Orta Boyutlu LDL Trigliseritleri
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Trigliseritler, kan dolaşımında bulunan ve vücut için başlıca enerji kaynağı olarak işlev gören bir yağ (lipid) türüdür. Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partikülleri, vücut genelinde kolesterolün ve daha az ölçüde trigliseritlerin kritik taşıyıcılarıdır. LDL partikülleri homojen değildir; boyut, yoğunluk ve lipid bileşimi açısından farklılık gösteren, yaygın olarak büyük, orta ve küçük olarak sınıflandırılan çeşitli alt fraksiyonlar halinde bulunurlar. Orta LDL partikülleri içinde taşınan trigliseritlerin spesifik miktarı, bir bireyin metabolik sağlığı hakkında daha ayrıntılı bilgiler sağlayabilen ayırt edici bir lipid özelliğidir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Trigliseridler, dokular arasında taşınmak üzere LDL dahil olmak üzere lipoprotein parçacıklarına paketlenir. LDL parçacıklarının birincil yapısal bileşeni apolipoprotein B (APOB)‘dir. Bu trigliseridlerin metabolizması karmaşık enzimatik süreçleri içerir. Örneğin, karaciğerde sentezlenen apolipoprotein C-III (APOC-III), trigliserid katabolizmasının bir inhibitörü olarak işlev görür, yani trigliseridlerin parçalanmasını yavaşlatır.[1] Genetik varyasyonlar, APOC-IIIve diğer proteinlerin düzeylerini etkileyerek, çeşitli lipoprotein alt fraksiyonları içinde, orta LDL parçacıkları dahil olmak üzere, trigliserid içeriğini etkileyebilir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Yüksek trigliserit seviyeleri, özellikle orta LDL gibi belirli LDL alt fraksiyonları içinde, ateroskleroz dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıklar için bir risk faktörü olarak kabul edilir. Araştırmalar, belirli LDL alt fraksiyonlarının, özellikle daha küçük, daha yoğun partiküllerin ve trigliseritçe zengin olanların, daha aterojenik olabileceğini göstermektedir. Bu nedenle, orta LDL’deki trigliseritleri değerlendirmek, yalnızca total LDL kolesterole kıyasla, bir bireyin lipid profilinin ve kardiyovasküler riskinin daha rafine bir şekilde anlaşılmasını sağlar. Bu detaylı lipid bilgisi, dislipidemi tanısı ve yönetiminde yardımcı olabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kardiyovasküler hastalıklar, küresel olarak önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olmaya devam ederek, önemli bir halk sağlığı sorunu teşkil etmektedir. Orta LDL’daki trigliseridler gibi spesifik lipid özelliklerinin ve genetik belirleyicilerinin daha derinlemesine anlaşılması, daha kesin risk değerlendirme araçlarının ve hedefe yönelik müdahalelerin geliştirilmesine katkıda bulunmaktadır. Orta yoğunluklu lipoproteindeki (LDL) değişmiş trigliserid seviyelerine genetik yatkınlığı olan bireylerin belirlenmesi, yaşam tarzı değişiklikleri ve farmakolojik tedaviler dahil olmak üzere önlemeye yönelik kişiselleştirilmiş stratejilere yol gösterebilir ve nihayetinde kardiyovasküler hastalıkların toplumsal yükünü azaltmayı hedefleyebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar”Çalışmalar, genotip-trigliserit ilişkilendirme analizleri için büyük ölçüde aditif bir kalıtım modeline dayanmıştır; bu durum, lipid özelliklerinin karmaşık genetik mimarisini aşırı basitleştirebilir ve potansiyel olarak aditif olmayan etkileri veya gen-gen etkileşimlerini gözden kaçırabilir. Meta-analizlerde birden fazla büyük kohorttan elde edilen verilerin birleştirilmesi istatistiksel gücü artırmış olsa da, bu kohortların bazıları başlangıçta diyabet gibi belirli hastalık teşhislerine göre seçilmiştir. Bu seçici seçim, tespit edilen ilişkilerin genellenebilirliğini ve popülasyon düzeyindeki etkilerinin kesin tahminini potansiyel olarak etkileyen bir dereceye kadar yanlılık getirebilir.[2] Katılımcı çalışmalar arasında fenotip ayarlamasındaki tutarsızlıklar, bulguların yorumlanmasını, özellikle de lipid düşürücü tedavi alan bireylerin ele alınmasıyla ilgili olarak daha da karmaşık hale getirmektedir. Birçok çalışma bu tür tedavi alan denekleri dışlasa da, bazı kohortlarda bu bilgi eksikti veya tutarsız bir şekilde ele alındı, bu da genetik etkileri maskeleyebilecek veya bozabilecek potansiyel karıştırıcı faktörleri ortaya çıkardı. Ayrıca, Friedewald formülü kullanılarak hesaplanmış LDL kolesterol değerlerine güvenilmesi, özellikle doğrudan ölçümün mevcut olmadığı çok yüksek trigliserit düzeyine sahip bireylerde, ilgili lipid fenotiplerinde yanlışlıklara yol açabilir.[2]
