Orta HDL'deki Trigliseritler

Giriş

Orta HDL içindeki trigliseridler, belirli bir boyut aralığındaki yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partikülleri içinde spesifik olarak taşınan trigliserid moleküllerinin konsantrasyonunu ifade eder. Trigliseridler, vücutta depolanan ve kanda taşınan, hayati bir enerji kaynağı olarak görev yapan birincil bir yağ formudur. Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), sıklıkla “iyi kolesterol” olarak adlandırılan, lipid metabolizmasında kritik bir rol oynar; başlıca ters kolesterol taşınımı yoluyla periferik dokulardan fazla kolesterolün uzaklaştırılmasına ve atılım için karaciğere geri taşınmasına yardımcı olur. HDL’nin heterojen yapısı, boyut, yoğunluk ve lipid/protein bileşimi açısından farklılık gösteren partiküllerin bir spektrumu olarak var olduğu anlamına gelir. Orta HDL gibi belirli HDL alt fraksiyonları içindeki trigliseridleri ölçmek, standart toplam HDL kolesterol seviyelerinin ötesinde lipid profilleri hakkında daha ayrıntılı bir anlayış sunar.

Biyolojik Temel

HDL parçacıklarındaki trigliseridlerin varlığı ve konsantrasyonu, çeşitli lipoprotein sınıfları, özellikle çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL), düşük yoğunluklu lipoproteinler (LDL) ve HDL arasındaki lipitlerin dinamik değişiminden etkilenir. Kolesteril ester transfer proteini (CETP), HDL’den kolesteril esterlerin, VLDL ve LDL gibi trigliseridden zengin lipoproteinlerden gelen trigliseridlerle değişimini kolaylaştırır. Bu süreç, HDL parçacıklarının trigliseridle zenginleşmesine ve eş zamanlı olarak kolesteril esterlerden fakirleşmesine neden olabilir. Trigliseridden zengin HDL parçacıklarının, hepatik lipaz (HL) ve lipoprotein lipaz (LPL) tarafından katabolizmaya karşı daha duyarlı olduğu, bu durumun potansiyel olarak toplam sayılarını azaltabileceği ve kolesterol efüzyon kapasitelerini bozabileceği düşünülmektedir. Trigliseridlerin uygun katabolizması çok önemlidir ve trigliserid katabolizmasının bir inhibitörü olanAPOC-III’ü etkileyen alleller gibi bazı genetik faktörler, trigliserid düzeylerini etkileyebilir.^[1]

Klinik Önemi

Toplam HDL kolesterolün yüksek seviyeleri genellikle kardiyovasküler hastalık riskinin azalmasıyla ilişkilendirilirken, HDL’in koruyucu kapasitesi, bileşimi değiştiğinde, özellikle trigliseridlerle zenginleştiğinde tehlikeye girebilir. HDL’deki yüksek trigliserid içeriği veya HDL içindeki daha yüksek bir trigliserid-kolesterol oranı, daha az işlevsel bir HDL partikülünü işaret edebilir; bu da potansiyel olarak bozulmuş ters kolesterol taşınımına ve artan kardiyovasküler riske yol açabilir. Orta HDL’deki trigliseridler gibi spesifik lipit özelliklerini değerlendirmek, geleneksel lipit belirteçlerine kıyasla bir bireyin dislipidemisinin ve kardiyovasküler risk profilinin daha ayrıntılı ve potansiyel olarak daha doğru bir değerlendirmesini sunabilir. Bu incelikli yaklaşım, toplam HDL kolesterol seviyeleri normal görünse bile, daha hedefe yönelik terapötik veya yaşam tarzı müdahalelerinden fayda görebilecek bireyleri belirlemeye yardımcı olur.

Sosyal Önem

Kalp krizi ve inme dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıklar, küresel olarak önde gelen bir mortalite ve morbidite nedeni olmaya devam etmekte ve önemli bir halk sağlığı yükü oluşturmaktadır. Orta HDL’deki trigliseritlerin analizi gibi gelişmiş lipid profillemesi aracılığıyla kardiyovasküler risk değerlendirmesini iyileştirme yeteneği, önemli sosyal öneme sahiptir. Bir bireyin metabolik sağlığına dair daha derin bir anlayış sağlayarak, bu spesifik lipid özellikleri daha kişiselleştirilmiş önleme ve tedavi stratejilerinin geliştirilmesine katkıda bulunabilir. Görünüşte normal konvansiyonel lipid seviyelerine sahip olsalar bile, yüksek riskli bireylerin erken teşhisi proaktif müdahalelere olanak tanır. Nihayetinde, bu, iyileşmiş hasta sonuçlarına, ilerlemiş kardiyovasküler hastalığın tedavisiyle ilişkili sağlık hizmeti maliyetlerinde bir azalmaya ve genel olarak daha sağlıklı bir popülasyona yol açabilir.

Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenlik

Trigliseridler de dahil olmak üzere lipid seviyeleri üzerine yapılan genetik çalışmalar, öncelikli olarak Avrupa kökenli bireylerin kohortlarında yürütülmüştür.^[1] Singapur Ulusal Sağlık Araştırması (Çinliler, Malaylar ve Asyalı Hintliler’i içermektedir) gibi çok etnikli gruplara bulguları genişletmeyi amaçlayan bazı araştırmalar olmasına rağmen,^[1]ana keşif ve replikasyon fazları büyük ölçüde Avrupa popülasyonlarına odaklanmıştır. Bu demografik özgünlük, bulguların diğer küresel popülasyonlara doğrudan genellenebilirliğini sınırlamaktadır; zira trigliserid seviyelerine katkıda bulunan genetik mimari, allel frekansları ve çevresel etkileşimler farklı soy geçmişleri arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Çeşitli analizlerde Avrupa dışı kökenli bireylerin dışlanması, daha geniş uygulanabilirlik üzerindeki bu kısıtlamayı ayrıca vurgulamaktadır.^[2]

