve klirensi sırasında aterojenik kalıntı lipoproteinlerin oluşumuyla ilişkilidir; bunlar kardiyovasküler hastalık riskiyle bağlantılıdır.[5] Bu durum, trigliserit metabolizmasını etkileyen genetik varyantların, dolaşımdaki lipoproteinlerin spektrumunu ve bunların aterojenitesini nasıl değiştirebileceğini vurgulamaktadır.
Yaşam Tarzı Etkileri ve Sistemik Sağlık Sonuçları
Section titled “Yaşam Tarzı Etkileri ve Sistemik Sağlık Sonuçları”Yaşam tarzı seçimleri ve beslenme düzenleri, trigliserit düzeylerini etkilemede genetik yatkınlıklarla önemli ölçüde etkileşim halindedir. Örneğin, diyet yağlarının tüketimi, yemek sonrası trigliserit yanıtlarını doğrudan etkiler; genetik faktörler ise bireylerin bu yağları nasıl metabolize ettiğinde ve temizlediğinde rol oynar.[5]APOC3 gibi genlerdeki genetik varyantlar yüksek trigliseritlere karşı önemli koruma sağlayabilirken, diyet dahil olmak üzere çevresel faktörler, trigliserit ile ilişkili özelliklerin ekspresyonunu modüle edebilir.
Doğrudan diyet etkilerinin ötesinde, yüksek plazma trigliseritleri, yüksek LDL-kolesterol ile birlikte, erken koroner kalp hastalığı gelişiminin köklü risk faktörleridir.[5] Açlık dışı trigliserit düzeylerinin, koroner kalp hastalığının bağımsız bir yordayıcısı olduğu, bazen geleneksel açlık trigliserit ölçümlerinden daha yüksek bir öngörü gücü sergileyerek, muhtemelen aterojenik kalıntı lipoproteinlerle olan ilişkilerinden dolayı gösterilmiştir.[5]Bu nedenle, yüksek trigliseritlerle ilişkili kardiyovasküler riskleri azaltmak için yaşam tarzı faktörlerini yönetmek, özellikle genetik yatkınlıkları olan bireyler için hayati önem taşır.
Lipoprotein Metabolizması ve Trigliserit Dinamikleri
Section titled “Lipoprotein Metabolizması ve Trigliserit Dinamikleri”Trigliseritler, birincil enerji depolama formu olarak hizmet eden ve vücut boyunca lipid taşınması için hayati öneme sahip olan temel lipid molekülleridir. Bu lipidler, çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL) ve şilomikronlar dahil olmak üzere çeşitli lipoprotein parçacıklarına paketlenmiş olarak kan dolaşımında taşınır. Yüksek yağlı bir öğünün ardından, vücut, bu lipoproteinler sindirilip emilirken plazma trigliserit düzeylerinde artışla karakterize olan postprandiyal (yemek sonrası) lipemik bir yanıt deneyimler.[6] Bu dinamik süreç, karaciğer ve bağırsak gibi organlar tarafından trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin sentezi, salgılanması ve katabolizmasının koordineli bir çabasını içerir.
Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), ters kolesterol taşınımında hayati bir rol oynar, ancak bileşimi, özellikle trigliserit içeriği, plazmada sürekli yeniden yapılanmaya tabidir. Küçük HDL parçacıkları, trigliserit düzeylerindeki değişikliklere özellikle yatkındır ve bu da yapılarını ve işlevlerini önemli ölçüde etkileyebilir. Diyet ve metabolik süreçlerden etkilenen genel lipid ortamı, bu dolaşımdaki lipoproteinlerin dengesini ve farklı HDL alt türleri tarafından taşınan spesifik lipid yükünü belirler.
