LDL'deki Trigliseritler
Düşük yoğunluklu lipoproteindeki (LDL) trigliseritler, LDL partikülleri içinde trigliserit moleküllerinin varlığını ifade eder. Genellikle “kötü” kolesterol olarak adlandırılan LDL, kanda kolesterol ve trigliseritler de dahil olmak üzere yağları taşıyan birkaç lipoprotein türünden biridir. LDL, öncelikli olarak kolesterol taşımasıyla bilinirken, değişen miktarlarda trigliserit de içerebilir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Lipoproteinler, lipidler (yağlar) ve proteinlerin (apolipoproteinler) birleşiminden oluşan, yağların su bazlı kan dolaşımı yoluyla taşınmasını sağlayan karmaşık parçacıklardır. Birincil işlevleri, vücuttaki hücrelere enerji (trigliserit formunda) ve yapı taşları (kolesterol gibi) iletmektir. Çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) parçacıkları karaciğerde sentezlenir ve trigliserit açısından zengindir. VLDL parçacıkları dolaşırken, lipoprotein lipazın etkisiyle trigliserit kaybeder, kademeli olarak orta yoğunluklu lipoproteine (IDL) ve sonunda LDL’ye dönüşür.
Belirli metabolik koşullar altında, özellikle kanda aşırı trigliserit bulunduğunda, VLDL ve diğer trigliserit açısından zengin lipoproteinler, LDL parçacıkları ile lipid alışverişi yapabilir. Kolesterol ester transfer proteini (CETP) tarafından aracılık edilen bu süreç, tipik olarak LDL parçacıklarının kolesterol esterleri karşılığında trigliserit almasını içerir. Bu durum, trigliserit açısından zenginleşmiş LDL parçacıkları ile sonuçlanır ve bu parçacıklar, hepatik lipaz tarafından daha fazla modifikasyona daha yatkın hale gelerek daha küçük, daha yoğun LDL parçacıklarının oluşumuna yol açar. Örneğin, _GCKR_ P446L alleli (rs1260326 ), trigliserit katabolizmasının bir inhibitörü olan _APOC-III_ konsantrasyonlarının artmasıyla ilişkilendirilmiş olup, trigliserit metabolizması üzerinde genetik bir etki olduğunu düşündürmektedir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”LDLpartikülleri içindeki trigliserit seviyelerinin yüksekliği, özellikle küçük, yoğun LDL’nin oluşumu, kardiyovasküler hastalık için önemli bir risk faktörü olarak kabul edilir. Küçük, yoğun LDL partiküllerinin, arter duvarına daha kolay nüfuz edebilmeleri, oksidasyona daha yatkın olmaları ve_LDL_reseptörüne daha düşük afinite göstermeleri nedeniyle, daha büyük, yüzer LDL partiküllerine göre daha aterojenik (plak oluşturan) olduğu düşünülmektedir; bu durum dolaşım süresinin uzamasına yol açar. Bu partiküllerin varlığı genellikle insülin direnci, obezite ve tip 2 diyabet gibi diğer metabolik anormalliklerle ilişkilidir._LPA_ kodlayıcı SNP rs3798220 ’nin LDL kolesterol seviyeleriyle ilişkili olduğu gösterilmiş olsa da, lipoprotein konsantrasyonları ve trigliseritler dahil olmak üzere bileşenlerinin daha geniş çaplı anlaşılması, kardiyovasküler riskin değerlendirilmesi için kritik öneme sahiptir.[1]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”LDL’deki trigliseritlerin rolünü anlamak, dünya genelinde önde gelen bir ölüm nedeni olmaya devam eden kardiyovasküler hastalığın önlenmesi ve yönetilmesini amaçlayan halk sağlığı girişimleri için hayati öneme sahiptir. Lipid paneli testi ile risk altındaki bireylerin belirlenmesi ve LDL içindeki yüksek trigliserit düzeylerinin yaşam tarzı değişiklikleri (diyet, egzersiz) yoluyla ve gerekirse farmakolojik müdahalelerle ele alınması, kalp hastalığı yükünü önemli ölçüde azaltabilir. Trigliserit ve lipoprotein metabolizmasını etkileyen genetik faktörler üzerine yapılan araştırmalar,_APOC-III_ ve _LPA_düzeylerini etkileyenler gibi, kardiyovasküler risk değerlendirmesi ve tedavi stratejileri için kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına ayrıca katkıda bulunmaktadır.[1]
Metodolojik ve Fenotipik Nüanslar
Section titled “Metodolojik ve Fenotipik Nüanslar”Meta-analizlere dahil edilen çok sayıda kohortta analitik yaklaşımlar ve çalışma tasarımları farklılık gösterdi. Analizleri standardize etmek için çaba gösterilmiş olsa da, bazı kohortlarda yaşın karesinin çıkarılması veya farklı aykırı değer işleme gibi özel dışlamalar veya düzeltmeler vardı, bu durum, istatistiksel güç ve etki büyüklüğü tahmininde ince tutarsızlıklara yol açabilir.[1]Ek olarak, bazı çalışmalar popülasyon tabanlı kohortlar kullanırken, diğerleri belirli hastalık özelliklerine göre belirlenmiş denekleri dahil etmiş olabilir; bu durum, tespit edilen ilişkilerin genellenebilirliğini ve bunların popülasyon düzeyindeki tahmini etkilerini etkileyebilecek seçilim yanlılığına yol açabilir.[2] Bu tür metodolojik heterojenite, titiz meta-analitik tekniklere rağmen, birleştirilmiş sonuçların yorumlanmasını zorlaştırabilir.