Genellenebilirlik ve Fenotip Ölçüm Hassasiyeti
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Ölçüm Hassasiyeti”Araştırmanın önemli bir sınırlaması, keşif ve replikasyon kohortlarının çoğunluğunda Avrupa kökenli popülasyonların ağırlıklı olarak dahil edilmesidir. Bir çalışma bulguları çok etnikli bir örneğe genişletme çabası gösterse de, trigliseritler için tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin Çinli, Malay veya Asya Hint kökenliler de dahil olmak üzere farklı küresel popülasyonlara genellenebilirliği büyük ölçüde yeterince araştırılmamıştır. Bu sınırlı etnik çeşitlilik, keşfedilen lokusların Avrupalı olmayan soy gruplarına doğrudan uygulanabilirliğini kısıtlamakta ve benzersiz genetik arka planlar ile çevresel maruziyetlerden etkilenen popülasyona özgü genetik varyantları veya farklı etki büyüklüklerini gözden kaçırabilir.[2] Lipid konsantrasyonlarını standardize etme çabalarına rağmen, kan örneklerini toplama ve işleme metodolojisindeki ince farklılıklar, trigliserit değerlerinin hassasiyetini etkileyebilir. Örneğin, bazı çalışmalar açlık kan örnekleri alınmasını zorunlu kılarken, en az bir kohort, en az dört saatten ortalama altı saate kadar değişen daha geniş bir açlık penceresine izin vermiştir. Açlık süresindeki bu tür değişkenliğin trigliserit seviyelerini etkilediği, böylece fenotip verilerine gürültü kattığı ve trigliseritlerle olan genetik ilişkilendirmeleri potansiyel olarak zayıflatabileceği veya karıştırabileceği bilinmektedir.[2]
Açıklanamayan Varyans ve Karmaşık Genetik Mimariler
Section titled “Açıklanamayan Varyans ve Karmaşık Genetik Mimariler”Mevcut durumda tanımlanmış yaygın genetik lokuslar, popülasyondaki trigliseridlerin toplam değişkenliğinin sadece küçük bir kısmını, varyansın yaklaşık %7,4’ünü açıklamaktadır. Bu önemli “eksik kalıtım”, trigliserid konsantrasyonlarına katkıda bulunan genetik ve çevresel etkilerin büyük bir oranının henüz açıklanamadığını göstermektedir. Bu durum, daha nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya karmaşık epistatik etkileşimler dahil olmak üzere çok sayıda başka genetik faktörün lipid seviyelerine önemli ölçüde katkıda bulunduğunu ve henüz tam olarak aydınlatılmadığını düşündürmektedir.[3]Çalışmalar başlıca yaş, cinsiyet ve diyabet durumu gibi temel demografik ve klinik kovaryatlara göre düzeltme yaparken, belirli beslenme alışkanlıkları, fiziksel aktivite düzeyleri veya diğer ayrıntılı çevresel maruziyetler gibi daha geniş bir çevresel veya yaşam tarzı karıştırıcı faktör spektrumunu kapsamlı bir şekilde hesaba katmamıştır. Genetik yatkınlıkların çevresel faktörler tarafından modüle edildiği gen-çevre etkileşimleri potansiyeli büyük ölçüde araştırılmamıştır. Dahası, bazı lokusların erkekler ve kadınlar arasında farklı etkilere sahip olduğunu gösteren gözlem, lipid özelliklerinin genetik mimarisinin basit bir toplamsal modelden daha karmaşık olduğunu, cinsiyete özgü etkilerin ve diğer incelikli etkileşimlerin daha fazla araştırılmasını gerektirdiğini göstermektedir.[3]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Lipid metabolizmasını etkileyen genetik varyantlar, bir bireyin trigliserid seviyelerini, özellikle orta yoğunluklu düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partikülleri içinde belirlemede önemli bir rol oynar. Bu varyantlar, çeşitli lipoproteinlerin sentezi, işlenmesi ve temizlenmesinde görev alan genlerde bulunur. Etkilerini anlamak, kardiyovasküler hastalık riski hakkında bilgi sağlayabilir.