HDL Yeniden Şekillenmesindeki Anahtar Enzimler ve Protein Etkileşimleri
Section titled “HDL Yeniden Şekillenmesindeki Anahtar Enzimler ve Protein Etkileşimleri”HDL partiküllerinin, boyutlarını ve lipid bileşimlerini belirleyen karmaşık yeniden şekillenmesi, çeşitli önemli enzimler ve proteinler tarafından yönetilir. Bunlar arasında, Fosfolipid Transfer Proteini (PLTP), fosfolipidlerin ve daha az ölçüde trigliseritlerin çeşitli lipoproteinler arasında transferini kolaylaştıran anahtar bir biyomoleküldür. Bu proteinin aktivitesi, HDL’nin olgunlaşması ve yeniden şekillenmesi için esas olup, dolaşımdaki genel seviyelerini etkilemektedir.[7] Araştırmalar, PLTP geninin mutasyonu gibi hedeflenmiş genetik modifikasyonların, plazma HDL seviyelerinde belirgin bir azalmaya yol açabileceğini ve bunun da HDL homeostazisinin sürdürülmesindeki kritik rolünü vurguladığını göstermektedir.[7] Lipid metabolizması ve HDL yeniden şekillenmesinde rol oynayan bir diğer önemli enzim, LIPCgeni tarafından kodlanan Hepatic Lipaz’dır. Bu enzim, çeşitli lipoprotein partikülleri içindeki fosfolipidlerin ve trigliseritlerin hidrolizini katalize ederek, onların boyutunu ve bileşimini etkiler.LIPC geninin promotor bölgesindeki -514C->T polimorfizmi gibi genetik varyasyonlar, değişmiş plazma lipid seviyeleriyle ilişkilendirilmiş olup, bu enzimin aktivitesini kontrol eden genetik düzenleyici mekanizmaları ve dolayısıyla lipid profilleri üzerindeki etkisini vurgulamaktadır.[8] Bu enzimlerin koordineli eylemleri, lipidlerin uygun şekilde değişimi ve işlenmesi için hayati öneme sahip olup, küçük yüksek yoğunluklu lipoproteinlerin trigliserit içeriğini doğrudan etkilemektedir.
Dizlipideminin Genetik ve Çevresel Belirleyicileri
Section titled “Dizlipideminin Genetik ve Çevresel Belirleyicileri”Trigliseridler de dahil olmak üzere anormal lipid düzeyleriyle karakterize bir durum olan dizlipidemi, büyük ölçüde poligenik bir temele sahip olduğu kabul edilir; yani çok sayıda genetik varyantın toplu olarak ortaya çıkışına katkıda bulunduğu anlamına gelir.[3] Dizlipideminin temel bir bileşeni olan hipertrigliserideminin altında yatan karmaşık genetik mimari, lipid metabolizmasını etkileyen birçok gen ve düzenleyici elementi içerir.[9]Çok sayıda genomik lokusta bulunan bu yaygın genetik varyantlar, lipoprotein metabolizması için kritik olan enzimlerin, reseptörlerin ve diğer proteinlerin işlevini yöneten karmaşık düzenleyici ağları etkileyerek, böylece küçük yüksek yoğunluklu lipoprotein de dahil olmak üzere çeşitli lipoprotein alt sınıflarındaki trigliserid konsantrasyonunu modüle eder.[3]Genetik yatkınlıkların ötesinde, çevresel faktörler, özellikle beslenme alışkanlıkları, bir bireyin lipid profilini ve lipoproteinlerin trigliserid içeriğini şekillendirmede önemli bir rol oynar. Örneğin, balık yağlarını içeren kontrollü diyet müdahaleleri, hipertrigliseridemi ile başvuran hastalarda plazma lipidlerini, lipoproteinlerini ve apoproteinlerini azaltmada dikkate değer bir yetenek göstermiştir.[10]Bu durum, bir bireyin kalıtsal genetik şeması ile dış çevresel uyaranlar arasındaki dinamik etkileşimi vurgular; ki bunların her ikisi de sistemik lipid homeostazının ve dolaşımdaki yüksek yoğunluklu lipoprotein parçacıklarının spesifik özelliklerinin kritik belirleyicileridir.
