Büyük VLDL'deki Trigliseritler
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Trigliseritler, vücutta en yaygın yağ türüdür ve birincil enerji deposu olarak görev yapar. Bunlar, lipoprotein partikülleri içinde kan dolaşımı boyunca taşınır. Çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL), karaciğerde sentezlenen trigliseritleri çeşitli dokulara taşımaktan ağırlıklı olarak sorumlu olan bu partiküllerin bir sınıfıdır. Özellikle büyük VLDL, dolaşımdaki trigliseritlerin önemli bir kısmını oluşturan ve daha küçük, daha yoğun lipoprotein partiküllerinin öncülleri olan trigliseritten zengin lipoproteinlerdir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Karaciğer, trigliserit, kolesterol ve apolipoproteinleri paketleyerek VLDL partiküllerini sentezler. Bu büyük VLDL partikülleri daha sonra kan dolaşımına salgılanır. Dolaşımdayken, lipoprotein lipaz (LPL) gibi enzimler, VLDL içindeki trigliseritleri hidrolize ederek, enerji veya kas ve yağ dokusunda depolama için yağ asitleri serbest bırakır. Bu süreç, VLDL’nin küçülmesine neden olur ve nihayetinde orta yoğunluklu lipoproteinlere (IDL) ve ardından düşük yoğunluklu lipoproteinlere (LDL) dönüşür. Büyük VLDL’nin verimli metabolizması, sağlıklı lipid profillerini sürdürmek için hayati öneme sahiptir. Genetik faktörler, trigliserit açısından zengin bu partiküllerin sentezi, salgılanması ve katabolizmasını önemli ölçüde etkileyebilir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Büyük VLDL’deki artmış trigliserit seviyeleri, bir dislipidemi formu olan hipertrigliseridemiye katkıda bulunur. Yüksek trigliserit seviyeleri, diğer lipid anormalliklerinden bağımsız olarak veya onlarla birlikte, ateroskleroz dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıklar için bilinen bir risk faktörüdür. Büyük VLDL ve kalıntılarının birikimi, arterlerde plak oluşumunu teşvik edebilir. Dahası, şiddetli hipertrigliseridemi akut pankreatite yol açabilir. Bu seviyelerin izlenmesi ve yönetilmesi, bir bireyin metabolik sağlığını ve kardiyovasküler riskini değerlendirmek için önemlidir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Yüksek trigliserit düzeylerinin yaygınlığı, dünya çapında önemli bir halk sağlığı sorunudur ve kardiyovasküler hastalıkların küresel yüküne katkıda bulunmaktadır. Diyet, fiziksel aktivite ve alkol tüketimi gibi yaşam tarzı faktörleri, trigliserit seviyelerini önemli ölçüde etkilemektedir. Ancak, genetik yatkınlıklar da bir bireyin hipertrigliseridemiye olan yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır.[1] tarafından yapılan ve plazma trigliseritleri ile ilişkili _MLXIPL_ genindeki varyasyonu tanımlayan genom çapında tarama gibi araştırmalar, lipid metabolizmasının altında yatan karmaşık genetik mimariyi çözmeye yardımcı olmaktadır.[1] Bu genetik etkileri anlamak, daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemeye, kişiselleştirilmiş önleyici stratejilere rehberlik etmeye ve anormal trigliserit seviyeleriyle ilişkili sağlık sonuçlarını hafifletmek için hedefe yönelik terapötik müdahaleler geliştirmeye yardımcı olabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Birden fazla çalışmada kullanılan geniş örneklem büyüklüklerine ve meta-analitik yaklaşımlara rağmen, bazı metodolojik ve istatistiksel değerlendirmeler, trigliseritlere ilişkin bulguların kapsamlı yorumlanmasını sınırlamaktadır. Çok sayıda Avrupa kohortundan elde edilen sonuçların birleştirilmesi istatistiksel gücü artırsa da, bazı bireysel alt-kohortlar daha küçük örneklem büyüklüklerine sahipti; bu durum özellikle keşifsel analizlerde belirli ilişkilendirmelerin sağlamlığını veya küçük etki büyüklüklerini saptama gücünü potansiyel olarak etkileyebilir.[2] Ek olarak, kohortlar arası analitik standardizasyondaki tutarsızlıklar (örneğin lipid düşürücü tedavi alan bireylerin farklı şekillerde dışlanması veya bazı replikasyon kohortlarında yaşın karesi ayarlamalarının olmaması gibi durumlar), bildirilen etki tahminlerinde potansiyel değişkenlik yaratmaktadır.[3] Bireysel genetik lokuslar için gözlemlenen etki büyüklükleri, istatistiksel olarak anlamlı olsa da, trigliseritlerdeki toplam fenotipik varyasyonun yalnızca mütevazı bir kısmını açıklamaktadır; bu da herhangi bir tek varyantın popülasyon düzeyindeki lipid konsantrasyonları üzerindeki genel etkisinin sınırlı kaldığını göstermektedir.