APOE(Apolipoprotein E) geni, trigliserid açısından zengin lipoproteinlerin ve kalıntılarının metabolizması için esastır ve orta LDL’de bulunanlar dahil olmak üzere bu partikülleri temizlenmek üzere karaciğer reseptörlerine yönlendirmede önemli bir rol oynar. YaygınAPOE gen varyantlarının (örn., E2, E3, E4 allelleri) bir bileşeni olan rs429358 varyantı, lipoprotein metabolizmasını önemli ölçüde etkiler.rs429358 tarafından tanımlanan belirli allelleri taşıyan bireyler, trigliserid açısından zengin lipoproteinlerin değişmiş temizlenmesini ve yükselmiş LDL kolesterolü sergileyebilir, bu da orta LDL partiküllerinde daha yüksek trigliserid seviyelerine katkıda bulunabilir. Klinik ve araştırma ortamlarında doğru ölçüm için, trigliserid konsantrasyonları tipik olarak açlık kan örneklerinden belirlenir.[1], [4]Genetik ilişkilendirme çalışmalarında, trigliserid değerleri istatistiksel varsayımları karşılamak ve çarpık dağılımlarını hesaba katmak için sıklıkla doğal logaritma dönüşümüne tabi tutulur.[1], [3], [4]Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL kolesterol), LDL partikülleri tarafından taşınan kolesterolü temsil eder ve kardiyovasküler risk ile ilişkisi nedeniyle genellikle “kötü” kolesterol olarak adlandırılır.[3]Bazı bağlamlarda “gerçek LDL”nin operasyonel tanımı, lipoprotein(a) kolesterolünü özellikle hariç tutarak lipoprotein kompozisyonunun karmaşıklığını vurgular.[5] Trigliseridlere benzer şekilde, LDL kolesterol konsantrasyonları açlık kan örneklerinden belirlenir ve yaygın olarak Friedewald formülü kullanılarak hesaplanır.[4]formülün daha az doğru olabileceği, çok yüksek trigliserid seviyelerine (örn., >400 mg/dl) sahip bireyler için eksik değerler atanır.[4]Bu lipidler, bir bireyin genel lipid profilinin önemli bileşenleridir ve bu değerlendirmenin bir parçası olarak çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) kolesterolü de rutin olarak ölçülür.[5]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Lipid Düzeylerinin Klinik Sınıflandırması ve Değerlendirilmesi
Section titled “Lipid Düzeylerinin Klinik Sınıflandırması ve Değerlendirilmesi”Trigliserit ve LDL kolesterol düzeylerinin klinik sınıflandırması ve değerlendirmesi, Ulusal Kolesterol Eğitim Programı gibi kuruluşlar tarafından sağlanan yerleşik tanı kriterleri ve eşikleri tarafından yönlendirilir.[5] Trigliseritler için normal aralık 30 ila 149 mg/dl arasında kabul edilir.[5] Bu aralığın dışındaki seviyeler, çeşitli sağlık sorunları için önemli risk faktörleri olan anormal lipid düzeyleriyle karakterize bir durum olan dislipidemiyi gösterebilir.[1] LDL kolesterol için normal aralık tipik olarak 60–129 mg/dl olarak tanımlanır.[5]Bu eşik değerler, kardiyovasküler hastalık (CVD) açısından artmış risk taşıyan bireyleri belirlemek için klinik kriterler olup, yaşam tarzı müdahaleleri veya ilaç tedavisi kararlarına rehberlik eder.[6] Araştırma çalışmalarında, doğal lipid konsantrasyonları ile genetik ilişkilerin karıştırılmasını önlemek amacıyla lipid düşürücü tedavi alan katılımcılar sıklıkla analizlerden hariç tutulur; böylece ölçülen lipid düzeylerinin altta yatan biyolojik ve genetik etkileri yansıttığı sağlanır.[1], [4]
Lipit Homeostazisinin Fizyolojik Önemi ve Genetik Temelleri
Section titled “Lipit Homeostazisinin Fizyolojik Önemi ve Genetik Temelleri”Trigliseritler ve LDL kolesterol, kardiyovasküler hastalık morbiditesinin temel belirleyicileridir ve fizyolojik süreçler ile hastalık patogenezindeki kritik rollerinin altını çizmektedir.[3] Her iki lipit özelliği de yüksek oranda kalıtsal olarak kabul edilmekte olup, dolaşımdaki seviyelerindeki varyasyonun önemli bir kısmı genetik faktörlere atfedilebilir.[3] Bu ara fenotiplerin incelenmesi, genetik yatkınlık ve standart risk faktörlerinden belirgin CVD’ye giden yolu anlamak için kavramsal bir çerçeve sunar.