Küçük Yüksek Yoğunluklu Lipoproteindeki Değişen Trigliseritlerin Patofizyolojik Etkileri
Section titled “Küçük Yüksek Yoğunluklu Lipoproteindeki Değişen Trigliseritlerin Patofizyolojik Etkileri”Trigliserit düzeylerinin, özellikle küçük yüksek yoğunluklu lipoprotein parçacıkları içindeki düzensizliği, artan kardiyovasküler hastalık riskiyle bağlantılı patofizyolojik süreçlerle yakından ilişkilidir. Yüksek plazma trigliserit düzeyleri, özellikle postprandiyal dönemde gözlemlenenler, bozulmuş lipid temizleme mekanizmalarını gösterir ve metabolik sendrom ile koroner arter hastalığının gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunan bilinen bir faktördür.[6] Normal homeostatik lipid işleme sürecindeki bu aksaklık, vücudun dolaşımdaki lipoproteinleri sentezleme ve katabolize etme kapasitesi arasındaki bir dengesizliği yansıtır.
Değişen lipid profillerinin sistemik sonuçları, endotel de dahil olmak üzere çeşitli dokuları ve organları etkileyerek geniş çapta yayılır ve aterosklerozun başlamasına ve ilerlemesine katkıda bulunur. Genellikle trigliseritlerle zenginleştirilmiş olan daha küçük, daha yoğun yüksek yoğunluklu lipoprotein parçacıkları oluşturan yeniden şekillenme süreçlerinin, tipik olarak yüksek yoğunluklu lipoproteine atfedilen koruyucu, anti-aterojenik işlevleri azalttığı düşünülmektedir. Bu nedenle, küçük yüksek yoğunluklu lipoprotein içindeki trigliserit düzeylerini düzenleyen moleküler ve hücresel faktörlerin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, onun kardiyovasküler patolojideki rolünü aydınlatmak için büyük önem taşımaktadır.
HDL Biyogenez ve Yeniden Şekillenme Faktörleri
Section titled “HDL Biyogenez ve Yeniden Şekillenme Faktörleri”Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partiküllerinin oluşumu ve ardından gelen yeniden şekillenmesi, bileşimlerini ve boyutlarını belirli proteinlerin düzenlemesiyle lipid taşınımı için kritik olan karmaşık metabolik süreçlerdir. prebeta-HDL olarak bilinen erken evre HDL, başlıcaApolipoprotein AI (ApoAI) ve fosfolipitlerden oluşan yeni oluşan yapısıyla karakterizedir.[7] ApoAI, kolesterolün hücre dışına atılımını kolaylaştıran ve gelişmekte olan HDL partikülüne yapısal bütünlük sağlayan temel bir bileşen olarak işlev görür. Fosfolipit Transfer Proteini (PLTP), lipoproteinler arasında fosfolipitleri transfer ederek bu dinamik değişikliklerde önemli bir rol oynar, HDL partikül boyutunu ve lipid içeriğini doğrudan etkiler. İnsan PLTP ve ApoAI transgenlerini eksprese eden fareler, prebeta-HDL, ApoAI ve fosfolipit seviyelerinde artış sergileyerek, bu bileşenler arasındaki karmaşık ilişkinin HDL biyogenezini ve yeniden şekillenmesini desteklediğini göstermektedir.[7] Ayrıca, plazmadaki PLTPgeninin hedeflenmiş mutasyonu, genel yüksek yoğunluklu lipoprotein seviyelerini belirgin şekilde azaltarak, sağlıklı bir HDL havuzunu sürdürmedeki vazgeçilmez işlevini vurgulamakta ve küçük HDL partiküllerindeki nihai trigliserit içeriği üzerinde önemli bir etki olabileceğini düşündürmektedir.[11]
HDL Lipitlerinin Enzimatik Hidrolizi ve Genetik Düzenleyicileri
Section titled “HDL Lipitlerinin Enzimatik Hidrolizi ve Genetik Düzenleyicileri”Dolaşımdaki lipoproteinler içindeki trigliseritlerin ve fosfolipitlerin enzimatik hidrolizi, HDL’nin trigliserit içeriği de dahil olmak üzere bileşimini ve boyutunu önemli ölçüde etkileyen anahtar bir metabolik yolaktır. LIPC geni tarafından kodlanan Hepatik Lipaz (HL), bu lipitleri hidrolize eden, böylece daha büyük, trigliserit açısından zengin HDL’nin daha küçük, daha yoğun partiküllere dönüşümünü teşvik eden kritik bir enzimdir CITATION_0. Bu süreç, HDL partiküllerinin yarı ömrünü ve işlevini doğrudan etkiler; ters kolesterol transportuna katılma kapasitelerini etkiler. HL promotör bölgesindeki -514C->T polimorfizmi gibi genetik varyasyonlar, HL ekspresyonunu ve aktivitesini modüle ederek, bunun sonucunda plazma lipid profillerini değiştirebilir ve HDL alt fraksiyon dağılımı ile trigliserit yüklemesindeki değişikliklere katkıda bulunabilir CITATION_0. Gen düzeyindeki bu tür düzenleyici mekanizmalar, lipit metabolizması üzerinde allosterik kontrol uygulayarak, HDL spektrumu içindeki trigliseritlerin genel akışını etkiler.
