Orta VLDL'deki Trigliseritler
Trigliseritler, vücutta depolanan ana yağ formudur ve hayati bir enerji deposu olarak görev yapar. Aynı zamanda, yağların kanın sulu ortamında dolaşmasını sağlayan karmaşık partiküller olan lipoproteinlerin bir bileşeni olarak kan dolaşımında taşınırlar. Çok Düşük Yoğunluklu Lipoproteinler (VLDL), bu tür lipoprotein sınıflarından biridir ve trigliseritleri vücuttaki çeşitli dokulara taşımak üzere başlıca karaciğerde sentezlenir. Orta VLDL, VLDL spektrumu içinde belirli bir boyut ve yoğunluk alt fraksiyonunu temsil eder ve bu trigliserit açısından zengin partiküllerin metabolik işlenmesinde ara bir aşamaya işaret eder.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Karaciğer, trigliseritleri sentezler ve onları VLDL partiküllerine paketler. Bu süreç, yeni oluşan VLDL’yi oluşturmak üzere trigliseritlerin spesifik apolipoproteinlerle, en önemlisi APOB-100ile bir araya gelmesini içerir. Bu partiküller daha sonra kan dolaşımına salınır. VLDL dolaşırken, lipoprotein lipazın etkisiyle trigliseritleri periferik dokulara, başlıca kas ve yağ dokusuna ulaştırır. Bu süreçte, VLDL yapısal ve bileşimsel değişikliklere uğrar, daha küçük ve yoğun hale gelerek orta VLDL gibi aşamalardan geçer ve sonunda VLDL kalıntıları ve ardından Düşük Yoğunluklu Lipoproteinler (LDL) oluşturur. VLDL içindeki trigliserit metabolizması, spesifik apolipoproteinler dahil olmak üzere çeşitli faktörler tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir. Örneğin,APOC3, trigliseritlerin katabolizmasını inhibe eden bir apolipoproteindir.[1] GCKR P446L alleli (rs1260326 ) gibi genetik varyantlar, APOC3 konsantrasyonlarının artmasıyla ilişkilendirilmiştir ve bu durum trigliserit seviyelerini etkileyebilir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Trigliserit seviyelerinin yükselmesi, özellikle medium VLDL gibi belirli lipoprotein alt fraksiyonları içinde, kanda sağlıksız bir lipid dengesi ile karakterize bir durum olan dislipideminin önemli bir göstergesidir. Dislipidemi, arterlerin sertleşmesi ve daralması olan ateroskleroz dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıklar için iyi bilinen bir risk faktörüdür. VLDL’deki daha yüksek trigliserit konsantrasyonları, daha aterojenik kabul edilen küçük, yoğun LDL partiküllerinin oluşumuna katkıda bulunabilir. Medium VLDL’deki trigliseritlerin izlenmesi, yalnızca toplam trigliserit seviyelerini ölçmenin ötesinde, bir bireyin metabolik sağlığı ve kardiyovasküler risk profilinin daha incelikli bir değerlendirmesini sağlayabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Dislipidemi ve ilişkili yüksek trigliserid seviyelerinin yaygınlığı, önemli halk sağlığı sonuçlarına sahiptir. Kardiyovasküler hastalıklar, dünya genelinde önde gelen bir ölüm ve morbidite nedeni olmaya devam etmektedir. Diyet, fiziksel aktivite ve genetik yatkınlıklar dahil olmak üzere yaşam tarzı faktörleri, bireyin trigliserid profilini belirlemede önemli roller oynamaktadır. Orta VLDL’deki trigliseridleri etkileyen faktörleri anlamak, etkili önleyici stratejiler ve hedefe yönelik müdahaleler geliştirmek için esastır. Sağlıklı yaşam tarzlarını teşvik etmeye ve lipid anormalliklerinin erken teşhisine odaklanmış halk sağlığı girişimleri, kardiyovasküler hastalıkların küresel yükünü hafifletmede hayati öneme sahiptir.
Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm”Çalışmalar ağırlıklı olarak Avrupa kökenli kohortlara odaklanmış, özellikle Avrupa kökenli bireyleri tanımlayarak ve sıklıkla Avrupa dışı kökenli bireyleri analizlerden hariç tutarak gerçekleştirilmiştir.[1] Bir çalışma bulguları Singapur’dan çok etnikli bir örneğe genişletmeye çalışsa da, birincil genetik keşifler ve etki tahminleri Avrupa mirasından gelen bireylerden türetilmiştir ve onlar için en geçerlidir. Bu demografik özgüllük, trigliseritlere ilişkin bulguların çeşitli küresel popülasyonlara doğrudan genellenebilirliğini önemli ölçüde sınırlamakta, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin evrenselliğini veya popülasyona özgü doğasını belirlemek için daha geniş köken grupları arasında ek araştırmalara olan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Trigliseritler için fenotipik ölçüm protokolleri, dahil edilen kohortlar arasında bir miktar değişkenlik gösterdi; bu durum, sonuçların karşılaştırılabilirliğini ve yorumunu hafifçe etkileyebilir. Çoğu çalışma açlık kan örnekleri ve standart enzimatik yöntemler kullanırken, bir kohort katılımcılardan en az 4 saat aç kalmalarını istedi ve ortalama açlık süresi 6 ± 4 saatti; bu durum, tipik gece boyu açlıktan farklıydı.[1] Ayrıca, LDL kolesterol konsantrasyonları bazen Friedewald formülü kullanılarak hesaplandı ve çok yüksek trigliserit seviyeleri (>400 mg/dl) olan bireyler için eksik değerler atandı; bu durum, LDL hesaplama doğruluğu ile trigliserit seviyeleri arasındaki ters ilişki göz önüne alındığında belirli bir yanlılık yaratabilir.[1] Lipid dağılımlarının uç noktalarındaki aykırı bireyler de bazı analizlerde hariç tutuldu; bu durum, gözlemlenen fenotipik varyasyonun spektrumunu azaltabilir ve aşırı lipid profilleriyle ilgili genetik etkilerin tespitini potansiyel olarak etkileyebilir.[1] Tüm trigliserit değerleri, istatistiksel varsayımları karşılamak amacıyla analizden önce tutarlı bir şekilde logaritmik olarak dönüştürüldü ve kohortlar arasında tutarlılık sağlandı.
Metodolojik Tasarım ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik Tasarım ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Çalışma tasarımları, büyük ölçekli genetik keşifler için sağlam olsa da, dikkate alınmayı gerektiren belirli metodolojik kısıtlamalar sunmaktadır. Birçok kohort popülasyon tabanlı olsa da, bazı ilk genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, özellikle diyabet olmak üzere, belirli hastalıklar veya özellikler için belirlenmiş bireyleri dahil etmişti; bu durum, hem ilişkilendirmelerin saptanmasında hem de bunların popülasyon düzeyindeki etkilerinin tahmininde belirleme yanlılığı (ascertainment bias) potansiyeli taşımaktadır.[2] Genotip-fenotip ilişkilendirme analizleri için kalıtımın aditif model varsayımı, yaygın varyantlar için standart olsa da, eğer mevcutsa, daha karmaşık genetik etkileşimleri veya non-aditif etkileri tam olarak yakalayamayabilir, böylece gerçek genetik mimariyi potansiyel olarak hafife alabilir.[1] Ek olarak, istatistiksel gücü artırmak için büyük örneklem boyutları ve meta-analizler kullanılmış olsa da, lipit düşürücü tedavi alan bireylerin küçük bir kısmı genellikle hariç tutulmuştur; bu durum, tedavi gören klinik popülasyonlara genellenebilirliği etkileyebilir.