Fenotip belirleme protokollerindeki farklılıklar, özellikle lipid düşürücü tedavi ve açlık durumunun ele alınması açısından önemli bir sınırlama teşkil etmektedir. Birçok çalışma bu tür ilaçları kullanan bireyleri dışlasa da, bazı kohortlarda bu bilgi eksikti, bu da tedavi gören bireylerin dahil edilmesine yol açtı ve genetik ilişkileri başlangıç lipid seviyeleriyle karıştırabilir.[3]Ayrıca, açlık örnekleri genellikle gerekli olmasına rağmen, açlığın kesin süresi değişiyordu; bazı kohortlar geniş bir açlık süresi aralığı bildirdi ki bu durum, yakın zamanda alınan diyet alımına duyarlı olmaları nedeniyle özellikle trigliseritler için sorunludur.[1] Fenotip ölçümündeki bu tutarsızlıklar değişkenliğe neden olabilir ve genotip-fenotip korelasyonlarının doğruluğunu azaltabilir.
LDL’deki Trigliseritlerin Genellenebilirliği ve Soy Çeşitliliği
Section titled “LDL’deki Trigliseritlerin Genellenebilirliği ve Soy Çeşitliliği”LDL’deki trigliseritlere ilişkin bulguların genellenebilirliği, keşif ve replikasyon kohortlarının çoğunluğunda Avrupa kökenli popülasyonlar üzerindeki baskın odaklanma nedeniyle kısıtlanmıştır.[2] Birçok çalışma, Avrupa kökenli olmayan bireyleri açıkça dışlamış, böylece bu genetik bilgilerin diğer küresel popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlamıştır.[2] Bazı araştırmalar çok etnikli kohortlara genişletilmiş olsa da, bu durumlar genellikle ikincil incelemelerdi; bu da birincil genetik ilişkilerin ve bunların etki büyüklüklerinin, farklı genetik geçmişlere ve çevresel maruziyetlere sahip popülasyonlarda farklılık gösterebileceğini düşündürmektedir.[1] Bu dar soy odaklı yaklaşım, trigliserit seviyelerinin küresel genetik mimarisini tam olarak anlamak için çeşitli popülasyonlarda daha fazla araştırma gerektirmektedir.
Açıklanamayan Değişkenlik ve Karmaşık Etkileşimler
Section titled “Açıklanamayan Değişkenlik ve Karmaşık Etkileşimler”Önemli bir sınırlama, tanımlanan yaygın genetik lokusların popülasyon içindeki trigliserit düzeylerindeki toplam varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını açıkladığı “kayıp kalıtım” kavramıdır.[2] Özellikle, trigliseritler için, tanımlanan yaygın varyantlar tarafından açıklanan varyans oranı yaklaşık %7,4 idi.[3] Bu durum, trigliserit düzeyleri üzerindeki genetik etkilerin önemli bir kısmının hala keşfedilemediğini düşündürmektedir; bu durum muhtemelen daha nadir varyantları, yapısal varyasyonları, epigenetik faktörleri veya standart GWAS metodolojileri tarafından yakalanamayan daha karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerini içermektedir. Bu nedenle, mevcut genetik profiller eksiktir ve daha büyük örneklemlerle ve geliştirilmiş istatistiksel güçle devam eden gen keşif çabalarına olan ihtiyacı işaret etmektedir.