Sistemik Lipid Homeostazı ve Terapötik Modülasyon
Section titled “Sistemik Lipid Homeostazı ve Terapötik Modülasyon”Lipid metabolizmasının sistemik düzenlenmesi, çeşitli yollar arasında karmaşık etkileşimleri içerir; burada düzensizlik, hipertrigliseridemi ve küçük HDL’deki trigliserit artışı dahil olmak üzere değişmiş lipoprotein profilleri gibi durumlara yol açabilir. Diyet müdahaleleri, bu metabolik yolları modüle etmek ve lipid homeostazını yeniden sağlamak için önemli bir strateji temsil eder. Örneğin, omega-3 yağ asitleri açısından zengin diyet balık yağlarının, hipertrigliseridemili hastalarda plazma lipidlerini, lipoproteinleri ve apoproteinleri azalttığı bilinmektedir.[10]Bu terapötik etki muhtemelen, trigliseritlerin ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (VLDL) biyosentez ve katabolizma yollarını etkileyen bir metabolik düzenlemeler zincirini içerir; bu da dolaylı olarak trigliserit yükünü ve HDL partiküllerinin boyutunu etkiler. Plazma lipidlerindeki gözlemlenen azalma, diyet faktörlerinin geniş metabolik ayarlamaları tetikleyebildiği, dislipidemiye karşı kompansatuvar bir mekanizma sunan bir sistem düzeyinde entegrasyonu vurgulamaktadır.
Lipoprotein Fenotipleri Üzerindeki Poligenik Etkiler
Section titled “Lipoprotein Fenotipleri Üzerindeki Poligenik Etkiler”Küçük HDL’deki trigliserit konsantrasyonu dahil olmak üzere lipoprotein fenotipleri, genellikle birden fazla genetik lokus ve çevresel faktör arasındaki karmaşık etkileşimlerin bir sonucudur ve toplu olarak poligenik dislipidemiye katkıda bulunur.[1] PLTP ve Hepatic Lipase (LIPC) gibi çok sayıda geni kodlayan yaygın varyantlar, lipid metabolizması üzerinde bireysel olarak hafif etkiler gösterebilir ve bu etkiler bir araya geldiğinde bir bireyin lipid profilinin ortaya çıkan özelliklerine katkıda bulunur.[1]HDL yeniden modellenmesi, trigliserit hidrolizi ve lipid transferinde yer alan enzimler arasındaki sinyal yolu çapraz konuşması, HDL parçacıklarının kesin bileşimini ve boyut dağılımını belirler. Bu hiyerarşik düzenleme ve ağ etkileşimlerini anlamak, lipoprotein düzensizliğinin altyatan mekanizmalarını aydınlatmak ve küçük HDL’deki anormal trigliserit düzeyleri ile karakterize durumları yönetmek için potansiyel terapötik hedefleri belirlemek açısından kritik öneme sahiptir.