[1] İstatistiksel analizler genellikle potansiyel karıştırıcı faktörleri kontrol etmek ve etki büyüklüklerini artırmak için titiz yöntemler kullanmıştır. Yaş, yaşın karesi, cinsiyet, diyabet durumu ve kayıt merkezinin yanı sıra, popülasyon alt yapısını hesaba katmak için soy bilgisi veren ana bileşenler için düzeltmeler yapıldı.[1] Meta-analizlerde veriler birleştirilmeden önce standart hatalara genomik kontrol düzeltmesi uygulandı ve düşük aşırı saçılım değerleri, test istatistiklerinde minimum düzeyde şişme olduğunu gösterdi.[2] Ancak, bu önlemler yanıltıcı bulguları azaltırken, Cochran’ın Q testi ile değerlendirildiği üzere, bazı lokuslarda gözlemlenen popülasyon bazlı etki heterojenliği, genetik etkilerin farklı kohortlar veya ortamlarda değişebileceğini düşündürmektedir; bu da sabit etkili meta-analizin nüanslı değişkenliği tam olarak yakalayamayabileceğini göstermektedir.[2]
Açıklanamayan Varyasyon ve Çevresel Etkiler
Section titled “Açıklanamayan Varyasyon ve Çevresel Etkiler”Önemli bir sınırlama, tanımlanan yaygın genetik lokuslar tarafından açıklanan trigliserit düzeylerindeki toplam değişkenliğin göreceli olarak küçük bir oranıdır. Birden fazla lokusta çok sayıda ilişkilendirme sinyali keşfedilmesine rağmen, bu yaygın varyantlar, fenotipik varyansın yalnızca mütevazı bir kısmını toplu olarak açıklamaktadır; trigliseritler için toplam değişkenliğin yaklaşık %6 ila %7,4’ünü açıklayarak.[3] Bu, önemli bir “eksik kalıtım”a işaret etmektedir; trigliserit düzeyleri üzerindeki genetik etkilerin büyük bir kısmının, daha nadir varyantlardan, yapısal varyasyonlardan veya yaygın SNP dizileri tarafından yakalanamayan karmaşık epistatik etkileşimlerden kaynaklanabilecek şekilde, henüz açıklığa kavuşturulamadığını ima etmektedir. Sonuç olarak, mevcut genetik profiller tamamlanmaktan uzaktır ve serum lipid konsantrasyonlarını etkileyen genetik faktörlerin daha fazla karakterize edilmesi için önemli bir kapsam bulunmaktadır.[2]Genetik manzaranın ötesinde, çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin trigliserit düzeylerini etkilemedeki kapsamlı rolü bu analizlerin kapsamında tam olarak detaylandırılmamıştır. Yaş ve cinsiyet gibi demografik değişkenler ile diyabet gibi durumlar için ayarlamalar yapılmış olsa da, diyet, fiziksel aktivite ve diğer çevresel maruziyetler gibi daha geniş yaşam tarzı faktörleri tüm çalışmalarda sistematik olarak kovaryat olarak dahil edilmemiştir. Bu ölçülmemiş veya ayarlanmamış çevresel değişkenler, genetik etkileri önemli ölçüde karıştırabilir veya değiştirebilir, açıklanamayan varyansa katkıda bulunabilir ve trigliserit düzenlemesinin tam olarak anlaşılmasını sınırlayabilir. Bu nedenle, gelecekteki araştırmalarda daha detaylı çevresel ve yaşam tarzı verilerinin entegre edilmesi, poligenik dislipideminin daha bütünsel bir modelini geliştirmek için çok önemli olacaktır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bir bireyin trigliserit düzeylerini, özellikle orta yoğunluklu çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL) içindeki düzeylerini belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Trigliseritlerin üretimi, katabolizması ve genel metabolizmasını önemli ölçüde etkileyen birçok temel gen ve bunların tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’leri) tanımlanmıştır. Bu varyantlar genellikle enzimlerin aktivitesini, apolipoproteinlerin işlevini veya lipid homeostazında yer alan düzenleyici yolları etkiler.