Yaş, cinsiyet ve diyabet durumu gibi temel demografik ve klinik değişkenler için yapılan ayarlamalara rağmen, ölçülmemiş çevresel veya yaşam tarzı karıştırıcı faktörlerin potansiyel etkisi bir sınırlama olarak kalmaktadır. Trigliserit düzeylerini önemli ölçüde etkileyen diyet alışkanlıkları, fiziksel aktivite düzeyleri veya diğer eşzamanlı ilaçlar ve komorbiditeler gibi faktörler, tüm çalışmalarda tutarlı veya kapsamlı bir şekilde hesaba katılmamıştır.[3] Bu tür ölçülmemiş değişkenler, gerçek genetik etkileri maskeleyebilir veya yanıltıcı ilişkiler yaratabilir. Vücut kitle indeksi (BMI) için yapılan ayarlamanın belirli bir lokus ilişkisini ortaya çıkarması gözlemi, lipid metabolizmasının eksiksiz bir şekilde anlaşılması için bu karmaşık gen-çevre etkileşimlerini dikkate almanın önemini vurgulamaktadır.[4]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) içindeki trigliserit seviyeleri de dahil olmak üzere, bir bireyin lipid profilini belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Lipid metabolizmasının karmaşık yollarında, lipoproteinlerin sentezini, taşınmasını ve yıkımını etkileyen çeşitli genler rol oynamaktadır. Bu genlerdeki varyantlar, vücudun yağları nasıl işlediğini etkileyerek, dolaşımdaki lipidlerin farklı konsantrasyonlarına yol açabilir.
Anahtar apolipoprotein ve reseptör genlerindeki varyantlar, örneğin APOE’deki rs429358 , LDL kolesterol ve trigliserit seviyelerini önemli ölçüde etkiler. APOEgeni, apolipoprotein E için talimatlar sağlar; bu protein, çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) ve şilomikron kalıntılarının kritik bir bileşenidir ve bunların kan dolaşımından temizlenmesi için gereklidir.rs429358 ’in belirli allelleri, örneğin epsilon 4 alleli, trigliseritten zengin lipoproteinlerin ve kalıntılarının uzaklaştırılmasını bozduğu ve daha yüksek LDL kolesterol konsantrasyonlarına yol açtığı iyi bilinmektedir.[5] Benzer şekilde, LDL parçacıklarının birincil proteinini kodlayan APOB geninde bulunan rs548145 ve rs34722314 gibi varyantlar, bu lipoproteinlerin yapısını veya metabolizmasını değiştirebilir. APOB’daki bu tür varyasyonlar, LDL parçacık sayısını ve boyutunu etkileyerek LDL kolesterol ve trigliserit seviyelerindeki değişikliklere katkıda bulunabilir.[1] Ek olarak, LDLR geni, sıklıkla birlikte bulunan SMARCA4gibi yakındaki genlerle birlikte, LDL parçacıklarını dolaşımdan temizlemekten sorumlu kritik bir protein olan düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörünü etkiler.LDLR yakınındaki rs115594766 gibi varyantlar reseptör aktivitesini azaltabilir, bu da dolaşımdaki LDL kolesterol seviyelerinin artmasına yol açar ve bunun sonucunda trigliseritten zengin lipoprotein metabolizmasını etkiler.[2]Diğer genetik varyantlar ise esas olarak trigliserit metabolizmasını etkiler. Glukokinaz düzenleyici proteini kodlayanGCKR genindeki rs1260326 varyantı, trigliserit seviyeleri üzerinde kayda değer bir etkiye sahiptir. GCKR, karaciğerdeki glukoz metabolizmasının ilk adımını kontrol eden bir enzim olan glukokinazın aktivitesini düzenleyerek, hepatik glukoz kullanımını ve de novo lipogenezi etkiler. rs1260326 ’nın T alleli, artmış plazma trigliserit konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[5] Ayrıca, TRIB1 (Tribbles Homolog 1) geni içindeki rs28601761 ve rs2954021 gibi varyantlar, değişmiş trigliserit seviyeleri ile bağlantılıdır. TRIB1, lipid metabolizması için ayrılmaz olan mitogenle aktive olan protein kinaz yollarını düzenlemede rol oynar ve varyasyonları, trigliseritten zengin lipoproteinlerin üretimini ve temizlenmesini etkileyebilir.[5] Başka önemli bir varyant, trigliserit metabolizmasında derinlemesine rol oynayan bir bölge olan APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 gen kümesinin yakınında bulunan rs964184 ’dur. rs964184 ’un G alleli, trigliserit konsantrasyonlarında önemli bir artışla güçlü bir şekilde ilişkilidir, bu durum esas olarak APOA5’in lipoprotein lipaz aktivitesi üzerindeki etkileri aracılığıyla gerçekleşir.