Prognostik Değer ve Kardiyovasküler Hastalık Riski
Section titled “Prognostik Değer ve Kardiyovasküler Hastalık Riski”Açlık dışı durumda bile yüksek trigliserit seviyeleri, kardiyovasküler olay riskinin artmasıyla ilişkilidir ve hasta sonuçlarını değerlendirmede önemli prognostik değerlerini göstermektedir.[2]Genetik çalışmalar, trigliserit seviyelerini etkileyen ve aynı zamanda kardiyovasküler hastalık riskiyle de ilişkili olan belirli lokusları tanımlamıştır. Örneğin,TRIB1 geni yakınındaki yüksek trigliserit konsantrasyonlarıyla ilişkili alleller, örneğin rs17321515 ’da olduğu gibi, koroner arter hastalığı riskinin artmasıyla doğrudan ilişkilendirilmiştir.[4]Bu durum, yüksek trigliseritlere genetik yatkınlıkların gelecekteki kardiyovasküler komplikasyonları ve hastalık ilerlemesini bağımsız olarak öngörebileceğini ve geleneksel lipid ölçümlerinin ötesinde uzun vadeli sağlık sonuçlarına dair içgörüler sunabileceğini göstermektedir.
Ayrıca, genetik risk profillerinin lipid değerleri, yaş ve vücut kitle indeksi gibi yerleşik klinik risk faktörleri ile entegrasyonu, koroner kalp hastalığının tahminini artırabilir.[1] Bireysel genetik varyantların etki büyüklükleri küçük olsa da, kümülatif etkileri önemli olabilir. Örneğin, LDL, HDL ve VLDLkolesterolünden oluşan bir bileşik olan total kolesterol için bir genetik risk skoru, klinik olarak tanımlanmış hiperkolesterolemi ve aterosklerozun bir belirteci olan artmış intima-medya kalınlığı ile anlamlı ilişki göstermiştir.[1]Bu gelişmiş risk sınıflandırması, kardiyovasküler rahatsızlık riski taşıyan bireyler için prognostik değerlendirmeleri iyileştirmede genetik bilginin faydasını vurgulamaktadır.
Risk Değerlendirmesi ve Kişiselleştirilmiş Önlemede Klinik Uygulamalar
Section titled “Risk Değerlendirmesi ve Kişiselleştirilmiş Önlemede Klinik Uygulamalar”Trigliserid veHDLkolesterol seviyelerini etkileyen genetik lokusların belirlenmesi, klinik pratikte, özellikle de rafine risk değerlendirmesi ve kişiselleştirilmiş tıp için kritik uygulamalar sunmaktadır. Birden fazla ilişkili tek nükleotid polimorfizminden geliştirilen genetik risk skorları, dislipidemi ve ilişkili komplikasyonlar için daha yüksek genetik riske sahip bireylerin belirlenmesine olanak tanır.[1] Örneğin, TC genetik risk skoru, yaş, cinsiyet ve BMI gibi geleneksel faktörlerin ötesinde hiperkolesterolemi tahminini iyileştirmiştir.[1]Bu tür skorlar, genetik olarak yatkın yüksek riskli gruplarda yaşam tarzı değişiklikleri veya farmakoterapi yoluyla daha erken müdahaleyi mümkün kılarak önleme stratejilerine rehberlik edebilir.
İzleme stratejileri de bu genetik bilgilerden faydalanabilir. Yüksek dolaşımdaki lipid seviyeleri için tarama ve statinlerle erken tedaviye başlama standart önleyici tedbirler olsa da, bir bireyin genetik haritasını anlamak daha hedefe yönelik yaklaşımlara bilgi sağlayabilir.[1] Örneğin, HMGCR gibi genlerdeki varyasyonlar, statin tedavisine farklı yanıtlarla ilişkilendirilmiştir; bu da farmakogenomik testlerin lipid düşürücü tedaviler için tedavi seçimini optimize edebileceği bir geleceği işaret etmektedir.[12] Kişiselleştirilmiş tıbba yönelik bu adım, terapötik seçimleri bireysel genetik profillere göre uyarlayarak müdahalelerin etkinliğini artırabilir ve hasta sonuçlarını iyileştirebilir.