LPL(Lipoprotein Lipaz) geni, trigliserit metabolizmasında merkezi bir role sahiptir; şilomikron ve VLDL partiküllerindeki trigliseritleri parçalayarak doku alımı için yağ asitleri salgılayan bir enzimi kodlar.LPL’deki rs328 ve rs144503444 gibi varyantlar, enzimin aktivitesini etkileyerek değişmiş trigliserit seviyelerine yol açabilir. Örneğin, rs6993414 ve rs10503669 gibi spesifik LPL varyantları, artmış trigliserit konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiştir; bu durum, orta yoğunluklu VLDL partiküllerinin daha yüksek yüküne neden olabilir.[4] Glukoz metabolizmasında yer alan GCKR(Glukokinaz Regülatörü) geni, trigliserit sentezini de etkiler;rs1260326 ve rs780094 gibi varyantlar, yükselmiş trigliserit seviyeleriyle ilişkilidir ve karbonhidrat işleme ile hepatik lipid üretimi arasında bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.[4] Benzer şekilde, önemli bir apolipoprotein kümesinin parçası olan APOA5 geni, plazma trigliserit seviyelerinin önemli bir belirleyicisidir; rs964184 gibi varyantlar, VLDL ve şilomikron katabolizmasını modüle ederek trigliseritlerde önemli artışlarla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[4] Diğer etkili genler arasında, trigliserit sentezinde yer alan genleri aktive eden bir transkripsiyon faktörü olan MLXIPL (MLX Etkileşimli Protein Benzeri) bulunur. rs34060476 gibi varyantlar muhtemelen bu yolu güçlendirerek daha yüksek plazma trigliseritlerine katkıda bulunur.[4] Genellikle TRIB1AL olarak anılan TRIB1 geni, lipid metabolizmasını düzenleyen bir psödo-kinazı kodlar ve rs2954021 ve rs28601761 gibi varyantlar, trigliserit konsantrasyonlarındaki değişikliklerle ilişkilidir ve genel lipoprotein profilini etkiler.[1] Ek olarak, yakın konumda bulunan BCL7B ve TBL2 genleri, trigliserit metabolizmasında rol oynadığı gösterilen rs13225450 gibi varyantlara sahiptir ve VLDL’yi etkileyen düzenleyici süreçlerdeki rollerini düşündürmektedir.[3] Apolipoproteinler, lipoproteinlerin yapısı ve işlevinin ayrılmaz bir parçasıdır. APOBgeni, VLDL ve LDL partiküllerinin montajı ve salgılanması için temel olan birincil yapısal proteini apolipoprotein B’yi kodlar.rs676210 , rs2678379 ve rs515135 , rs693 gibi diğer varyantlar, VLDL üretimini, stabilitesini ve klirensini etkileyebilir ve trigliserit seviyelerini doğrudan etkiler.[4] APOE-APOC1 gen kümesi de önemli bir rol oynar; APOE(Apolipoprotein E), VLDL kalıntılarının temizlenmesi için kritik öneme sahiptir. Bu küme içindekirs584007 gibi varyantlar (veya daha geniş çalışmalardan elde edilen ilişkili rs4420638 ), trigliseritten zengin lipoproteinlerin dolaşımdan uzaklaştırılmasını bozarak, artmış VLDL ve ilişkili trigliseritlere yol açabilir.[4] Apolipoprotein(a)‘yı kodlayan LPAgeni, kardiyovasküler risk ile bağımsız olarak bağlantılı olan lipoprotein(a) seviyeleriyle ilişkilidir.rs10455872 ve rs73596816 gibi varyantlar, öncelikle Lp(a) seviyelerini etkiler; bu durum, trigliseritten zengin VLDL dahil olmak üzere diğer lipoproteinlerin yeniden şekillenmesini ve metabolizmasını dolaylı olarak etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Trigliseridlerin Tanımı ve Adlandırması