İstatistiksel Güç ve Açıklanamayan Varyasyon

Birden fazla kohorttaki kapsamlı meta-analizler aracılığıyla büyük örneklem büyüklüklerinden yararlanılmasına ve yaygın genetik varyantları tanımlamak için istatistiksel gücün önemli ölçüde artırılmasına rağmen,^[1] çalışmalar, bu varyantların topluca lipid konsantrasyonlarındaki toplam fenotipik varyasyonun yalnızca mütevazı bir kısmını açıkladığını bildirmektedir. Trigliseridler için, varyansın yaklaşık %7,4’ü tanımlanan lokuslar tarafından açıklanmıştır.^[1]Bu durum, çok sayıda lokus istatistiksel anlamlılığa ulaşsa da, bireysel etkilerinin genellikle küçük olduğunu, yani yaygın genetik varyantların tek başına kardiyovasküler hastalık riskinin klinik tahmininde yalnızca marjinal iyileşmeler sağladığını düşündürmektedir.^[2] Çoğu analizde additif kalıtım modelinin yaygın olarak varsayılması, altta yatan genetik mimariyi basitleştirebilir ve özellik değişkenliğine katkıda bulunan daha karmaşık, additif olmayan veya epistatik etkileşimleri göz ardı edebilir.^[1]Önemli “eksik kalıtım” – lipid özelliklerinin tahmini kalıtılabilirliği ile tanımlanan yaygın genetik varyantlar tarafından açıklanan varyans arasındaki boşluk – trigliserid seviyeleri üzerindeki genetik etkinin büyük bir kısmının henüz keşfedilmemiş olduğunu göstermektedir.^[2] Bu fenomen, potansiyel olarak daha güçlü etkilere sahip nadir varyantların dahil olması, aşırı küçük bireysel etkilere sahip çok sayıda varyantın etkisi veya mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) metodolojilerinin en uygun şekilde tasarlanmadığı karmaşık gen-gen etkileşimleri dahil olmak üzere çeşitli faktörlere bağlanabilir.^[2] Önemli replikasyon çabaları gösterilmiş olsa da, daha da büyük örneklem büyüklüklerine ve artırılmış istatistiksel güce olan ihtiyaca devam eden vurgu, ilgili tüm genetik lokusları kapsamlı bir şekilde tanımlama ve bunların lipid metabolizmasına katkılarını tam olarak karakterize etme konusundaki süregelen zorluğu vurgulamaktadır.^[1]

Çevresel ve Gen-Çevre Karıştırıcıları

Mevcut araştırma başlıca genetik ilişkilendirmeleri belirlemeye odaklanmakla birlikte, trigliserit seviyelerindeki açıklanamayan önemli miktardaki varyans, çevresel faktörlerin ve karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin derin etkisine işaret etmektedir. Bu faktörler, diyet, fiziksel aktivite ve diğer genetik olmayan etkiler gibi çeşitli yaşam tarzı unsurlarını kapsar; bunlar raporlanan analizlerde kapsamlı bir şekilde modellenmemiş veya yakalanamamıştır.^[2] Yaş ve cinsiyet gibi demografik değişkenler için düzeltmelerin tutarlı bir şekilde uygulanmasına rağmen,^[1] genetik yatkınlıklar ve çeşitli çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşim önemli bir bilgi eksikliği olmaya devam etmektedir.

Dahası, bazı genetik lokusların erkeklerde kadınlardan farklı etkiler gösterebileceğini gösteren gözlemler, cinsiyete özgü etkileri ve diğer demografik veya fizyolojik varyasyonları özellikle dikkate alan daha incelikli analitik yaklaşımların gerekliliğini düşündürmektedir.^[2] Dislipidemiye ilişkin tam bir anlayış, genetik keşiflerin ayrıntılı ve uzunlamasına çevresel verilerle güçlü bir entegrasyonunu gerektirecektir. Böyle bir entegrasyon, bu karmaşık etkileşimleri ve bunların trigliserit seviyeleri üzerindeki sonraki etkilerini çözmek için çok önemli olacak ve daha kişiselleştirilmiş önleme ve tedavi stratejilerinin önünü açacaktır.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bireyin lipid profilini şekillendirmede kritik bir rol oynar ve orta yoğunluklu HDL parçacıklarındaki trigliseritler gibi temel bileşenleri etkiler. Bu karmaşık metabolik tabloya katkıda bulunan çeşitli genler ve bunlarla ilişkili tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tanımlanmıştır. Bu varyantlar, lipidlerin sentezini, yıkımını ve taşınmasını etkileyerek nihayetinde kardiyovasküler sağlığı etkiler.