Komorbiditeler, Örtüşen Fenotipler ve Metabolik İlişkilendirmeler
Section titled “Komorbiditeler, Örtüşen Fenotipler ve Metabolik İlişkilendirmeler”Trigliserit ve HDL kolesterol düzeyleri, daha geniş metabolik sağlık ve çeşitli komorbiditelerle karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Genetik çalışmalar, lipitleri etkileyen lokuslar ile kolesterol ve sterol metabolizması, lipit taşınımı ve besin maddesi yanıtında rol oynayan yollar arasındaki ilişkilendirmeleri ortaya koymakta, dislipideminin sistemik doğasını vurgulamaktadır.[1] Artmış LDL kolesterol ve trigliserit konsantrasyonları arasında gözlenen pozitif korelasyon, bazen CILP2 (rs16996148 ) yakınındaki bir SNP gibi paylaşılan genetik etkiler tarafından yönlendirilerek, dislipidemideki örtüşen fenotipleri göstermektedir.[4] Bu durum, tek bir lipit bileşenini hedefleyen müdahalelerin lipit profili genelinde daha geniş etkilere sahip olabileceğini vurgulamaktadır.
Dahası, lipit düzeyleri üzerindeki genetik etkiler, total kolesterolü etkileyen HMGCR (rs3846662 ) ve NCAN ile HDL kolesterolü etkileyen LPL (rs2083637 ) ile görüldüğü gibi cinsiyete özgü farklılıklar gösterebilir; bu da dislipideminin sendromik sunumlarını daha da karmaşık hale getirmektedir.[1]Bu bulgular, dislipidemiye genetik yatkınlığın, obezite (örneğin,FTO geninin vücut kütlesi ile ilişkisi)[2] ve yağ asidi metabolizması (FADS1-FADS2 lokusu)[13] gibi durumları etkileyerek metabolik özelliklerin karmaşık bir etkileşimine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. Bu birbirine bağlı genetik ve fenotipik ilişkilendirmeleri tanımak, karmaşık metabolik bozuklukları olan hastaların bütüncül bir şekilde anlaşılması ve yönetimi için çok önemlidir.
References
Section titled “References”[1] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1419–1425. PMID: 19060911.
[2] Wallace, C. et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139–149. PMID: 18179892.
[3] Kathiresan, S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008.
[4] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169. PMID: 18193043.
[5] Pollin, T.I. et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5906, 2008, pp. 1702-1705.
[6] Alcala-Diaz, JF, et al. “Hypertriglyceridemia influences the degree of postprandial lipemic response in patients with metabolic syndrome and coronary artery disease: from the CORDIOPREV study.”PloS one, vol. 9, no. 5, 2014, p. e96297.
[7] Jiang, XC. et al. “Increased prebeta-high density lipoprotein, apolipoprotein AI, and phospholipid in mice expressing the human phospholipid transfer protein and human apolipoprotein AI transgenes.”J. Clin. Invest., vol. 98, 1996, pp. 2373–2380.
[8] Isaacs, A, et al. “The -514C->T hepatic lipase promoter region polymorphism and plasma lipids: a meta-analysis.” J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 89, 2004, pp. 3858–3863.
[9] Hegele, RA, et al. “The polygenic nature of hypertriglyceridaemia.” Metabolism, 2016.
[10] Phillipson, BE, et al. “Reduction of plasma lipids, lipoproteins, and apoproteins by dietary fish oils in patients with hypertriglyceridemia.” N. Engl. J. Med., vol. 312, 1985, pp. 1210–1216.
[11] Jiang, XC, et al. “Targeted mutation of plasma phospholipid transfer protein gene markedly reduces high-density lipoprotein levels.”J. Clin. Invest., vol. 103, 1999, pp. 907-914.
[12] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 10, 2008, pp. 1827–1834. PMID: 18802019.
[13] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1426–1432. PMID: 19060910.