Section titled “Trigliseridlerin Tanımı ve Adlandırması”Trigliseridler, yaygın olarak TG kısaltmasıyla bilinen, temel bir kan lipid türüdür.[2], [3], [5], [6]Bu lipidler, toplam kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü gibi diğer ölçülen bileşenlerden farklıdır.[1], [2] “Trigliseridler” terimi, genellikle kan plazmasında nicel olarak belirlenen ve metabolik sağlık ile dislipidemi gibi durumlarla yakından ilişkili olan toplam konsantrasyonu ifade eder.[1] “Orta VLDL’deki trigliseridler” spesifik özelliği mevcut araştırmalarda ayrıntılı olarak yer almasa da, “VLDL-kolesterol” çeşitli çalışmalarda bildirilen ortalama değerlere sahip ölçülebilir bir lipid bileşeni olarak tanımlanmıştır.[6]
Ölçüm ve Operasyonel Tanımlar
Section titled “Ölçüm ve Operasyonel Tanımlar”Plazma trigliserit konsantrasyonlarının doğru değerlendirilmesi, açlık kan örneklerinin toplanmasını gerektirmektedir.[1], [3] Bu açlık durumu, son gıda alımından kaynaklanan dalgalanmaları en aza indirdiği ve değerlendirme için daha stabil bir başlangıç noktası sağladığı için kritik öneme sahiptir. Trigliserit düzeyleri genellikle standart enzimatik yöntemler kullanılarak ölçülür.[1] Araştırma ortamlarında, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları için, ham trigliserit değerleri genellikle bir Gauss dağılımı elde etmek amacıyla doğal logaritma ile dönüştürülür ve bu, doğrusal regresyon analizlerinin geçerliliğini artırır.[1], [2], [3] Potansiyel karıştırıcı faktörleri hesaba katmak için, bu logaritma ile dönüştürülmüş değerler genellikle yaş, yaşın karesi, cinsiyet, diyabet durumu ve ata kökenin temel bileşenleri aracılığıyla popülasyon alt yapısı gibi değişkenlere göre ayarlanır.[1], [1] Lipid düşürücü tedavi gören bireyler, genetik ilişkilendirmelerin ilaç etkileriyle karışmasını önlemek amacıyla genellikle bu tür analizlerden hariç tutulur.[1], [3]
Klinik Sınıflandırma ve Önemi
Section titled “Klinik Sınıflandırma ve Önemi”Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP) kılavuzlarına göre, plazma trigliseritleri için normal aralık 30–149 mg/dl olarak tanımlanır.[6]Bu aralığı aşan seviyeler, kardiyovasküler hastalık için önemli bir risk faktörü olan bir dislipidemi formu olan hipertrigliseridemi olarak sınıflandırılır.[2]Yüksek trigliseritler, topluca kalp hastalığı, inme ve tip 2 diyabet riskini artıran bir grup metabolik anormallik olan metabolik sendrom tanısı için de tanınan bir kriterdir.[3], [7] Sağlanan bağlamda “orta VLDL’deki trigliseritler” için spesifik klinik sınıflandırmalar detaylandırılmamış olsa da, genel dolaşımdaki trigliserit konsantrasyonu, bir bireyin metabolik sağlığını değerlendirmek ve kardiyometabolik bozukluk riskini öngörmek için kritik bir biyobelirteç olmaya devam etmektedir.
Trigliserit Biyosentezinin ve Hepatik VLDL Üretiminin Düzenlenmesi
Section titled “Trigliserit Biyosentezinin ve Hepatik VLDL Üretiminin Düzenlenmesi”Çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL)‘nin birincil bileşeni olan trigliseritlerin sentezi, karaciğerde transkripsiyonel düzeyde sıkı bir şekilde kontrol edilir. Transkripsiyon faktörüMLXIPL, trigliserit sentezinden sorumlu genlerdeki spesifik promotor motiflerine bağlanarak ve onları aktive ederek kritik bir rol oynar, böylece üretimlerini artırır. Trigliserit seviyelerini etkileyen genetik ve fizyolojik faktörleri anlamak, klinik değerlendirme ve yönetim için önemli bilgiler sağlar.