[5] Bu anahtar düzenleyicilerin ötesinde, diğer genler lipid kontrolünün karmaşık ağına katkıda bulunur. Bir aldehit dehidrojenaz olan ALDH1A2 geni, retinoik asit sentezi de dahil olmak üzere çeşitli metabolik yollarda rol oynar ve bu dolaylı olarak lipid metabolizmasını etkileyebilir. ALDH1A2 içindeki rs1601933 , rs4775033 , rs1318175 ve rs11632618 gibi varyantlar, metabolik dengeleri hafifçe değiştirebilir ve potansiyel olarak genel trigliserit seviyelerini etkileyebilir.[2] rs11632618 ayrıca hepatik lipazı kodlayan LIPCgeni ile de ilişkilidir. Bu enzim, dolaşımdaki lipoproteinlerdeki trigliserit ve fosfolipidleri hidrolize etmek için çok önemlidir, özellikle yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve trigliseritten zengin lipoprotein kalıntılarının metabolizmasını etkiler.LIPC’deki varyantlar enzim aktivitesini değiştirebilir, böylece LDL ve trigliseritler de dahil olmak üzere çeşitli lipoproteinlerin bileşimini ve konsantrasyonunu etkileyebilir.[3] Son olarak, CELSR2 geni içindeki rs660240 varyantı, LDL kolesterol seviyeleriyle tutarlı bir şekilde ilişkili olan bir genomik bölgenin (CELSR2-PSRC1-SORT1) bir parçasıdır. CELSR2kendisi lipid metabolizmasında doğrudan rol oynamasa da, bu bölgedeki diğer varyantların, lipoprotein lipazın endositozuna ve yıkımına aracılık eden bir gen olanSORT1’in ekspresyonunu etkilediği, bunun da nihayetinde LDL kolesterol ve potansiyel olarak trigliserit seviyelerini etkilediği düşünülmektedir.[5]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Trigliseritler ve Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterolün Tanımı
Section titled “Trigliseritler ve Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterolün Tanımı”Trigliseritler, kanda bulunan birincil bir yağ veya lipid türüdür ve vücutta temel enerji depolama formu olarak işlev görürler. Kolesterol ile birlikte kan lipid profillerinin önemli bir bileşenidirler.[1]Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol, genellikle “kötü kolesterol” olarak adlandırılır ve esas olarak LDL partikülleri içinde taşınan kolesterolü temsil eder. Bu partiküller, kolesterolü karaciğerden vücuttaki hücrelere taşımaktan sorumludur ve yüksek seviyeleri, artmış kardiyovasküler risk ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[2] Farklı yapılar olsalar da, LDL partikülleri trigliserit içerir ve LDL kolesterol ile trigliserit konsantrasyonları genellikle mütevazı bir pozitif korelasyon gösterir.[6]Bu etkileşim, her iki lipid türünün de anormal derecede yüksek olabildiği dislipidemi kavramının temelini oluşturur. Şunu belirtmek önemlidir ki, “gerçek LDL” kolesterol ölçümleri, doğru değerlendirme sağlamak amacıyla lipoprotein(a) kolesterolünü özellikle hariç tutar.[7]
Ölçüm Metodolojileri ve Operasyonel Tanımlar
Section titled “Ölçüm Metodolojileri ve Operasyonel Tanımlar”Trigliserit ve LDL kolesterol düzeylerinin değerlendirilmesi, standartlaştırılmış ölçüm metodolojilerine dayanır. Kan örnekleri, doğru lipid konsantrasyonu okumalarını sağlamak amacıyla genellikle en az dört saatlik bir açlık süresi sonrasında alınır.[1]Toplam kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere lipid konsantrasyonları, genellikle standart enzimatik yöntemler kullanılarak ölçülür.[1] LDL kolesterol konsantrasyonu, Friedewald formülü gibi ampirik formüller kullanılarak sıklıkla hesaplanır; ancak, eksik değerler atanabilir veya genellikle 400 mg/dl’yi aşan çok yüksek trigliserit düzeylerine sahip bireyler için özel dışlamalar yapılabilir.[1] Araştırma ve istatistiksel analizler için, trigliserit değerleri, daha normal bir dağılım elde etmek amacıyla genellikle doğal logaritma dönüşümüne tabi tutulur.[8] ve yaş, yaşın karesi, cinsiyet ve diyabet durumu gibi potansiyel karıştırıcı değişkenlere göre düzeltilir.[8] Ayrıca, aç kalmamış, diyabetik olan veya lipid düşürücü tedavi gören bireyler, bazal lipid özelliklerini değerlendiren çalışmalardan sıklıkla hariç tutulur.[4]