İleri genomik çalışmalar, trigliserit ve LDL kolesterol seviyelerindeki varyasyonlarla ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamış ve dislipidemiye karmaşık poligenik katkıları ortaya koymuştur.[1], [3] Trigliseritler için başlıca genler arasında APOA5, GCKR, LPL, TRIB1, MLXIPL ve APOB yer almaktadır.[4], [7], [8] LDL kolesterol için, APOE/APOC cluster, APOB, CELSR2, PSRC1, SORT1, LDLR, NCAN ve HMGCR gibi genlerle önemli ilişkiler bulunmuştur.[3], [8], [9] “Metabolik Sendrom” terminolojisi, yüksek trigliseritleri de tanısal kriterlerinden biri olarak kapsamakta, bu da lipit profillerini daha geniş metabolik sağlıkla ilişkilendirmektedir.[4]
Lipid Metabolizmasının Poligenik Mimarisi
Section titled “Lipid Metabolizmasının Poligenik Mimarisi”Orta yoğunluklu lipoproteinler (LDL) içerisindeki trigliserit seviyeleri, çok sayıda genetik faktörün karmaşık etkileşimiyle şekillenir. Araştırmalar, yaklaşık 30 farklı genomik bölgede bulunan yaygın genetik varyantların, poligenik dislipidemi olarak bilinen daha geniş bir duruma önemli ölçüde katkıda bulunduğunu göstermektedir. Bu durum, orta LDL ile ilişkili olanlar da dahil olmak üzere, bir bireyin yüksek trigliseritlere yatkınlığının tipik olarak tek bir gen defektinden kaynaklanmadığını, aksine genom boyunca kalıtılan birçok küçük genetik varyasyonun kümülatif etkisi olduğunu düşündürmektedir.[1] Bu poligenik temel, bir bireyin lipid profilindeki değişkenliğin altında yatar; APOA-I, APOB, APOC-III ve APOEgibi çeşitli apolipoproteinlerin konsantrasyonlarını, ayrıca farklı lipoprotein parçacıklarını ve bunların trigliserit içeriğini etkiler. Bu yaygın varyantların birleşik etkisi, bazı bireylerin orta LDL içerisindeki yüksek trigliseritlere neden daha yatkın olduğunu açıklamaya yardımcı olarak, lipid metabolizması düzenlemesinin kalıtsal bileşenini ve bunun lipoprotein profilleri üzerindeki sistemik etkilerini vurgulamaktadır.[1]
Trigliserit Katabolizmasının Genetik Belirleyicileri
Section titled “Trigliserit Katabolizmasının Genetik Belirleyicileri”Spesifik genetik varyantlar, vücuttaki trigliseritlerin parçalanmasını düzenlemede doğrudan ve mekanistik bir rol oynar. Örneğin, GCKR geninin P446L allelinin (rs1260326 ), APOC-III konsantrasyonlarının artmasıyla önemli ölçüde ilişkili olduğu bulunmuştur.[1] Bu varyantın Leu allelinin her kopyası, APOC-III düzeylerinde ölçülebilir bir artışla bağlantılıdır ve bu anahtar apolipoproteinin bolluğu üzerinde net bir genetik etki olduğunu göstermektedir.
Bu genetik varyantın orta LDL’deki trigliseritleri etkileme mekanizması, APOC-III’ün trigliserit katabolizmasının bir inhibitörü olarak işlevi aracılığıyladır. Başlıca karaciğerde sentezlenen, APOC-III’ün yüksek düzeyleri, vücudun trigliseritleri verimli bir şekilde parçalama yeteneğini engeller ve bu da onların kan dolaşımında birikmesine yol açar.[1]Bu azalmış katabolik verimlilik, doğrudan daha yüksek dolaşımdaki trigliserit düzeylerine katkıda bulunur; bunlar daha sonra orta LDL parçacıkları dahil olmak üzere çeşitli lipoprotein fraksiyonlarında bulunabilir.
Lipid Sentezi ve Yıkımının Moleküler Yolları
Section titled “Lipid Sentezi ve Yıkımının Moleküler Yolları”Orta LDL’daki trigliseridler de dahil olmak üzere lipid konsantrasyonlarının düzenlenmesi, metabolik homeostazi için gerekli olan karmaşık moleküler ve hücresel yolları içerir. Kritik bir yolak, trigliserid sentezinde doğrudan rol oynayanMLXIPLtarafından kodlanan proteini içerir. Bu protein, trigliserid sentezinden sorumlu genlerin promotör bölgelerindeki belirli DNA dizilerine spesifik olarak bağlanır ve onları aktive eder, böylece üretimlerini artırır.[8]Bu mekanizma, trigliserid birikimi için hücresel kapasiteyi doğrudan etkiler. Aynı zamanda, trigliserid işlenmesiyle karmaşık bir şekilde bağlantılı olan kolesterol metabolizması,MVK tarafından kodlanan mevalonat kinaz gibi enzimleri içerir. Mevalonat kinaz, kolesterol biyosentezinin birincil yolu olan mevalonat yolundaki erken ve hız sınırlayıcı bir adımı katalize eder.[8] Buna ek olarak, MMAB tarafından kodlanan protein, kolesterolün yıkımından sorumlu metabolik bir yolağa katılır ve bu lipidin dengeli bir şekilde uzaklaştırılmasını sağlar.[8]Bu birbirine bağlı yolaklar, nihayetinde dolaşımdaki lipoprotein bileşimini etkileyen esansiyel lipidlerin hem anabolizmasında hem de katabolizmasında yer alan hücresel mekanizmayı vurgulamaktadır.