Trigliserit metabolizmasının düzenlenmesi, LPL, GCKR ve APOA5 kümesi gibi genlerden derinden etkilenir. LPLgeni, dolaşımdaki şilomikronlardaki ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerdeki (VLDL) trigliseritleri hidrolize etmekten sorumlu hayati bir enzim olan lipoprotein lipazı kodlar, böylece onları kan dolaşımından temizler ve HDL bileşimini dolaylı olarak etkiler.^[3] LPL yakınındaki spesifik varyant rs1011685 suçlanırken, rs6993414 ve rs10503669 gibi diğer varyantlar trigliserit seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.^[3]Benzer şekilde, glukokinaz düzenleyici proteini kodlayanGCKR geni, hepatik glukoz ve lipid metabolizmasında rol oynar. GCKR genindeki rs1260326 varyantı, her bir T allelinin önemli bir yükselişe yol açabilmesi nedeniyle artmış trigliserit konsantrasyonlarıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.^[3]Bu varyant, glukokinaz aktivitesini değiştirerek karaciğerin trigliserit üretimini etkileyebilir. Ayrıca, apolipoprotein genlerinin bir kümesi içinde yer alanAPOA5 geni, trigliserit seviyelerinin önemli bir düzenleyicisidir. Bu bölgedeki rs964184 varyantı, her bir G alleli başına önemli bir artış göstererek daha yüksek trigliserit konsantrasyonlarıyla anlamlı derecede ilişkilidir.^[3] rs964184 bazen ZPR1’e genomik yakınlıkta belirtilse de, trigliserit metabolizması üzerindeki birincil fonksiyonel etkisi, lipoprotein lipazı aktive etmek ve şilomikronlar ile VLDL’nin katabolizmasını etkilemek için kritik olanAPOA5 üzerindeki etkileri aracılığıyla gerçekleşir.

Lipid transferi ve HDL yeniden şekillenmesinin karmaşık süreçleri, CETP ve LIPCgibi genlerdeki varyantlardan önemli ölçüde etkilenir. Kolesteril ester transfer proteinini kodlayanCETPgeni, çeşitli lipoprotein parçacıkları arasında kolesteril esterleri ve trigliseritlerin değişimini kolaylaştırarak HDL kolesterol seviyelerini ve HDL’nin trigliserit içeriğini etkiler.^[3] CETP genindeki rs3764261 ve rs12446515 gibi varyantlar, değişmiş HDL kolesterol konsantrasyonları ile ilişkilidir; daha yüksek CETP aktivitesi tipik olarak daha düşük HDL-C’ye ve trigliserit açısından zengin HDL’de artışa yol açar.^[3] Bu arada, LIPC geni, trigliseritlerin ve fosfolipidlerin hidrolizi için, özellikle HDL ve kalıntı lipoproteinlerde kritik olan bir enzim olan hepatik lipazı kodlar.^[3] LIPC içinde veya yakınında bulunan rs1800588 ve rs1077835 gibi varyantlar, genin ekspresyonunu ve aktivitesini değiştirebilir. Genellikle bu varyantlardan kaynaklanan azalmış hepatik lipaz fonksiyonu, daha büyük, trigliserit açısından daha zengin HDL parçacıklarının birikmesine yol açarak bunların fonksiyonel kapasitesini etkileyebilir.

Bu temel lipid düzenleyicilerinin ötesinde, diğer genler trigliseritleri ve HDL’yi etkileyen daha geniş metabolik bağlama katkıda bulunur. Örneğin, APOEgeni, trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin ve kalıntılarının metabolizmasında temel bir bileşen olan apolipoprotein E’yi kodlar.^[3] rs7412 varyantı, başka bir yaygın SNP ile birlikte, reseptörlere lipoprotein bağlanmasını ve bunların daha sonraki temizlenmesini önemli ölçüde etkileyen iyi bilinenAPOE izoformlarını (ε2, ε3, ε4) tanımlar, böylece hem LDL kolesterolü etkiler hem de HDL’deki trigliserit seviyelerini dolaylı olarak etkiler. DOCK7 geni veya Sitokinez 7 Dedikatörü, hücre sinyalizasyonunda yer alan bir proteindir ve bu genin yakınındaki rs1007205 ve rs11207997 gibi varyantlar, trigliserit konsantrasyonlarıyla ilişkiler göstermiştir.^[4] Lipid metabolizmasındaki kesin mekanizmaları hala araştırılıyor olsa da, bu genetik ilişkilendirmeler, trigliserit sentezini veya katabolizmasını etkileyen yollarda bir rol olduğunu düşündürmektedir; bu da orta yoğunluklu HDL içindeki dağılımlarını etkiler. ALDH1A2 geni, retinoik asit sentezinde yer alan, hücre biyolojisi ve metabolizmasında çeşitli rollere sahip bir enzim olan Aldehit Dehidrojenaz 1 Aile Üyesi A2’yi kodlar. rs62001736 gibi varyantlar ve ALDH1A2 ile de bağlantılı olan rs1077835 ve rs1800588 ile ilişkili olanlar, genel metabolik sağlık ve lipid homeostazı üzerinde potansiyel dolaylı etkiler olduğunu düşündürmektedir. Son olarak, HERPUD1 hücresel protein kalite kontrolü için temel olan endoplazmik retikulumla ilişkili yıkım yolunda yer alır. Birincil lipid yollarında doğrudan rol oynamasa da, uygun ER fonksiyonu, lipid taşınması için hayati önem taşıyan çeşitli apolipoproteinlerin ve enzimlerin sentezi ve salgılanması için temeldir, bu da HERPUD1’i etkileyen varyantların genel lipid işlenmesini ince bir şekilde etkileyebileceğini düşündürmektedir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs964184	ZPR1	very long-chain saturated fatty acid measurement coronary artery calcification vitamin K measurement total cholesterol measurement triglyceride measurement
rs3764261 rs12446515	HERPUD1 - CETP	high density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement metabolic syndrome triglyceride measurement low density lipoprotein cholesterol measurement
rs7412	APOE	low density lipoprotein cholesterol measurement clinical and behavioural ideal cardiovascular health total cholesterol measurement reticulocyte count lipid measurement
rs1077835	ALDH1A2, LIPC	triglyceride measurement high density lipoprotein cholesterol measurement level of phosphatidylcholine level of phosphatidylethanolamine total cholesterol measurement
rs62001736	ALDH1A2	level of phosphatidylcholine level of phosphatidylethanolamine high density lipoprotein cholesterol measurement triglycerides in medium hdl measurement
rs1007205	DOCK7	word reading triglycerides in medium hdl measurement triglycerides:totallipids ratio, high density lipoprotein cholesterol measurement fatty acid amount phosphoglycerides measurement
rs1260326	GCKR	urate measurement total blood protein measurement serum albumin amount coronary artery calcification lipid measurement
rs11207997	DOCK7	level of phosphatidylinositol blood protein amount cholesteryl ester measurement cholesterol in chylomicrons and extremely large VLDL measurement free cholesterol in chylomicrons and extremely large VLDL measurement
rs1800588	LIPC, ALDH1A2	total cholesterol measurement high density lipoprotein cholesterol measurement triglyceride measurement level of phosphatidylcholine level of phosphatidylethanolamine
rs1011685	LPL - RPL30P9	sphingomyelin measurement cholesteryl ester 20:3 measurement triglyceride measurement diacylglycerol 34:1 measurement diacylglycerol 34:2 measurement