Sınıflandırma, Klinik Bağlam ve Terminoloji
Section titled “Sınıflandırma, Klinik Bağlam ve Terminoloji”Trigliserit ve LDL kolesterol seviyelerinin sınıflandırılması, klinik yönetim ve risk değerlendirmesi için kritik öneme sahiptir ve sıklıkla Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP) gibi kılavuzlara bağlı kalarak yapılır.[7] Her ikisi için de normal aralıklar belirlenmiştir; LDL-kolesterol genellikle 60–129 mg/dl ve trigliseritler 30–149 mg/dl arasında yer alır.[7] Anormal lipid seviyeleri genel olarak dislipidemi terimi altında sınıflandırılır; bu durum, birden fazla genetik faktörden etkilenen poligenik dislipidemi veya daha nadir mendeliyen formlar olarak ortaya çıkabilir.[8]Yüksek LDL kolesterol ve trigliserit seviyelerinin klinik önemi büyüktür, çünkü bunlar kardiyovasküler hastalık (CVD).[9]ve koroner kalp hastalığı (CHD) riski için iyi bilinen belirleyicilerdir[2] ve sıklıkla metabolik sendromun bileşenleridir.[10] Bu lipid özellikleri yüksek kalıtılabilirliğe sahiptir ve bir bireyin lipid profili üzerindeki önemli genetik etkiyi vurgulamaktadır.[2]
Dislipidemiye Genetik Yatkınlık
Section titled “Dislipidemiye Genetik Yatkınlık”Lipoproteinler, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) dahil olmak üzere, içindeki trigliserit düzeylerini etkilemede birden fazla genetik faktör önemli bir rol oynamaktadır. Araştırmalar, anormal lipid düzeyleri ile karakterize bir durum olan dislipideminin poligenik bir temele sahip olduğunu, yani çok sayıda genetik lokus boyunca bulunan yaygın varyantlardan etkilendiğini göstermektedir. Çalışmalar, lipid ve lipoprotein metabolizmasının çeşitli yönlerini etkileyen, bu karmaşık özelliğe topluca katkıda bulunan 30 kadar bu tür lokusu tanımlamıştır.[1]Bu kalıtsal yatkınlıklar, lipidlerin sentezi, taşınması ve katabolizmasında değişikliklere yol açarak, nihayetinde kalıntı lipoproteinler ve LDL dahil olmak üzere farklı lipoprotein parçacıklarında bulunan trigliserit konsantrasyonunu etkileyebilir.
Değişmiş trigliserit metabolizmasına katkıda bulunan dikkate değer bir genetik varyant, rs1260326 tarafından tanımlanan GCKR geninin P446L allelidir. Bu spesifik allel, APOC-III düzeylerinin yükselmesiyle ilişkilidir.[1] Karaciğerde sentezlenen bir protein olan APOC-III, trigliserit katabolizmasının önemli bir inhibitörü olarak işlev görür.[1] Trigliseritlerin yıkımını engelleyerek, rs1260326 gibi varyantlar tarafından yönlendirilen APOC-IIIdüzeylerindeki bir artış, daha yüksek dolaşımdaki trigliserit düzeylerine yol açabilir; bu da daha sonra LDL ve kalıntı lipoproteinler dahil olmak üzere çeşitli lipoprotein fraksiyonlarında bulunabilir.
Trigliserit Sentezi ve Lipid Homeostazının Genetik Düzenlemesi
Section titled “Trigliserit Sentezi ve Lipid Homeostazının Genetik Düzenlemesi”Vücuttaki trigliserit seviyeleri, genetik ve metabolik yolların karmaşık bir etkileşimiyle sıkı bir şekilde kontrol edilir. MLXIPL, ANGPTL3 ve TRIB1 gibi genlerin yakınındaki varyasyonların trigliserit konsantrasyonlarını etkilediği tespit edilmiştir.[5] MLXIPL (MLX Interacting Protein Like), trigliserit sentezinde yer alan genlerin promotorları içindeki belirli düzenleyici elementleri aktive etmede önemli bir rol oynayan bir proteini kodlar ve böylece hücresel trigliserit üretimini doğrudan etkiler.[5] Benzer şekilde, ANGPTL3 (Angiopoietin Like 3) lipid metabolizmasının önemli bir düzenleyicisidir ve protein ürünü sistemik lipid dengesinin korunmasına yardımcı olur.[5] İlgili bir gen olan ANGPTL4, insanlarda hem yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) hem de trigliserit konsantrasyonları ile ilişkili nadir varyantlara sahiptir ve bu gen ailesinin lipid düzenlemesindeki daha geniş rolünü vurgulamaktadır.[5]