Lipid Genlerinin Genetik ve Transkripsiyonel Kontrolü
Section titled “Lipid Genlerinin Genetik ve Transkripsiyonel Kontrolü”Lipid metabolizmasında yer alan genlerin ekspresyonu, sıkı genetik ve transkripsiyonel kontrol altındadır ve bir bireyin orta LDL’deki trigliserid seviyelerini etkiler. Trigliserid sentezi genlerininMLXIPL proteini tarafından düzenlenmesi, MLXIPL proteininin spesifik promotör motiflerine bağlanarak bir transkripsiyon faktörü gibi davrandığı ve böylece gen ekspresyonunu aktive ettiği önemli bir genetik mekanizmaya örnektir.[8] Ayrıca, sırasıyla kolesterol biyosentezi ve yıkımı için hayati önem taşıyan komşu genler MVK ve MMAB, ortak bir promotörü paylaşır ve her ikisi de transkripsiyon faktörü SREBP2 tarafından düzenlenir.[8] SREBP2 tarafından sağlanan bu koordineli düzenleme, kolesterol seviyeleri üzerinde senkronize bir kontrol sağlar ve spesifik düzenleyici elementlerin ve transkripsiyon faktörlerinin metabolik süreçleri nasıl düzenlediğini göstermektedir. ANGPTL3 ile ilişkili bir gen olan ANGPTL4’teki nadir varyantlar gibi genetik varyasyonlar, insanlarda hem HDL hem de trigliserid konsantrasyonlarındaki değişikliklerle ilişkilendirilmiştir ve lipid fenotipleri üzerindeki doğrudan genetik etkiyi ortaya koymaktadır.[8]
Sistemik Düzenleme ve Lipoprotein Modifikasyonu
Section titled “Sistemik Düzenleme ve Lipoprotein Modifikasyonu”Sistemik lipid homeostazı ve orta LDL gibi lipoproteinlerin karakteristikleri, düzenleyici proteinlerin bir ağı ve post-translasyonel modifikasyonlar tarafından önemli ölçüde etkilenmektedir. ANGPTL3’ün protein homoloğu, lipid metabolizmasının önemli bir düzenleyicisi olarak işlev görürken, dolaşımdaki lipid seviyeleri ve lipoprotein dinamiklerinin kontrolünde geniş bir rol oynamaktadır.[8]Düzenleyici etkileri, lipidlerin vücut boyunca nasıl işlendiği ve taşındığı üzerindeki sistemik bir etkiyi vurgulamakta, çeşitli lipoprotein partiküllerinin bileşimini etkilemektedir. Diğer önemli bir aktör olanGALNT2, yaygın olarak eksprese edilen bir glikoziltransferazı, yani şeker moleküllerini diğer proteinlere veya lipitlere bağlayabilen bir enzimi kodlar.[8] Bu enzimatik aktivite, lipoproteinlerin veya ilgili reseptörlerinin yapısını veya işlevini potansiyel olarak değiştirebilir, böylece stabilitelerini, tanınmalarını veya hücresel alımlarını etkileyebilir. Bu tür modifikasyonlar, dolaşımdaki lipoproteinler içindeki, orta LDL fraksiyonunda bulunanlar da dahil olmak üzere, trigliseritlerin yarı ömrünü ve içeriğini nihayetinde değiştirebilir; enzim işlevi ile sistemik lipid akışı arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.