Dolaşımdaki Lipidlerin Tanımı: Trigliseridler ve HDL Kolesterolü

Dolaşımdaki lipidler, özellikle trigliseridler (TG) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü, insan metabolizmasının temel bileşenleri ve kardiyovasküler sağlığın kritik göstergeleridir. Trigliseridler, kanda bulunan, birincil enerji kaynağı olarak görev yapan ve “trigliseridler” veya “trigliserid düzeyleri” olarak ölçülen bir yağ türüdür.^[5]Yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolü, genellikle kısaca HDL olarak adlandırılan, ters kolesterol taşınımında önemli bir rol oynayan HDL parçacıkları tarafından taşınan kolesterolü temsil eder. Hem TG hem de HDL kolesterolü, temel “dolaşımdaki lipid düzeyleri” veya “lipoprotein konsantrasyonları” arasında sınıflandırılır.^[6] Bu lipidlerin anormal düzeyleri, lipid profillerindeki dengesizlikleri ifade eden geniş bir terim olan “dislipidemiye” katkıda bulunur ve bu durum genellikle “Metabolik Sendrom” ve genetik yatkınlık bağlamında incelenir.^[6] Bu özellikler, LDL kolesterolü ile birlikte yüksek oranda kalıtsal kabul edilir ve konsantrasyonlarını APOA5-APOA4-APOC3-APOA1, APOB, CETP, LPL ve MLXIPL gibi çok sayıda gen ve genetik bölge etkiler.^[2]

Lipit Miktarlandırmasına Yönelik Metodolojik Yaklaşımlar

Trigliseritler ve HDL kolesterol gibi lipit özelliklerinin hassas ölçümü ve operasyonel tanımı, klinik değerlendirme ve genetik araştırmalar için büyük önem taşımaktadır. Tipik olarak, total kolesterol, HDL kolesterol ve trigliserit konsantrasyonları “açlık kan örneklerinden” “standart enzimatik yöntemler” kullanılarak belirlenir.^[3] Açlık kritik bir ön koşuldur; çalışmalar genellikle katılımcılardan en az dört saat, bazen ortalama altı saat oruç tutmalarını ister.^[3] Analitik amaçlar için, trigliserit seviyeleri, çarpık dağılımlarını düzeltmek amacıyla sıklıkla “doğal logaritmik dönüşümden geçirilmiştir”.^[6]İleriki operasyonel tanımlamalar, ilgi konusu özelliği izole etmek amacıyla yaş, yaşın karesi, cinsiyet, diyabet durumu ve soy bilgisi veren temel bileşenler gibi kovaryatlar için regresyon modellemesi yapıldıktan sonra “cinsiyete özgü rezidüel lipoprotein konsantrasyonlarının” oluşturulduğu istatistiksel düzeltmeleri içerir.^[6] Çalışmalar için dışlama kriterleri genellikle aç kalmamış, diyabetli veya aktif olarak lipit düşürücü ilaç kullanan bireyleri içerir.^[7]

Lipid Düzeylerinin Klinik Bağlamı ve Sınıflandırılması

Trigliserid ve HDL kolesterol düzeylerinin sınıflandırılması ve yorumlanması, hastalık riskindeki önemlerini yansıtan yerleşik klinik eşikler rehberliğinde yapılır. Örneğin, yerleşik kılavuzlar, trigliseridler için normal aralıkların tipik olarak 30-149 mg/dl arasına düştüğünü, HDL kolesterol düzeylerinin ise genellikle 40-80 mg/dl arasında optimal kabul edildiğini önermektedir.^[8]Bu aralıklardan sapmalar dislipidemiye katkıda bulunur ve kardiyovasküler hastalık ile metabolik sendrom için artan risk ile ilişkilidir.^[2]Bazı kohortlarda bildirilen ortalama trigliserid düzeyleri yaklaşık 130 mg/dl, ortalama HDL-kolesterol düzeyleri ise yaklaşık 45,7 mg/dl civarında olabilir; ancak bu değerler popülasyonlar ve çalışma tasarımları arasında farklılık gösterebilir.^[8] Genetik çalışmalar, bu özellikleri etkileyen lokusları tanımlamayı, onların temelindeki biyolojik yolların ve potansiyel terapötik hedeflerin daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunmayı amaçlamaktadır.^[7]