Kolesterol Sentezi ve Yıkımının İç İçe Geçmiş Yolları
Section titled “Kolesterol Sentezi ve Yıkımının İç İçe Geçmiş Yolları”Vücudun kolesterol yönetimi, trigliserit metabolizmasıyla yakından ilişkilidir ve birçok temel enzimatik adım ile düzenleyici proteini içerir. İki komşu gen olan MVK (Mevalonat Kinaz) ve MMAB (Metilmalonik Asidüri Tip B), bu süreçlerde merkezi bir role sahiptir ve ortak bir promotor bölgeyi paylaşarak SREBP2 (Sterol Düzenleyici Eleman Bağlayıcı Protein 2)‘nin düzenleyici kontrolü altındadır.[5] MVK, kapsamlı kolesterol biyosentezi yolundaki erken, hız sınırlayıcı bir adımı katalizlemek için kritik bir enzim olan mevalonat kinazı kodlar.[5] Tersine, MMAB, kolesterolün yıkımından sorumlu metabolik bir yola katılan bir proteini kodlar; böylece bu genler topluca, hücreler ve dokular içindeki kolesterol homeostazının genel sürdürülmesine katkıda bulunur.[5]
Hücresel Glikozilasyon ve Lipoprotein Modifikasyonu
Section titled “Hücresel Glikozilasyon ve Lipoprotein Modifikasyonu”Vücut boyunca lipid taşınması için elzem olan lipoproteinlerin ve reseptörlerinin düzgün işlevi, glikozilasyon gibi post-translasyonel modifikasyonlardan etkilenebilir. GALNT2 (N-Asetilgalaktozaminiltransferaz 2), yaygın olarak ifade edilen bir glikoziltransferaz enzimini kodlar.[5] Bu enzimin aktivitesi, lipoproteinlerin kendilerinde veya onları bağlayan reseptörlerde modifikasyonlara yol açarak, yapılarının, stabilitelerinin veya diğer hücresel bileşenler tarafından tanınmalarının değişmesine neden olabilir.[5] LDL’deki trigliseritler üzerindeki kesin etkisi daha fazla aydınlatma gerektirse de, bu tür modifikasyonlar lipoproteinlerin nasıl işlendiğini, temizlendiğini veya hücrelerle nasıl etkileşime girdiğini etkileyerek genel lipid dinamiklerini etkileyebilir.
Lipoprotein Yeniden Modellemesinde Dinamik Etkileşim
Section titled “Lipoprotein Yeniden Modellemesinde Dinamik Etkileşim”Plazma lipid düzeylerinin, düşük yoğunluklu lipoproteinlerdeki (LDL) trigliserit içeriği de dahil olmak üzere karmaşık dengesi, bir lipid transfer proteinleri ve lipaz ağı tarafından büyük ölçüde etkilenmektedir. Fosfolipid Transfer Proteini (PLTP), farklı lipoprotein sınıfları arasında fosfolipitlerin ve kolesterol esterlerinin değişimini kolaylaştırarak, bunların bileşimini ve metabolizmasını etkileyerek kritik bir rol oynar. Örneğin, insanPLTP ve APOA1transgenlerini eksprese eden farelerde, prebeta-yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL),APOA1 ve toplam fosfolipitlerde artış olduğu çalışmalarla gösterilmiştir, bu da PLTP’nin HDL yapısı üzerindeki etkisini vurgulamaktadır.[11] Tersine, PLTPgeninin hedeflenmiş bir mutasyonu, HDL seviyelerinde belirgin bir azalmaya neden olur ve bu da lipoprotein homeostazisini sürdürmedeki temel rolünün altını çizer.[12] Bu dinamik lipid yeniden modellemesi, lipidlerin transfer için kullanılabilirliğini doğrudan etkiler, dolayısıyla dolaşımdaki LDL partiküllerinin trigliserit zenginleşmesini ve genel stabilitesini etkiler.
Lipoprotein metabolizmasını ve trigliserit içeriğini yöneten bir diğer önemli enzimHepatik Lipaz (HL)‘dır. HL, ara yoğunluklu lipoproteinlerdeki (IDL) ve HDL’deki trigliseritleri ve fosfolipitleri birincil olarak hidrolize eden bir trigliserit lipaz ve fosfolipaz olarak işlev görür. Bu aktivite, IDL’nin olgun LDL partiküllerine dönüşümü için hayati öneme sahiptir ve LDL ile ilişkili trigliserit miktarını doğrudan etkiler.[13] HL aktivitesindeki herhangi bir modülasyon, trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin değişmiş katabolizmasına yol açabilir, trigliseritlerin LDL’ye giriş ve çıkış akışını etkileyebilir ve dolayısıyla trigliserit açısından zengin LDL ile karakterize dislipidemik durumlara katkıda bulunabilir.