[3], [4] Dahası, bazı ilişkilendirmeler, özellikle daha az sağlam sinyaller için, çalışmalar arasında belirsiz replikasyon kanıtı sergiledi; bu da trigliserit düzeyleri üzerindeki tutarlı genetik etkilerini doğrulamak için daha fazla validasyona ihtiyaç duyulduğunu vurgulamaktadır.[2] Tüm genotip-lipid ilişkilendirme analizlerinde katkısal bir kalıtım modelinin varsayılması, karmaşık genetik modelleri aşırı basitleştirebilir ve potansiyel olarak trigliserit değişkenliğine katkıda bulunabilecek katkısal olmayan etkileri gizleyebilir.[3], [4] Sabit etkili meta-analiz güçlü birleştirilmiş kanıtlar sağlasa da, çalışmalar arasında homojen etkiler varsayar ve popülasyon bazındaki etkilerin heterojenliği sadece Cochran’ın Q testi aracılığıyla değerlendirilmiştir; bu da kohortlar arasındaki genetik mimari veya çevresel etkileşimlerdeki nüanslı farklılıkları tam olarak yakalayamayabilir.[4]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar”Bu bulguların genellenebilirliği ile ilgili önemli bir sınırlama, Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır.[3], [4] Avrupa dışı kökenli bireylerin dışlanması, popülasyon alt yapısı kontrol edilirken, bu genetik ilişkilendirmelerin ve etki tahminlerinin çeşitli küresel popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini kısıtlamaktadır. Bazı çalışmalar bulguları çok etnikli kohortlara genişletmeye çalışsa da, birincil keşif ve replikasyon çabaları Avrupalı bireyler üzerinde yoğunlaşmıştır; bu da bu lokusların diğer etnik gruplardaki öneminin daha fazla özel araştırma gerektirdiği anlamına gelmektedir.[3]
Açıklanamayan Varyans ve Kalan Boşluklar
Section titled “Açıklanamayan Varyans ve Kalan Boşluklar”Trigliserit seviyeleriyle anlamlı derecede ilişkili birden fazla lokusun belirlenmesine rağmen, özelliğin varyabilitesinin önemli bir kısmı şu anda tanımlanan yaygın genetik varyantlarla açıklanamamaktadır.[3], [4] Örneğin, tanımlanan genetik faktörler trigliseritlerdeki varyansın yalnızca yaklaşık %7,4’ünü açıklamakta, bu da önemli bir “eksik kalıtsallık” olduğunu ve ölçülmemiş genetik faktörlerin, nadir varyantların veya karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin büyük bir katkısı olduğunu düşündürmektedir.[3]Beslenme alışkanlıkları, fiziksel aktivite veya diğer yaşam tarzı bileşenleri gibi lipit metabolizmasını etkilediği bilinen çevresel faktörler, çalışmaların tamamında yalnızca kısmen hesaba katılmış veya homojen bir şekilde yakalanamamıştır. Örneğin, bazı analizlerde BMI için yapılan ayarlamalar yeni ilişkilendirmeler ortaya çıkarmış, ölçülmemiş diğer çevresel veya yaşam tarzı karıştırıcı faktörlerin genetik ilişkilendirmeleri etkileme potansiyelinin altını çizmiştir.[2] Ayrıca, tanımlanan bazı lokusların genetik mimarisi geniş kalmakta, birden fazla geni kapsayan bölgelerle birlikte, trigliserit modülasyonu için kesin nedensel geni veya düzenleyici mekanizmayı belirlemeyi zorlaştırmaktadır.[5] Çalışmalar, serum lipitlerini etkileyen genetik profillerin henüz tamamlanmaktan uzak olduğunu kabul etmektedir; bu da genetik belirleyicilerin daha fazla karakterizasyonu için önemli bir alan olduğunu, daha küçük etkilere sahip ek yaygın varyantların, daha büyük etkilere sahip nadir varyantların veya daha karmaşık poligenik etkileşimlerin keşfini de içerdiğini göstermektedir.[4] Bu kalan bilgi boşluklarını açıklığa kavuşturmak, trigliserit regülasyonunun altında yatan karmaşık genetik ve çevresel yapıyı tam olarak çözümlemek için daha da büyük, daha çeşitli kohortlar ve gelişmiş analitik yöntemler gerektirecektir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Lipid metabolizmasında rol oynayan genlerdeki varyantlar, büyük çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) parçacıklarında taşınanlar dahil olmak üzere dolaşımdaki trigliserid seviyelerini önemli ölçüde etkiler. Bu genetik varyasyonlar, enzim aktivitesini, lipoprotein birleşimini veya transkripsiyonel regülasyonu değiştirebilir, topluca trigliserid açısından zengin lipoproteinlerin üretimini ve temizlenmesini etkileyerek. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), lipid seviyelerinin kalıtılabilirliğine ve kardiyovasküler hastalık riskine katkıda bulunan çok sayıda lokus tanımlamıştır.