Lipit Sentezi ve Katabolizmasının Düzenlenmesi
Section titled “Lipit Sentezi ve Katabolizmasının Düzenlenmesi”Plazma trigliseritleri ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) düzenlenmesi, sentez, yıkım ve taşıma yollarının karmaşık bir etkileşimini içerir.MLXIPL, trigliserit sentezinden sorumlu genlerin promotörlerindeki spesifik motiflere doğrudan bağlanarak ve onları aktive ederek bir protein kodlar[8], böylece genel hücresel trigliserit havuzunu etkiler. Kolesterol metabolizması benzer şekilde düzenlenir; MVK biyosentezinde erken bir adımı katalize ederken, MMAB kolesterol yıkımı için metabolik bir yolda yer alır[8]. Lipoproteinlerden trigliseritlerin katabolizması, LPL, LIPC ve LIPG gibi lipazlara kritik derecede bağımlıdır[8]ve bunların aktiviteleri, lipoprotein lipaz inhibitörleri olarak işlev görenANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi proteinler tarafından düzenleme için güçlü hedeflerdir[8]. Apolipoproteinler, lipoproteinlerin kaderini ve işlevini yöneten ayrılmaz bileşenlerdir. APOA5, APOA4, APOC3, APOA1, APOB gibi apolipoproteinleri kodlayan genler ve APOE kümesindeki genler, çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL), orta yoğunluklu lipoproteinler (IDL) ve LDL’ün düzgün oluşumu, aktivitesi ve dönüşümü için kritik öneme sahiptir[8]. Örneğin, artan APOC3 seviyeleri, LDL’nin öncüleri olan VLDL parçacıklarının fraksiyonel katabolik oranını azaltarak, kısmen bu parçacıklar üzerindeki APOE’nin azalması nedeniyle hipertrigliseridemiye yol açabilir[10]. LDLR dolaşımdaki lipoproteinleri temizlemede merkezi bir rol oynar ve plazma LDL konsantrasyonlarını doğrudan etkiler[8].
Transkripsiyonel Kontrol ve Genetik Modülatörler
Section titled “Transkripsiyonel Kontrol ve Genetik Modülatörler”Lipid homeostazı, metabolik yollarda yer alan genlerin ekspresyonunu belirleyen transkripsiyonel kontrol mekanizmalarından büyük ölçüde etkilenir. MLXIPL gibi transkripsiyon faktörleri, bu düzenlemede merkezidir ve trigliserit sentezi için gerekli genlerin transkripsiyonunu doğrudan aktive eder.[8] Başka bir kilit regülatör olan SREBP2, MVK ve MMAB dahil olmak üzere kolesterol metabolizmasında yer alan genlerin ekspresyonunu düzenler.[8] Bu transkripsiyonel ağlar, metabolik taleplere ve besin mevcudiyetine koordineli bir yanıt sağlayarak lipid dengesini korur.
Dahası, transkripsiyon faktörleri ve lipoproteinle ilişkili proteinler arasındaki etkileşimler, düzenleyici karmaşıklığa başka bir katman ekler. Örneğin, bir transkripsiyon faktörü olan MAFB’nin, LDL ile ilişkili proteinle etkileşime girdiği gösterilmiştir.[1] Bu durum, LDL metabolizması veya hücresel lipid alımı üzerinde potansiyel düzenleyici etkileri düşündürmektedir. HAVCR1 geni, transkripsiyon faktörü TCF1 için de bir hedef olarak tanımlanmıştır.[1] Bu da, dislipidemi ile ilişkili lipid işlenmesini veya inflamatuar yanıtları dolaylı olarak etkileyebilecek bir gen regülasyonu rolüne işaret etmektedir. Bu transkripsiyon faktörlerini ve hedeflerini etkileyen genetik varyasyonlar, gen ekspresyon profillerini değiştirerek dolaşımdaki lipid seviyelerinde gözlemlenebilir değişikliklere yol açabilir.
Post-translasyonel Modifikasyon ve Reseptör Dinamikleri
Section titled “Post-translasyonel Modifikasyon ve Reseptör Dinamikleri”Gen ifadesinin ötesinde, post-translasyonel modifikasyonlar ve spesifik reseptör etkileşimleri, lipit metabolizmasında yer alan proteinlerin fonksiyonel düzenlenmesi için kritiktir. GALNT2 tarafından kodlananlar gibi glikoziltransferazlar, yaygın olarak ifade edilir ve lipoproteinleri veya reseptörlerini modifiye edebilirler.[8] Bu O-bağlı glikozilasyon, birçok protein için düzenleyici bir role sahiptir.[1]potansiyel olarak lipoprotein stabilitesini, reseptör bağlanma afinitesini veya enzimatik aktiviteyi etkileyerek, böylece dolaşımdaki trigliserit ve LDL seviyelerini etkileyebilir. Bu tür modifikasyonlar, lipoproteinler ile hücresel hedefleri arasındaki etkileşimleri hassas bir şekilde ayarlayabilir.
