Büyük HDL'deki Trigliseridler
Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partikülleri, lipid metabolizmasının önemli bir bileşenidir ve genellikle ters kolesterol taşınımındaki rolleriyle ve kardiyovasküler sağlıkla ilişkileriyle tanınır. HDL kolesterol düzeyleri yaygın bir ölçüt olsa da, HDL partiküllerinin bileşimi ve işlevselliği karmaşıktır ve metabolik sağlığın önemli göstergeleri olarak giderek daha fazla kabul görmektedir. Bir yağ türü olan trigliseritler, normalde çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) ve şilomikronlar gibi trigliseritten zengin lipoproteinlerde taşınır. Ancak, HDL partikülleri heterojendir ve yapıları içinde, daha büyük alt fraksiyonlar da dahil olmak üzere, değişen miktarlarda trigliserit de taşıyabilir.[1] Büyük HDL partikülleri içindeki trigliserit konsantrasyonu, vücuttaki lipid sentezi, taşınımı ve katabolizmasının karmaşık dengesini yansıtır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Büyük HDL partikülleri içindeki trigliseritlerin varlığı ve düzeyleri, dinamik bir enzim ve transfer proteinleri sistemi tarafından yönetilir. Trigliseritler, trigliseritten zengin lipoproteinler ile HDL partikülleri arasında, başlıca kolesteril ester transfer proteini (CETP) aracılığıyla sürekli olarak değiş tokuş edilir. HDL partikülleri trigliseritlerle zenginleştiğinde, hepatik lipaz (LIPC) için bir substrat haline gelebilirler; bu enzim, bu trigliseritleri ve fosfolipidleri hidrolize ederek daha küçük, daha yoğun HDL partiküllerinin oluşumuna yol açar. Lipoprotein lipaz (LPL) ayrıca, trigliseritten zengin lipoproteinlerden trigliseritleri hidrolize etmede kritik bir rol oynar, böylece mevcut yağ asitleri havuzunu etkiler ve dolaşımdaki lipoprotein partiküllerinin bileşimini etkiler.[1] APOA1 gibi genler, HDL oluşumu için temeldir, APOA5, MLXIPL, GALNT2 ve TRIB1 gibi genlerdeki varyantlar ise genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile genel trigliserit ve HDL konsantrasyonlarını etkileyen, dolayısıyla HDL alt fraksiyonları içindeki trigliserit içeriğini dolaylı olarak etkileyen varyantlar olarak tanımlanmıştır. [1] Örneğin, MLXIPL trigliserit sentezinde yer alan genleri aktive eden bir proteini kodlarken, GALNT2 ise HDL ve trigliserit metabolizmasını düzenleyebilen protein glikosilasyonunu etkiler. [2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Anormal lipid seviyeleri, topluca dislipidemi olarak adlandırılır ve kardiyovasküler hastalık (CVD) için iyi bilinen risk faktörleridir.[1] Yüksek HDL kolesterol seviyeleri genellikle koruyucu kabul edilse de, HDL’nin trigliserit içeriği de dahil olmak üzere fonksiyonel kalitesi, klinik ilginin artan bir alanıdır. HDL partikülleri içindeki yüksek bir trigliserit yükü, kolesterol akışı gibi anti-aterojenik fonksiyonlarını tehlikeye atabilir ve artan küçük, yoğun LDL partikülleri ile azalmış fonksiyonel HDL ile karakterize pro-aterojenik bir lipid profiline katkıda bulunabilir. Araştırmalar, çok sayıda lokustaki yaygın varyantların, HDL ve trigliseritler dahil olmak üzere bir dizi lipid özelliğini etkileyerek poligenik dislipidemiye katkıda bulunduğunu göstermiştir. [2]Belirli HDL alt fraksiyonlarındaki trigliserit seviyelerini anlamak, tek başına total HDL kolesterole kıyasla kardiyovasküler riskin daha rafine bir değerlendirmesini sunabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kardiyovasküler hastalıklar, küresel olarak morbidite ve mortalitenin başta gelen bir nedeni olmaya devam etmekte ve önemli bir halk