Triglisert Metabolizmasındaki Değişikliklere Genetik Yatkınlık

Bireyin genetik yapısındaki varyasyonlar, dislipideminin önemli bir bileşeni olan trigliserit seviyelerinin düzenlenmesine önemli ölçüde katkıda bulunur. Araştırmalar, çok sayıda genetik lokusta belirli yaygın varyantların kalıtımının, bir bireyin genel lipid profilini etkilemede önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Bu poligenik katkılar, her biri küçük bir etkiye sahip birden fazla genin, bir kişinin değişmiş trigliserit konsantrasyonlarına yatkınlığını kolektif olarak belirlediği anlamına gelir.^[1] Tanımlanan önemli bir genetik faktör, GCKR P446L allelidir (rs1260326 ). Bu özel varyant, karaciğerde sentezlenen bir protein olan APOC-III’ün yüksek konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.^[1] APOC-III’ün trigliseritlerin katabolizmasını veya yıkımını inhibe ettiği bilinmektedir.^[1] Bu nedenle, P446L allelini taşıyan bireyler daha yüksek APOC-III seviyelerine sahip olma eğilimindedir, bu da kan dolaşımından trigliserit temizleme verimliliğini azaltarak genel trigliserit konsantrasyonlarında artışa yol açar.^[1]Bu daha yüksek sistemik trigliserit seviyeleri, daha sonra HDL dahil olmak üzere çeşitli lipoprotein fraksiyonları arasındaki dağılımlarını etkileyebilir.

Trigliserit Sentezi ve Katabolizmasının Düzenlenmesi

Trigliserit seviyelerini düzenleyen metabolik yollar, çeşitli enzimatik aktiviteler ve inhibitör proteinler aracılığıyla sıkı bir şekilde düzenlenir. MLXIPL geni (MondoB olarak da bilinir), trigliserit sentezinde yer alan genlerin promoterlarındaki spesifik motiflere bağlanarak ve onları aktive ederek bir transkripsiyon faktörü görevi gören bir protein kodlar ve bu sayede üretimlerini doğrudan etkiler.^[3]Tersine, trigliseritlerin yıkımı büyük ölçüde lipoprotein lipaz (LPL) gibi lipazlar aracılığıyla gerçekleşir ve bu süreç anjiyopoietin benzeri proteinler tarafından kritik bir şekilde modüle edilir. Özellikle, ANGPTL3 ve ANGPTL4, LPL aktivitesinin güçlü inhibitörleri olarak işlev görerek lipid metabolizmasının önemli düzenleyicileridir ve bu durum artan trigliserit konsantrasyonlarına yol açabilir.^[3] Trigliserit metabolizmasına ayrıca yağ asidi sentezi ve işlenmesinde rol oynayan genler de katkıda bulunur. Örneğin, AMAC1L2 geni, bakterilerde yağ asidi sentezini katalize ettiği bilinen bir enzim sınıfı olan açil-malonil yoğunlaştırıcı enzim 1 benzeri 2’yi kodlar ve bu da insan lipid üretiminde potansiyel bir rol önermektedir.^[1] Ek olarak, FADS1yağ asidi desatürasyonunda görev alır ve substratı olan diyetle alınan omega-3 çoklu doymamış yağ asitlerinin, çok düşük yoğunluklu lipoprotein salgılanmasını azaltarak plazma trigliseritlerini düşürdüğü bilinmektedir.^[1] APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 gen kümesi de kritik bir rol oynar; APOC3özellikle lipoprotein partikülleri üzerindeki artanAPOC3ile ilişkili, azalmış çok düşük yoğunluklu lipoprotein fraksiyonel katabolik hızı yoluyla hipertrigliseridemide rol almaktadır.^[2]

Lipid Homeostazının Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Kontrolü

Lipid metabolizması, gen düzenlemesi ve protein modifikasyonu dahil olmak üzere karmaşık düzenleyici mekanizmalara tabidir. Doğrudan enzimatik işlevlerin ötesinde, SREBP2 gibi transkripsiyon faktörleri, kolesterol biyosentezinde erken bir adımı katalizleyen MVK (mevalonat kinaz) ve kolesterol yıkımında rol alan MMAB gibi genlerin ekspresyonunu düzenleyerek hiyerarşik kontrol uygularlar.^[3]Bu koordineli düzenleme, dengeli kolesterol sentezi ve katabolizmasını sağlayarak lipoprotein kompozisyonunu dolaylı olarak etkiler. Post-translasyonel modifikasyonlar da, O-bağlı glikosilasyon yoluyla lipoproteinleri veya reseptörlerini potansiyel olarak değiştirebilecek bir glikosiltransferaz kodlayanGALNT2 ile örneklenen üzere hayati bir rol oynar; bu, çok sayıda protein için düzenleyici öneme sahip olduğu bilinen bir süreçtir.^[3] Bir başka kontrol katmanı ise alternatif ekleme (splicing) ve protein-protein etkileşimlerini içerir. Örneğin, mevalonat yolundaki anahtar bir enzim olan HMGCR’deki yaygın genetik varyantların, ekson 13’ünün alternatif eklemesini etkilediği ve böylece enzim işlevini ve genel kolesterol sentezini potansiyel olarak modüle ettiği gösterilmiştir.^[9] Ayrıca, HDL kolesterolü ile olan ilişkisi aracılığıyla tanımlanan, TTC39B tarafından kodlanan protein, genellikle protein-protein etkileşimlerine aracılık etmede rol oynayan bir tetratrikopeptit ailesine aittir; bu da makromoleküler kompleks oluşumunda veya lipid işlemeyi etkileyen sinyal kaskadlarında bir rolü olduğunu düşündürmektedir.^[1] Bir G-protein kenetli reseptör-indüklü proteini kodlayan TRIB1 geni, mitojenle aktive olan protein kinazları düzenlemede rol oynamaktadır; bu da lipid metabolizmasını düzenleyebileceği bir sinyal yolunu düşündürmektedir.^[3]