Reseptör aracılı endositoz ve bozunma süreçleri, lipoproteinlerin ve bileşenlerinin temizlenmesi için de hayati öneme sahiptir. Nörotensin reseptörü-3 olarak da bilinen SORT1, aktif olarak LPL’ye bağlanır ve onun bozunmasına aracılık eder.[8] böylece trigliseritlerin hidrolize edilme ve dolaşımdan temizlenme hızını doğrudan etkiler. Ek olarak, TIMD4 ve HAVCR1, makrofajlar üzerinde fosfatidilserin reseptörleri olarak tanımlanmıştır.[1] apoptotik hücrelerin yutulmasını kolaylaştırır. Bu mekanizma, lipit yüklü hücrelerin veya modifiye edilmiş lipoproteinlerin temizlenmesiyle ilgili olabilir ve sistemik lipit dinamiklerini etkileyebilir.
Birbiriyle Bağlantılı Metabolik ve Sinyal Ağları
Section titled “Birbiriyle Bağlantılı Metabolik ve Sinyal Ağları”Trigliseritleri ve LDL’yi düzenleyen yollar, lipit homeostazisini sağlayan entegre metabolik ve sinyal ağları oluşturarak derinden birbiriyle bağlantılıdır. TRIB1 gibi genler, mitojenle aktive olan protein kinazların (MAPK’ler) düzenlenmesinde rol oynayan, G-proteinine bağlı reseptör tarafından indüklenen bir protein kodlar.[8] Bu durum, TRIB1’in lipit metabolizmasını bu tür sinyal yolları aracılığıyla düzenleyebileceğini düşündürmekte, lipit işlenmesi ve lipit değişikliklerine karşı hücresel yanıtların kontrolünde hücre sinyalizasyonu için daha geniş bir rolü işaret etmektedir. Çeşitli enzimlerin, ABCA1 ve CETP gibi taşıyıcıların ve apolipoproteinlerin koordineli aktivitesi, oldukça entegre bir sistemi gözler önüne sermektedir.[8] Bu sistem düzeyindeki entegrasyon, lipit metabolizması üzerindeki genetik etkilerin güçlü olmasını ve farklı fizyolojik koşullar altında kendini gösterebilmesini sağlar. Örneğin, açlık lipit seviyelerini etkileyen genetik polimorfizmlerin, etkilerini daha yaygın olan “tokluk” durumunda da gösterdiği bulunmuştur.[11]Bu durum, temel genetik mekanizmaların metabolik fenotipler üzerindeki kalıcı etkisini göstermekte ve izole yollar yerine tüm metabolik ağın dikkate alınmasının önemini vurgulamaktadır. Bu birbiriyle bağlantılı yollardaki düzensizlik, dislipidemiye ve kardiyovasküler olay riskinin artmasına katkıda bulunur.[11]
Kardiyovasküler Risk ve Sonuçları Değerlendirme
Section titled “Kardiyovasküler Risk ve Sonuçları Değerlendirme”Trigliserit seviyeleri, bir bireyin kardiyovasküler hastalık geliştirme riskini değerlendirmek için çok önemli biyobelirteçler olarak işlev görür. Yüksek trigliserit konsantrasyonları, ister aç ister tok karnına ölçülsün, advers kardiyovasküler olay riskinin artmasıyla sürekli olarak ilişkilendirilmektedir.[11]Güncel klinik uygulamalar, trigliseritler de dahil olmak üzere yüksek lipid seviyeleri için taramayı, kardiyovasküler risk önlemede birincil strateji olarak dahil etmektedir.[3]Dahası, çeşitli lipid özelliklerine (trigliseritler dahil) yönelik genetik risk skorları açıklayıcı değer sağlarken, çalışmalar insidans koroner kalp hastalığı (CHD) için bu genetik skorların öngörü gücünün, dolaşımdaki trigliserit seviyelerinin kendisi tarafından sunulanın ötesinde genellikle önemli ölçüde gelişmediğini öne sürmektedir; bu da, bu lipid konsantrasyonlarının genetik varyantlar ile hastalık sonuçları arasındaki nedensel yolda olduğunu ima etmektedir.[3] Bununla birlikte, genetik risk profilini yaş, vücut kitle indeksi, cinsiyet ve mevcut lipid değerleri gibi geleneksel klinik risk faktörleri ile birleştirmenin, genel KKH risk sınıflandırmasını iyileştirdiği gösterilmiştir; bu da hasta risk stratifikasyonuna kapsamlı bir yaklaşımın faydasını vurgulamaktadır.[3]Bu entegre değerlendirme, bir bireyin uzun vadeli kardiyovasküler prognozunun daha kişiselleştirilmiş bir şekilde anlaşılmasını sağlar ve hedefe yönelik önleme stratejilerine rehberlik edebilir. Bu tür kombine yaklaşımlarla yüksek riskli bireylerin belirlenmesi, aterosklerozun ve ilgili komplikasyonların ilerlemesini hafifletmek için diyet değişiklikleri ve statinler gibi farmakoterapi dahil olmak üzere daha erken müdahaleleri mümkün kılar.[3]
Klinik Ölçüm ve Yönetim Stratejileri