Genetik Belirleyiciler ve Komorbiditeler
Section titled “Genetik Belirleyiciler ve Komorbiditeler”Genetik varyasyonlar, bir bireyin trigliserid seviyelerini ve dislipidemiye yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Çok sayıda gen, dolaşımdaki lipid seviyelerinin düzenlenmesinde rol oynamıştır; bunlara özellikleAPOA5, GCKR, LPL, TRIB1, MLXIPL ve ANGPTL3 gibi trigliseridlerle ilişkili olanlar da dahildir.[4] Örneğin, MLXIPLgeni, trigliserid sentezi genlerinin promotörlerini aktive eden bir proteini kodlarken,ANGPTL3lipid metabolizmasının önemli bir düzenleyicisidir ve trigliserid sentezi ve yıkımı üzerindeki doğrudan genetik etkiyi göstermektedir.[4]Açlık lipid seviyelerini etkileyen genetik polimorfizmler, daha yaygın olan tokluk durumunda da etkilerini gösterir; bu, açlık dışı trigliseridler ile artmış kardiyovasküler olay riski arasındaki ilişki göz önüne alındığında önemli bir husustur.[8] Bu genetik faktörlerin karmaşık etkileşimi, birden fazla lokusun bir bireyin lipid profilini kolektif olarak etkilediği poligenik bir dislipidemiye katkıda bulunur.[1] CILP2 yakınındaki bir SNP (rs16996148 ) ve NCAN genindeki kodlama bölgesinde nonsinonim bir SNP (rs2228603 , Pro92Ser) gibi spesifik genetik varyasyonlar, hem artmış LDL kolesterol hem de trigliserid konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiş olup, farklı lipid özelliklerinde çakışan genetik etkileri vurgulamaktadır.[4]Bu genetik bilgiler, lipid bozukluklarının kalıtsal bileşenini ve dislipideminin birincil risk faktörü olduğu kardiyovasküler hastalıklarla yaygın ilişkilerini vurgulamaktadır.[2]
Prognostik Göstergeler ve Risk Stratifikasyonu
Section titled “Prognostik Göstergeler ve Risk Stratifikasyonu”Trigliserit düzeyleri, diğer lipid ölçümleriyle birlikte, kardiyovasküler sonuçlar için önemli prognostik göstergelerdir ve etkili risk stratifikasyonu için kritik öneme sahiptir. Birden fazla lipitle ilişkili lokustan oluşturulan genetik risk skorları, klinik olarak ilgili sonlanım noktalarının tahminini hassaslaştırmada kullanışlı olduğunu göstermiştir. Örneğin, VLDL ve diğer lipoproteinlerden etkilenen total kolesterol (TC) için bir genetik risk skoru, klinik olarak tanımlanmış hiperkolesterolemi ile anlamlı derecede ilişkili bulunmuş ve yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi gibi geleneksel faktörlerin ötesinde tahminini iyileştirmiştir.[2] Bu TC genetik risk skoru, dolaşımdaki TC seviyeleri için düzeltme yapıldıktan sonra bile, aterosklerozun bir belirteci olan intima-medya kalınlığı (IMT) ile anlamlı derecede ilişkiliydi ve genetik yatkınlık için bağımsız bir prognostik değer öneriyordu.[2]Trigliseritler için bireysel genetik skorlar, dolaşımdaki trigliserit seviyelerinin ötesinde yeni ortaya çıkan koroner kalp hastalığı (CHD) tahminini her zaman bağımsız olarak iyileştirmeyebilirken, özellikle birden fazla lipid özelliğini kapsayan daha geniş genetik risk profilleri, geleneksel klinik risk faktörleri ile entegre edildiğinde KKH riskinin sınıflandırılmasını geliştirebilir.[2]Açlık dışı trigliseritlerin kardiyovasküler olay riskinin artmasıyla ilişkili olduğu gözlemi, rutin klinik pratikteki prognostik önemlerini daha da vurgulamaktadır.[8]Bu genetik bilgileri, geleneksel lipid ölçümlerinin yanı sıra kullanarak, kardiyovasküler hastalık ve komplikasyonlarını geliştirmek açısından yüksek riskli bireyleri belirlemek için daha kişiselleştirilmiş bir yaklaşım sağlanır.[2]
Tanı ve Yönetimde Klinik Fayda
Section titled “Tanı ve Yönetimde Klinik Fayda”Trigliserit değerlendirmesinin klinik önemi, dislipidemi ve kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi için tanısal faydaya ve yönetim stratejilerine rehberlik etmeye uzanır. Açlık trigliserit seviyelerinin diğer lipid bileşenleriyle birlikte doğru ölçümü, dislipidemiyi teşhis etmek için standart bir tanı aracıdır.[1] Genetik risk skorları, belirgin klinik semptomlar gelişmeden önce bile hiperkolesterolemi gibi durumlar için yüksek riskli grupları belirlemeye yardımcı olarak tanıya da katkıda bulunabilir.[2]Yönetim açısından, dolaşımdaki artmış lipid seviyelerini tarama ve statinlerle erken tedaviye başlama, kardiyovasküler riski önlemede birincil stratejilerdir.[2] Farmakolojik müdahalelerin ötesinde, beslenme değişiklikleri popülasyon düzeyinde temel bir birincil önleme stratejisi temsil etmektedir.[2] Trigliserit metabolizmasını etkileyenler de dahil olmak üzere yeni lipid ile ilişkili lokusların devam eden tanımlanması, bu önleme stratejilerini daha da iyileştirme ve gelecekte daha hedefe yönelik tedavi yaklaşımlarına bilgi verme potansiyeline sahiptir.[2] Bu nedenle, hem ölçülen seviyeleri hem de altta yatan genetik yatkınlıkları kapsayan trigliseritlerin kapsamlı değerlendirmesi, erken risk tanımlamasından kişiye özel önleme ve tedavi planlarına kadar kişiselleştirilmiş hasta bakımı için hayati öneme sahiptir.