Reseptör Aracılı Lipoprotein Dinamikleri

Lipoproteinlerin hücresel alımı ve yıkımı, lipid dengesinin korunması için kritik öneme sahiptir ve spesifik reseptör aracılı yolları içerir. Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR), LDL partiküllerinin temizlenmesi için elzem olan iyi bilinen bir lipoprotein reseptörüdür ve regülasyonu kolesterol homeostazının merkezindedir.^[3] LDLR’nin ötesinde, diğer reseptörler lipoprotein döngüsüne katkıda bulunur; örneğin,SORT1(Sortilin/nörotensin reseptör-3), lipoprotein lipazının (LPL) bağlanmasını ve yıkımına aracılık etme yeteneği nedeniyle tanımlanmıştır, böylece trigliseritten zengin lipoproteinlerin katabolizmasını etkiler.^[3] Başka bir reseptör olan TIMD4 (T-hücre immünoglobulin ve müsin alanı içeren 4), bir fosfatidilserin reseptörü olarak tanımlanmıştır.^[1]Trigliserit veya HDL metabolizmasındaki doğrudan rolü lipid bozuklukları bağlamında hala aydınlatılmakta olsa da, spesifik hücresel bileşenleri tanıması ve potansiyel olarak içselleştirmesindeki rolü, lipoprotein işlenmesi veya hücresel lipid algılaması için daha geniş çıkarımlara işaret etmektedir.^[1]Bu çeşitli reseptörler, lipoprotein oluşumu, aktivitesi ve döngüsünün dinamik süreçlerine topluca katkıda bulunarak, dolaşımdaki trigliserit ve HDL’nin genel konsantrasyonlarını etkiler.^[3]

Lipid Yolları ve Düzensizliklerin Birbirine Bağlılığı

Lipid metabolizması, bir bileşenin düzensizliğinin sistem genelinde geniş çaplı etkilere neden olabildiği ve dislipidemi gibi durumlara katkıda bulunduğu, yüksek düzeyde entegre bir yolak ağıdır. Lipid metabolizmasında yer alan genler, APOE, APOB ve APOA5gibi apolipoproteinlerin yanı sıra enzimler, taşıyıcılar ve reseptörleri de içeren lipoprotein oluşumu, aktivitesi ve dönüşümünün tüm döngüsünü etkiler.^[3] Genom çapında ilişkilendirme ağı analizi (GWANA) gibi analizlerle tanımlanan yolaklar arası çapraz etkileşim, genler ve biyolojik yolakları arasındaki, toplu olarak lipid özelliklerini etkileyen karmaşık etkileşimleri vurgular.^[2] Bu yolaklardaki düzensizlik, artmış APOC3 seviyeleri veya ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi inhibitörler nedeniyle azalmış LPL aktivitesi gibi faktörlerden kaynaklanabilen hipertrigliseridemi gibi hastalıkla ilişkili mekanizmalar olarak ortaya çıkabilir.^[10] Ayrıca, açlık lipid seviyelerini etkileyen genetik polimorfizmlerin, yemek sonrası (“tok”) durumda da etkilerini gösterdiği gözlemlenmiştir; bu durum, genetik faktörlerin değişen fizyolojik koşullar altında lipid homeostazı üzerindeki sürekli etkisini vurgulamaktadır.^[11] Bu entegre yolakları ve potansiyel düzensizliklerini anlamak, lipid bozukluklarını yönetmeyi amaçlayan terapötik müdahaleler için hedefler sunmaktadır.

Risk Sınıflandırması ve Klinik Fayda

Trigliserit düzeyleri, bir bireyin kardiyovasküler hastalık riskini değerlendirmede ve klinik yönetime rehberlik etmede önemli bir rol oynamaktadır. Açlık trigliserit konsantrasyonları rutin olarak ölçülmekte ve risk değerlendirmesinde kullanılmaktadır. Araştırmalar, açlık trigliserit düzeylerini etkileyen genetik polimorfizmlerin, daha yaygın olan açlık dışı durumda da etkiler gösterdiğini ve açlık dışı trigliseritlerin artmış kardiyovasküler olay riski ile ilişkili olduğunu belirtmektedir.^[11]Trigliseritler dahil olmak üzere lipid özelliklerini etkileyen birden fazla genetik varyantı içeren genetik risk skorları; lipid değerleri, yaş, vücut kitle indeksi ve cinsiyet gibi geleneksel klinik faktörlerle entegre edildiğinde, koroner kalp hastalığı (CHD) risk sınıflandırmasının iyileştirilmesinde değer göstermiştir.^[2]Bu genetik profiller, yüksek risk gruplarının belirlenmesine yardımcı olarak, potansiyel olarak diyet değişiklikleri veya lipid düşürücü tedaviler gibi hedefe yönelik önleme stratejilerine ve daha erken müdahaleye yol açarak kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına katkıda bulunmaktadır.^[2] Standart lipid panellerinin ötesinde yüksek risk altındaki bireyleri tanımlama yeteneği, trigliserit düzeylerinin genetik belirleyicilerini dikkate almanın klinik faydasını vurgulamaktadır. Örneğin, LDL, HDLve çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) kolesterolünden (ikincisi trigliserit açısından zengin olan) oluşan total kolesterol için bir genetik risk skoru, yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksinin üzerine, klinik olarak tanımlanmış hiperkolesterolemi tahminini önemli ölçüde iyileştirerek, alıcı-işletim-karakteristiği eğrisinin altındaki alanı artırmıştır.^[2] Bu tür bilgiler, tanı stratejilerini ve izleme protokollerini şekillendirerek, dislipidemiye genetik yatkınlığı daha yüksek olan hastaların uygun dikkat ve bakımı almasını sağlayabilir.