Section titled “Klinik Ölçüm ve Yönetim Stratejileri”Trigliserit ölçümünün tanısal değeri klinik pratikte iyi bilinmektedir; konsantrasyonları tipik olarak standart enzimatik yöntemler kullanılarak açlık kan örneklerinden ölçülmektedir. Trigliseritler için normal bir aralık genellikle 30–149 mg/dl olarak kabul edilmektedir.[5]Ancak, yeni kanıtlar, kardiyovasküler olay riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiş olan açlık dışı trigliserit seviyelerinin önemini de vurgulamaktadır; bu da klinik değerlendirmenin geleneksel açlık durumunun ötesine geçebileceğini düşündürmektedir.[11]Trigliserit seviyelerinin izlenmesi, diyet değişiklikleri gibi yaşam tarzı müdahalelerinin ve lipit düşürmeyi amaçlayan farmakolojik tedavilerin etkinliğini değerlendirmek için ayrılmaz bir parçadır. Örneğin, lipit düşürücü tedaviler uygulanan bireyler, karıştırıcı faktörleri önlemek için genetik ilişkilendirme çalışmalarından sıklıkla dışlanmaktadır; ancak bu seviyeleri yönetmek, kardiyovasküler hastalıkları önlemenin temel taşı olmaya devam etmektedir.[1]Sağlanan bağlam belirli trigliserit düşürücü ilaçları detaylandırmasa da, statinlerle erken tedavi ve diyet değişikliklerine yapılan genel vurgu, terapötik stratejileri yönlendirmek ve ayarlamak, nihayetinde hasta bakım sonuçlarını iyileştirmek açısından devam eden takibin önemini vurgulamaktadır.[3]
Genetik Belirleyiciler ve Karmaşık Dislipidemiler
Section titled “Genetik Belirleyiciler ve Karmaşık Dislipidemiler”Genetik çalışmalar, kardiyovasküler morbiditenin önemli belirleyicileri olan trigliseritler de dahil olmak üzere, dolaşımdaki lipid düzeylerinin kalıtılabilirliğine dair anlayışı önemli ölçüde geliştirmiştir.[3] Trigliserit konsantrasyonlarına katkıda bulunan birçok genetik lokus tanımlanmıştır. Dikkate değer örnekler arasında 7q11 kromozomundaki TBL2 ve MLXIPL yakınındaki varyantlar, 8q24 üzerindeki TRIB1, 1q42 üzerindeki GALNT2, 19p13 üzerindeki CILP2-PBX4 ve 1p31 üzerindeki ANGPTL3 yer almaktadır; ayrıca APOA5, GCKR ve LPL lokuslarında ek ilişkiler bulunmuştur.[4] Özellikle MLXIPL geni, genom çapında taramalarda plazma trigliseritleri ile ilişkili olarak tanımlanmıştır.[7] Bu genetik bulgular, birden fazla genin lipid fenotiplerini birlikte etkilediği dislipideminin poligenik doğasını sıklıkla vurgulamaktadır. Örneğin, CILP2yakınındaki bir tek nükleotid polimorfizmi (rs16996148 ), hem artmış LDL kolesterolü hem de artmış trigliserit konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiş olup, farklı lipid özelliklerindeki çakışan genetik etkileri göstermektedir.[8]Bu tür bulgular, genetik varyantların birden fazla lipoprotein sınıfını etkileyen lipid metabolizması yollarını nasıl etkileyebileceğini ve bunun da karmaşık dislipidemik profillere yol açtığını göstermektedir. Birçok yaygın lokus tanımlanmış olsa da, bunlar şu anda popülasyon içindeki lipid konsantrasyonlarındaki toplam varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını açıklamaktadır; bu da trigliserit regülasyonunun genetik mimarisinin büyük bir kısmının henüz keşfedilmeyi beklediğini düşündürmektedir.[3]
References
Section titled “References”[1] Kathiresan S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet.
[2] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1422-1429.
[3] Aulchenko YS et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet.
[4] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 34–46.
[5] Ober, C., et al. “Genome-wide association study of plasma lipoprotein(a) levels identifies multiple genes on chromosome 6q.”J Lipid Res, vol. 50, no. 3, 2009, pp. 448-456.
[6] O’Donnell, C. J., et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, pp. S10.
[7] Kooner JS et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet. 2008 Feb;40(2):149-51.
[8] Willer CJ et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet. 2008; 40:161–169.
[9] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 12, 2008, pp. 2315-2323.
[10] Aalto-Setala K et al. “Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice. Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles.”J. Clin. Invest. 1992; 90:1889–1900.
[11] Wallace C et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet. 2008; 82:131–142.