Büyük Ölçekli Kohort Araştırmaları ve Boylamsal Desenler
Section titled “Büyük Ölçekli Kohort Araştırmaları ve Boylamsal Desenler”Büyük ölçekli kohort çalışmaları, orta VLDL’daki trigliseritleri araştırmasında etkili olmuş, popülasyonlar içindeki uzun vadeli desenleri ve genetik etkileri hakkında bilgiler sağlamıştır. Framingham Kalp Çalışması (FHS), öne çıkan bir örnek olarak, iki nesil katılımcıyı içermiş, lipoprotein konsantrasyonlarının zaman içinde ve aile hatları boyunca gözlemlenmesine olanak tanımıştır.[1] FHS’deki araştırmacılar, doğrusal olmayan yaşa bağlı eğilimleri yakalamak için yaşı ve yaşın karesini titizlikle ayarlamış, boylamsal genetik-fenotip ilişkilendirme analizleri için sağlam bir çerçeve sağlamışlardır. Bu yaklaşım, trigliserit seviyelerinin bir popülasyon içinde nasıl geliştiğini ve genetik faktörlerin farklı yaşam evrelerinde bireyleri nasıl yatkın hale getirebileceğini anlamak için kritik öneme sahiptir.
FHS’nin ötesinde, bir meta-analiz, SUVIMAX, LOLIPOP ve InCHIANTI gibi diğer önemli kohortlardan verileri içermiş, araştırmanın demografik ve genetik kapsamını genişletmiştir.[1] Bu çeşitli kohortlardan elde edilen bulgular, beş ek çalışmadan 20.623’e kadar bağımsız katılımcıda ayrıca doğrulanmış, tanımlanan ilişkilerin daha geniş popülasyonlar içindeki genellenebilirliğini vurgulamıştır. Özellikle, replikasyon fazına dahil edilen ISIS çalışması, 1990’ların başından itibaren katılımcıları inceleyerek, lipid düşürücü tedavilerin yaygınlaşmasından önceki bir dönemde, modern farmasötik müdahalelerden etkilenmeden trigliserit seviyelerinin değerlendirilmesine olanak tanıyan benzersiz bir zamansal bağlam sağlamıştır.[1]
Popülasyon Çeşitliliği ve Ata Kökeni Değerlendirmeleri
Section titled “Popülasyon Çeşitliliği ve Ata Kökeni Değerlendirmeleri”Popülasyon çeşitliliğini anlamak, trigliseritlerin doğru epidemiyolojik çalışmaları için, özellikle ata kökenleri ve bunların genetik mimari üzerindeki potansiyel etkileri açısından kritik öneme sahiptir. Avrupa kökenli Amerikalılara odaklanan Framingham Kalp Çalışması’nda, popülasyon alt yapısı için ata kökeni-bilgilendirici temel bileşenler kullanılarak titiz ayarlamalar yapılmıştır.[1] Bu metodolojik yaklaşım, gözlemlenen genetik ilişkilendirmelerin, çalışma popülasyonu içindeki farklı ata kökenlerinin artefaktları olmaktan ziyade, gerçekten trigliserit seviyeleriyle bağlantılı olmasını sağlamaktadır. Daha önce Avrupa kökenli bireylerde bildirilenlere benzer gradyanların (kuzeybatı, güneydoğu ve Aşkenaz Yahudi gibi) tanınması, geniş tanımlı etnik gruplar içinde bile ince farklılıklar içeren genetik manzarayı vurgulamaktadır.[1] On adede kadar temel bileşenin ayarlanması yoluyla ata kökeninin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi, genetik bulguların belirli demografik segmentlere temsil edilebilirliğini ve genellenebilirliğini artırmak için esastır.[1] Bu çalışmalar öncelikli olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklansa da, dahili ata kökeni farklılıklarını ele almak için kullanılan detaylı yöntemler, gelecekteki popülasyonlar arası karşılaştırmalar için sağlam bir çerçeve sunmaktadır. Genetik analizlerdeki bu demografik katmanlandırma düzeyi, popülasyona özgü etkileri ortaya çıkarmak ve trigliserit seviyelerinin temel genetik ve çevresel etkileşimler nedeniyle farklı etnik gruplar arasında nasıl değişebileceğine dair anlayışımızı iyileştirmek için esastır.