Lipid Homeostazının Genetik Belirleyicileri ve Düzenleyici Kontrolü
Section titled “Lipid Homeostazının Genetik Belirleyicileri ve Düzenleyici Kontrolü”Hepatik lipaz gibi, lipid metabolizması için kritik olan enzimlerin düzenlenmesi, LDL’deki trigliserit düzeyleri de dahil olmak üzere plazma lipid profillerinin önemli bir belirleyicisidir. Bu genlerin düzenleyici bölgelerindeki genetik varyantlar, ekspresyonlarını ve işlevlerini derinden etkileyebilir. Örneğin, hepatik lipaz promotor bölgesindeki bir polimorfizm, özellikle -514C->T varyantı, plazma lipid düzeylerindeki varyasyonlarla ilişkilendirilmiştir.[13] Bu tür genetik değişiklikler, değişmiş HL aktivitesine yol açarak, ardından trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin işlenmesini ve böylece LDL parçacıkları içindeki trigliserit içeriğini modüle edebilir. Bu değişiklikler, genel metabolik akışı etkileyen bir genetik düzenleyici mekanizma biçimini temsil eder.
Ayrıca, dislipidemi gibi lipid bozukluklarının karmaşıklığı, birden fazla yaygın genetik varyantın genel fenotipe katkıda bulunduğu poligenik bir etiyoloji ile karakterizedir. Araştırmalar, poligenik dislipidemiye yatkınlığı topluca etkileyen çok sayıda lokustaki yaygın varyantları tanımlamıştır.[1]Genetik faktörlerin bu sistem düzeyindeki entegrasyonu, LDL’nin trigliserit içeriğinin sadece tek yollarla değil, aynı zamanda hiyerarşik düzenleme ve ağ etkileşimleri ile kontrol edildiğini, birçok gende meydana gelen küçük değişikliklerin kümülatif olarak lipoprotein metabolizmasında önemli bir düzensizliğe yol açabileceğini öne sürmektedir. Bu genetik katkıları anlamak, lipid metabolizmasının sağlıkta ve hastalıkta ortaya çıkan özelliklerini çözümlemek için kritik öneme sahiptir.
Hipertrigliserideminin Terapötik ve Beslenme Modülatörleri
Section titled “Hipertrigliserideminin Terapötik ve Beslenme Modülatörleri”Endojen genetik ve enzimatik kontrollerin ötesinde, eksojen faktörler, özellikle de diyet bileşenleri, sistemik lipid metabolizması ve trigliserid düzeyleri üzerinde önemli etki gösterir. Diyet müdahaleleri, özellikle de omega-3 yağ asitleri açısından zengin balık yağlarının alımı, hipertrigliseridemi ile başvuran hastalarda plazma lipidlerini, lipoproteinlerini ve apoproteinlerini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir.[14]Bu güçlü azalma, muhtemelen çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (VLDL) hepatik biyosentezinde bir azalma ve trigliserid katabolizmasında bir artışı içeren güçlü bir metabolik düzenleme mekanizmasını düşündürmektedir. Genel trigliserid homeostazındaki böyle bir modülasyon, sonuç olarak LDL partiküllerine ve LDL partiküllerinden transfer için mevcut olan trigliserid havuzunu etkileyecek ve trigliserid ile ilişkili dislipidemilerin yönetimi için önemli bir terapötik hedef sunacaktır.
Kombine Dislipideminin Genetik Temelleri
Section titled “Kombine Dislipideminin Genetik Temelleri”‘LDL’ içindeki trigliseritlerin klinik önemi, hem trigliserit hem de düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol düzeylerini etkileyen, sıklıkla kombine dislipidemi olarak ortaya çıkan ortak genetik yatkınlıklar ve biyolojik yollar aracılığıyla büyük ölçüde anlaşılmaktadır. Araştırmalar, varyasyonların her iki lipid bileşeninin konsantrasyonlarını eş zamanlı olarak etkileyebildiği belirli genetik lokusları tanımlamıştır. Örneğin,CILP2yakınında bulunan bir tek nükleotid polimorfizmi (rs16996148 ), hem artmış LDL kolesterol düzeyleri hem de artmış trigliserit düzeyleri ile güçlü bir ilişki göstermiştir. Yüksek LDL kolesterol ile ilişkili allel, sürekli olarak daha yüksek trigliseritlerle ilişkilidir; bu durum, bu iki özellik arasında mütevazı ancak anlamlı bir pozitif korelasyonu vurgulamakta ve karmaşık, örtüşen metabolik regülasyonu düşündürmektedir.[5] Bu genetik içgörüler, dislipideminin etiyolojisini anlamak ve bir lipid parametresini yönetmenin diğerleri üzerinde etkileri olabileceğini kabul etmek açısından kritik öneme sahiptir.