[5]Birkaç anahtar gen, trigliserid açısından zengin lipoproteinlerin birleşimini, taşınmasını ve yıkımını doğrudan etkiler.LPL(Lipoprotein Lipaz) geni, şilomikronlar ve VLDL içindeki trigliseridleri yağ asitlerine hidrolize etmek için kritik öneme sahip bir enzimi kodlar ve bunların dokular tarafından alımını kolaylaştırır.LPL genindeki, örneğin rs117026536 gibi varyantlar, bu enzimatik aktiviteyi bozabilir, trigliserid temizliğinin azalmasına ve sonuç olarak büyük VLDL parçacıklarındaki trigliserid seviyelerinin yükselmesine neden olabilir;LPLlokusu, trigliserid konsantrasyonlarının doğrulanmış bir belirleyicisidir.[5] Benzer şekilde, APOB(Apolipoprotein B) VLDL ve LDL için birincil yapısal protein olarak görev yapar.rs676210 gibi varyantlar, VLDL salgılanmasını, stabilitesini ve temizlenmesini etkileyerek hem LDL hem de trigliserid seviyelerini etkileyebilir.rs1065853 gibi varyantları içeren APOE-APOC1gen kümesi, lipoprotein reseptör tanınması ve enzim regülasyonu için hayati öneme sahiptir; bu küme, LDL ve genel lipid metabolizması dahil olmak üzere lipid seviyelerini etkileyen iyi bilinen bir lokustur.[5] Ayrıca, rs964184 , artan trigliserid konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir veAPOA5-APOA4-APOC3-APOA1 kümesinin yakınında yer alır; burada APOA5’in LPL aktivitesini artırmada ve trigliserid metabolizmasını düzenlemede anahtar rol oynadığı bilinmektedir.[5] Diğer genler, hepatik lipid sentezini ve metabolik yolları düzenleyerek etkilerini gösterirler. MondoA olarak da bilinen MLXIPL(MLX Etkileşimli Protein Benzeri), karaciğerde yağ asidi ve trigliserid sentezinden sorumlu genleri yukarı regüle eden bir transkripsiyon faktörüdür.rs55747707 gibi varyantlar, muhtemelen VLDL üretim hızını değiştirerek plazma trigliserid seviyeleri ile ilişkilidir; çalışmalar,MLXIPL’i lipid seviyelerini etkileyen bir gen olarak tanımlamıştır.[5] GCKR(Glukokinaz Düzenleyici Protein) gen ürünü, glukoz metabolizmasının merkezinde yer alan bir enzim olan glukokinazı düzenler.rs1260326 gibi varyantlar, T allelinin artan trigliserid seviyelerine yol açmasıyla sürekli olarak trigliserid konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiştir; bu, hepatik glukoz akışı ve sonrakide novo lipogenez üzerinde bir etki olduğunu düşündürmektedir.[5] TRIB1AL geni (TRIB1, Tribbles Homolog 1 ile ilişkili), protein yıkımını düzenleyen yollar aracılığıyla lipid metabolizmasında potansiyel roller dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde rol oynar. rs28601761 gibi varyantlar, trigliserid seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir ve VLDL metabolizması ile olan ilgisini göstermektedir, ancak kesin mekanizmalar hala araştırılmaktadır.[5] Son olarak, birçok başka lokus, lipid homeostazının karmaşık düzenlenmesine katkıda bulunur. DOCK7 (Sitokinez 7’nin Dedikatörü) geni, hücre sinyalizasyonu ve sitoskeletal organizasyonda rol oynar ve rs12239737 gibi varyantlar serum trigliserid seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir; bu, hepatik lipid işlenmesi veya salgılanmasında daha fazla çalışma gerektiren bir rol olduğunu düşündürmektedir.[4] rs118039278 ve rs73596816 gibi LPA(Lipoprotein(a)) geni içindeki varyantlar, kardiyovasküler hastalık için bağımsız bir risk faktörü olan lipoprotein(a) seviyelerini esas olarak etkiler. Lipoprotein(a) metabolizması VLDL trigliseridlerinden farklı olsa da, genel lipid profiline katkıda bulunabilir.rs117733303 gibi varyantlarla LPAL2(Lipoprotein A Benzeri 2) geni, büyük lipid GWAS’larında daha az karakterize edilmiştir, ancak diğer lipidle ilişkili genlerin yakınındaki varlığı, lipoprotein metabolizması üzerinde potansiyel, ancak ince bir etki olduğunu düşündürmektedir.ZPR1 (Çinko Parmak Proteini, Rekombinasyon 1) geni, hücre büyümesi ve farklılaşmasında rol oynar ve genel hücresel fonksiyonları, lipid homeostazı ile ilgili metabolik yolları dolaylı olarak etkileyebilir. Trigliseridler dahil olmak üzere lipid seviyelerini etkileyen genel genetik tablo karmaşıktır; çok sayıda lokus, riskteki bireysel varyasyonlara katkıda bulunmaktadır.[5]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”References
Section titled “References”[1] Kooner, J. S. et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 149–150.
[2] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-42. PMID: 19060910.
[3] Kathiresan, S. et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 189–197.
[4] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, 2009, pp. 47–55.
[5] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 161–169.