Epidemiyolojik İçgörüler ve Metodolojik Titizlik
Section titled “Epidemiyolojik İçgörüler ve Metodolojik Titizlik”Trigliserid düzeylerine yönelik epidemiyolojik araştırmalar, demografik faktörlerin etkisini tutarlı bir şekilde vurgulamakta; yaş ve cinsiyetin çeşitli popülasyonlarda kritik ilişkili faktörler olarak öne çıktığını belirtmektedir. FHS, SUVIMAX, LOLIPOP ve InCHIANTI’de yürütülenler gibi çalışmalar, cinsiyetin, yaşın ve yaşın karesinin etkileri için lipoprotein konsantrasyonlarını standart bir şekilde ayarlayarak, bunların trigliserid değişkenliği üzerindeki önemli etkilerinin altını çizmiştir.[1] Bu standardizasyon, genetik ilişkilendirmelerin bu başlıca demografik karıştırıcı faktörlerden bağımsız olarak değerlendirilmesini sağlayarak, yaşa veya cinsiyete bağlı fizyolojik değişikliklerden ziyade altta yatan biyolojik mekanizmaların daha net bir resmini sunmaktadır. Bu düzenlemelerin farklı kohortlarda tutarlı bir şekilde uygulanması, farklı popülasyon gruplarındaki bulguların karşılaştırılabilirliğini ve güvenilirliğini artırmaktadır.
Bu popülasyon çalışmalarına uygulanan metodolojik titizlik, bunların geçerliliği ve genellenebilirliği açısından kritik öneme sahiptir. Örneklem büyüklükleri oldukça fazlaydı; replikasyon aşamalarında 20.623’e varan bağımsız katılımcı bulunması, bulguların istatistiksel gücüne ve temsil edilebilirliğine önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır.[1] Dahası, çalışmalar kohortlar içindeki akrabalık sorununu titizlikle ele almış; FHS’te ailesel korelasyonlar için doğrusal karışık etkili modeller, InCHIANTI’de varyans bileşeni tabanlı skor testleri kullanırken, SUVIMAX ve LOLIPOP’ta akraba bireyleri hariç tutmuştur.[1] Uygulanabildiği durumlarda lipid düşürücü tedavi gören bireylerin hariç tutulması ve genomik kontrol parametrelerinin değerlendirilmesi (örn. FHS’deki trigliseridler için 1.02), karıştırıcı faktörleri en aza indirme ve tanımlanan epidemiyolojik ilişkilendirmelerin sağlamlığını garanti etme taahhüdünü daha da göstermektedir.
References
Section titled “References”[1] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, PMID: 19060906.
[2] Aulchenko YS, et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nature Genetics, 2008.
[3] Sabatti, C et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 41-6.
[4] Willer CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, 2008.
[5] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 77.
[6] Ober, Carole, et al. “Genome-wide association study of plasma lipoprotein(a) levels identifies multiple genes on chromosome 6q.”Journal of Lipid Research, vol. 50, no. 4, 2009, pp. 787-96.
[7] Kooner JS, et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nature Genetics, 2008.
[8] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 109-119.