Kardiyovasküler Hastalıkta Prognostik Değer

Yüksek trigliserit seviyeleri, kardiyovasküler hastalığın önemli belirleyicileri olup morbiditeye katkıda bulunur.^[2]Dolaşımdaki lipid seviyelerini, trigliseritler dahil olmak üzere, etkileyen genetik mimari, aterosklerotik durumların ilerlemesi açısından prognostik çıkarımlara sahiptir. Genetik risk skorları, özellikle total kolesterol için olanlar, subklinik aterosklerozun bir belirteci olan intima-medya kalınlığı (IMT) gibi klinik olarak ilgili sonuçlarla anlamlı derecede ilişkilendirilmiştir.^[2]Total kolesterol genetik risk skoru ile yeni başlangıçlı KKH arasındaki ilişki gözlenmekle birlikte, bu ilişki dolaşımdaki total kolesterol seviyelerine göre ayarlama yapıldıktan sonra çoğu zaman anlamlı kalmamıştır; bu da dolaşımdaki lipid seviyelerinin hastalığın genetik etkilerine aracılık ettiğini ima etmektedir.^[2]Bu anlayış, hastalık yollarını anlamak için kritik öneme sahiptir; genetik varyantlar trigliserit seviyelerini etkiler ve bu da kardiyovasküler olay riskini etkiler. Bu nedenle, genetik olarak yatkın, daha yüksek trigliserit seviyelerine sahip bireylerin erken belirlenmesi, uzun vadeli kardiyovasküler riski azaltmak amacıyla yaşam tarzı müdahaleleri ve farmasötik tedaviler dahil olmak üzere birincil önleme stratejilerini kolaylaştırabilir. Yeni lipidle ilişkili lokusların devam eden keşfi, hastalığın ilerlemesini tahmin etme yeteneğimizi geliştirerek ve terapötik kararları bilgilendirerek bu önleme çabalarına daha fazla katkıda bulunmaktadır.^[2]

Genetik Mimari ve Dislipidemi Fenotipleri

Trigliserid konsantrasyonu, birden fazla genetik lokus tarafından etkilenen, yüksek düzeyde kalıtılabilir bir özelliktir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), 7q11 üzerindekiTBL2 ve MLXIPL, 8q24 üzerindeki TRIB1, 1q42 üzerindeki GALNT2, 19p13 üzerindeki CILP2-PBX4 ve 1p31 üzerindeki ANGPTL3yakınındaki bölgeler de dahil olmak üzere, trigliserid seviyeleriyle ilişkili çeşitli lokuslar tanımlamıştır.^[1] APOA5, GCKR ve LPL gibi diğer genler de trigliseridlerle güçlü ilişkilendirmeler göstermiştir.^[3] Bu genetik varyantlar, dislipideminin poligenik doğasına katkıda bulunsa da, halihazırda tanımlanmış yaygın lokuslar, popülasyon içindeki lipid konsantrasyonlarındaki toplam varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını açıklamaktadır.^[2] Farklı lipid özellikleri arasında genellikle örtüşen genetik etkiler ve korelasyonlar bulunmaktadır. Örneğin, artmış LDL kolesterol konsantrasyonları ile ilişkili bir allel, CILP2 yakınındaki rs16996148 gibi, artmış trigliserid konsantrasyonları ile de ilişkilendirilmiştir; bu durum, bu iki özellik arasında gözlemlenen ılımlı pozitif korelasyonla tutarlıdır.^[3] Dahası, bazı genetik etkiler cinsiyete özgü olabilir; buna kanıt olarak, LPL genindeki rs2083637 gösterilebilir ki bu varyant, erkekler ve kadınlarda HDL kolesterol için farklı etkiler sergilemiştir.^[2]Trigliserid regülasyonunun altında yatan karmaşık genetik mimariye ve bunun diğer lipid fenotipleriyle olan bağlantılarına dair bu tür bilgiler, dislipideminin ve klinik bulgularının kapsamlı bir şekilde anlaşılması için hayati öneme sahiptir.

Trigliserit Düzeyleri Popülasyon Çalışmaları

Trigliserit düzeylerinin popülasyon düzeyindeki dinamiklerinin anlaşılması, kardiyovasküler risk ve halk sağlığı açısından hayati öneme sahiptir. Geniş ölçekli kohortlar ve çok etnikli karşılaştırmalar dahil olmak üzere kapsamlı popülasyon çalışmaları, sofistike epidemiyolojik ve istatistiksel metodolojiler kullanarak trigliserit düzeylerinin prevalansını, insidansını ve genetik belirleyicilerini araştırmıştır. Bu çalışmalar, trigliserit düzeylerinin popülasyonlar arasında ve içinde nasıl değiştiğine dair kapsamlı bir tablo sunmak amacıyla sıklıkla çeşitli demografik ve biyolojik karıştırıcı faktörleri düzeltir.

Büyük Ölçekli Kohortlar ve Boylamsal Araştırmalar

Büyük ölçekli kohort çalışmaları, popülasyonlardaki trigliserit düzeylerinin doğal seyrini ve genetik etkilerini anlamak için temel öneme sahiptir. Önemli bir örnek olan Framingham Kalp Çalışması (FHS), Avrupa kökenli Amerikalılarda birden fazla nesil boyunca trigliserit düzeylerini boylamsal olarak takip etmiştir. Bu analizlerde, istatistiksel varsayımları karşılamak için trigliserit düzeyleri logaritmik olarak dönüştürülmüş ve katılımcılar arasındaki akrabalık ile ailesel korelasyonları, sabit genotipik ve rastgele poligenik etkilerle birlikte hesaba katmak amacıyla gelişmiş doğrusal karma etkili modeller kullanılmıştır.^[1] Bu yaklaşım, aileler içinde zamanla trigliserit düzeylerini etkileyen genetik faktörlerin belirlenmesine olanak tanır.