Ateroskleroz ve Koroner Kalp Hastalığı İçin Öngörüsel Değer
Section titled “Ateroskleroz ve Koroner Kalp Hastalığı İçin Öngörüsel Değer”Trigliseritler ve LDL kolesterol arasındaki etkileşim, ateroskleroz ve koroner kalp hastalığı dahil olmak üzere başlıca kardiyovasküler sonuçlar için önemli prognostik değer taşır (CHD). Yüksek trigliserit düzeylerinin, açlık durumundan bağımsız olarak, kardiyovasküler olay riskinin artmasıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir ve bu durum, trigliseritlerin hastalık ilerlemesindeki bağımsız rolünü vurgulamaktadır.[15] Ayrıca, TRIB1 geni yakınındaki varyantlar (örneğin, rs17321515 ) gibi, artan trigliserit konsantrasyonlarına yol açan belirli genetik varyantlar da CAD riskinin artmasıyla doğrudan ilişkilendirilmiştir.[5]Bu kanıt, trigliserit ve LDL kolesterol düzeylerini etkileyen genetik faktörlerin, bir hastanın risk profili üzerinde uzun vadeli etkileri olduğunu ve bu faktörlerin kardiyovasküler risk tahmini ve yönetiminde kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesini gerektirdiğini ortaya koymaktadır.
Risk Değerlendirmesini Geliştirme ve Kişiselleştirilmiş Önleme
Section titled “Risk Değerlendirmesini Geliştirme ve Kişiselleştirilmiş Önleme”Yüksek trigliseritler ve LDL kolesterolün birlikte görülmesinin arkasındaki genetik mimariyi anlamak, bireysel risk sınıflamasını iyileştirmek ve kişiselleştirilmiş önleme stratejilerini uygulamak için güçlü araçlar sunar. Çeşitli lipid seviyeleriyle ilişkili, trigliseritler ve LDL kolesterol dahil olmak üzere birden fazla genetik varyantı entegre eden genetik risk skorları, yaş, vücut kitle indeksi ve cinsiyet gibi geleneksel klinik faktörlerin ötesinde CHD riskinin sınıflandırılmasını iyileştirme yeteneği göstermiştir.[2]Toplam kolesterol için bir genetik risk skoru, ateroskleroz ve KAH riski taşıyan bireyleri belirlemedeki tahmin gücüyle özellikle dikkat çekmiş olsa da, genetik profillemenin daha geniş uygulaması, dislipidemiye ve ilişkili komplikasyonlarına artmış yatkınlığı olan bireylerin belirlenmesine yardımcı olur.[2]Risk değerlendirmesindeki bu tür ilerlemeler, daha hedefli müdahalelerin seçimine rehberlik edebilir, tedavi kararlarını bilgilendirebilir ve kişiye özel izleme stratejilerini mümkün kılarak, sağlık hizmetlerini kardiyovasküler hastalık önlemede gerçek anlamda kişiselleştirilmiş bir yaklaşıma yaklaştırır.
References
Section titled “References”[1] Kathiresan S et al. Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans. Nat Genet. 2008.
[2] Aulchenko YS et al. Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts. Nat Genet. 2009.
[3] Kathiresan S et al. Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia. Nat Genet. 2009.
[4] Sabatti C et al. Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population. Nat Genet. 2008.
[5] Willer CJ et al. Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease. Nat Genet. 2008.
[6] Willer, CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008a, pp. 161-169.
[7] Ober, C, et al. “Genome-wide association study of plasma lipoprotein(a) levels identifies multiple genes on chromosome 6q.”J Lipid Res, vol. 50, no. 5, 2009, pp. 883-93.
[8] Kathiresan, S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008a, pp. 189-97.
[9] Benjamin, EJ, et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 55.
[10] Kooner, JS, et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149-51.
[11] Jiang, XC., et al. “Increased prebeta-high density lipoprotein, apolipoprotein AI, and phospholipid in mice expressing the human phospholipid transfer protein and human apolipoprotein AI transgenes.”J. Clin. Invest., vol. 98, no. 10, 1996, pp. 2373–2380.
[12] Jiang, XC., et al. “Targeted mutation of plasma phospholipid transfer protein gene markedly reduces high-density lipoprotein levels.”J. Clin. Invest., vol. 103, no. 5, 1999, pp. 907–914.
[13] Isaacs, A., et al. “The -514C->T hepatic lipase promoter region polymorphism and plasma lipids: a meta-analysis.” J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 89, no. 8, 2004, pp. 3858–3863.
[14] Phillipson, BE., et al. “Reduction of plasma lipids, lipoproteins, and apoproteins by dietary fish oils in patients with hypertriglyceridemia.” N. Engl. J. Med., vol. 312, no. 19, 1985, pp. 1210–1216.
[15] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 132–137.