FHS’in ötesinde, SUVIMAX, LOLIPOP ve InCHIANTI gibi diğer önemli popülasyon kohortları, trigliseritler de dahil olmak üzere lipoprotein konsantrasyonlarının genom çapında ilişkilendirme çalışmalarına (GWAS) katkıda bulunmuştur. Hem akraba olmayan hem de az sayıda akraba bireyi içeren bu çalışmalar, genetik etkileri modellemek için sırasıyla doğrusal regresyon veya varyans bileşeni tabanlı skor testlerini kullanmıştır.^[1] İlk keşif aşamalarından elde edilen bulgular, beş ek çalışmada 20.623’e kadar bağımsız katılımcıda daha da doğrulanmış ve genetik ilişkilerin sağlamlığını ve genellenebilirliğini sağlamak için çeşitli, büyük kohortlarda doğrulanmasının önemini vurgulamıştır. Bu replikasyon kohortlarından biri olan ISIS çalışması, yaygın lipid düşürücü tedavilerden önce 1990’ların başındaki verileri sağlamış ve farmakolojik müdahalelerden büyük ölçüde etkilenmeyen trigliserit düzeyleri için bir başlangıç noktası sunmuştur.^[1]

Demografik ve Köken-Özgü İlişkilendirmeler

Popülasyon çalışmaları, yaş ve cinsiyet gibi demografik faktörlerin ve kökenin, trigliserit düzeylerini etkilemedeki önemini sürekli olarak vurgulamaktadır. Araştırmalar, genetik etkileri izole etmek amacıyla lipoprotein konsantrasyonlarını yaşa, yaşın karesine (yaş^2) ve cinsiyete göre istatistiksel olarak ayarlamayı sıklıkla içerir.^[1] Ayrıca, kökene özgü farklılıklar ve popülasyon alt yapısı, özellikle etnik olarak çeşitli kohortlarda kritik hususlardır. Örneğin, FHS’de, Avrupa kökenli Amerikalılar arasındaki popülasyon alt yapısını hesaba katmak için kapsamlı çabalar sarf edildi; bu çalışmada kökenin ana bileşenleri EIGENSTRAT gibi yazılımlar kullanılarak tanımlandı.^[1] Bu durum, kuzeybatı, güneydoğu ve Aşkenaz Yahudi kökenli bireyler de dahil olmak üzere Avrupa köken grubunda belirgin gradyanları ortaya çıkardı; bu da daha geniş etnik sınıflandırmalar içinde trigliserit düzeylerini etkileyebilen ince taneli genetik varyasyonları göstermektedir.^[1] Bu on köken-bilgilendirici ana bileşene göre ayarlama yapmak, gözlemlenen ilişkilendirmelerin gerçekten genetik olmasını ve popülasyon stratifikasyonu tarafından karıştırılmamasını sağlar.

Popülasyon Düzeyindeki Genetik Çalışmalarda Metodolojik Titizlik

Trigliserit düzeyleri üzerine yapılan popülasyon çalışmalarının sağlam bir şekilde yorumlanması, titiz metodolojilere ve çalışma tasarımı sınırlamalarının dikkatli bir şekilde değerlendirilmesine büyük ölçüde bağlıdır. Trigliserit düzeyleri gibi fenotipler, daha normal bir dağılım elde etmek için genellikle logaritmik olarak dönüştürülür ki bu, kantitatif özellik analizlerinde yaygın bir uygulamadır.^[1] Yaş ve cinsiyet için temel düzeltmelerin ötesinde, FHS gibi çalışmalar, popülasyon alt yapısından kaynaklanan karıştırıcı etkileri azaltmak amacıyla on adede kadar soy bilgisi sağlayan temel bileşen için kapsamlı düzeltmeler dahil etmiş, bu sayede Avrupa kökenli popülasyonlardaki genetik ilişkilendirmelerin geçerliliğini sağlamıştır.^[1] Farklı çalışma tasarımları, çeşitli istatistiksel yaklaşımları gerektirir; örneğin, ilişkili bireylerin olmadığı örneklemler için (örn., SUVIMAX, LOLIPOP) tipik olarak doğrusal regresyon kullanılırken, ailevi yakınlığı olan çalışmalarda (örn., InCHIANTI, FHS) poligenik etkileri ve ailevi korelasyonları uygun şekilde modellemek için varyans bileşeni tabanlı skor testleri veya doğrusal karışık etkili modeller kullanılır.^[1] Birçok kohortta, erken ISIS çalışması gibi istisnalar dışında, lipid düşürücü tedavi alan bireylerin sistematik olarak dışlanması, tıbbi müdahalelerden kaynaklanan karıştırıcı etkiler olmaksızın trigliserit düzeylerinin içsel biyolojik ve genetik belirleyicilerine ilişkin anlayışı daha da geliştirmektedir. Örneklem büyüklüğü, temsil edicilik, karıştırıcı faktörlerin ve yakınlığın istatistiksel olarak ele alınması dahil olmak üzere bu metodolojik değerlendirmeler, farklı insan popülasyonlarında trigliserit düzeylerinin genetik ve epidemiyolojik ilişkilendirmeleri hakkında genellenebilir bulgular elde etmek için hayati öneme sahiptir.^[1]

References

[1] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008.

[2] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, 2008.

[3] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 161–169.

[4] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, 2009, pp. 47-55.

[5] Benjamin, Emelia J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.

[6] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, 2009, pp. 56–65.

[7] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, 2009, pp. 35-46.

[8] Ober, Carole et al. “Genome-wide association study of plasma lipoprotein(a) levels identifies multiple genes on chromosome 6q.”Journal of Lipid Research, vol. 50, no. 5, 2009, pp. 886-897.

[9] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 29, no. 1, 2009, pp. 154–160.

[10] Aalto-Setala, K., et al. “Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice. Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles.”J. Clin. Invest., vol. 90, 1992, pp. 1889–1900.

[11] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139–149.