sağlığı yükü oluşturmaktadır. Toplam kolesterol, LDL ve HDL kolesterol gibi geleneksel ölçümlerin ötesine geçen kapsamlı bir lipid metabolizması anlayışı, risk değerlendirmesini iyileştirmek ve hedefe yönelik müdahaleler geliştirmek için hayati öneme sahiptir. Büyük HDL’deki trigliseritler gibi spesifik lipid alt fraksiyonlarını incelemek, bir bireyin metabolik sağlığına dair daha incelikli bir resim sunmaya katkıda bulunur. Bu daha derinlemesine içgörü, dislipidemi ve ilişkili kardiyovasküler riskler için daha kişiselleştirilmiş önleme stratejilerini ve tedavi yaklaşımlarını kolaylaştırabilir; potansiyel olarak daha iyi hasta sonuçlarına ve kalp hastalığının toplumsal etkisinde bir azalmaya yol açabilir.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Birden fazla çalışmada yapılan genetik ilişkilendirme analizlerinde tutarlı bir şekilde additif kalıtım modeli varsayılmıştır. [1] Bu, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında standart bir yaklaşım olsa da, bu varsayım dominant veya resesif etkiler gibi daha karmaşık genetik mimarileri tam olarak yakalayamayabilir; bu da gerçek ilişkilendirmelerin hafife alınmasına veya additif olmayan etki modlarına sahip lokusların gözden kaçırılmasına yol açabilir. Meta-analizler öncelikli olarak sabit etkili modeller kullanmıştır [1]. Bu modeller tutarlı etkileri tespit etmek için güçlüdür, ancak kohortlar arasındaki biyolojik heterojeniteye karşı daha az duyarlı olabilir; bu heterojenite gerçek ilişkilendirmeleri potansiyel olarak maskeleyebilir veya ele alınmadığı takdirde etki büyüklüklerinin şişmesine yol açabilir.
Farklı kohortlar arasındaki fenotip ayarlamasındaki farklılıklar, örneğin bazı analizlerde yaşın karesinin hariç tutulması [2] veya düzeltme için kullanılan soy bilgisi veren temel bileşen sayısındaki farklılıklar [2], birleştirilmiş sonuçlarda ince tutarsızlıklar ortaya çıkarabilir. Ayrıca, lipid düşürücü tedavi alan bireylerin hariç tutulması [2] bozulmamış genetik etkileri yakalamak için gerekli olsa da, bu durum bulguların bu tür tedavileri alıyor olabilecek daha geniş popülasyona genellenebilirliğini doğal olarak sınırlar. Çok yüksek trigliserit seviyelerine sahip bireyler için eksik LDL kolesterol değerleri atama uygulaması [2] ve aşırı aykırı değerlerin hariç tutulması [2], istatistiksel sağlamlığı artırırken, lipid dağılımının uç noktalarının temsiliyetini azaltabilir.
Genellenebilirlik ve Popülasyona Özgülük
Section titled “Genellenebilirlik ve Popülasyona Özgülük”Bu araştırmaların çoğunun doğasında bulunan önemli bir sınırlama, keşif ve birincil replikasyon kohortlarında ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanılmasıdır. [1] Bazı çalışmalar çok etnisiteli replikasyon kohortlarını içerse de [2] ilk bulguların büyük çoğunluğu Avrupa kökenli bireylerden kaynaklanmaktadır; bu durum, bu genetik bilgilerin diğer küresel popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini önemli ölçüde kısıtlamaktadır. Farklı atasal gruplar genellikle farklı genetik mimariler, allel frekansları ve bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) modelleri sergiler; bu da bir grupta tanımlanan varyantların diğer gruplarda aynı etkiyi göstermeyebileceği veya hatta bulunmayabileceği anlamına gelir.
Avrupa dışı bireylerin, genellikle temel bileşen analizi (principal component analysis) yoluyla belirlenen [1] sistematik olarak dışlanması, analiz edilen kohortlar içindeki popülasyon stratifikasyonunu azaltmak için hayati öneme sahip olsa da, aynı zamanda bu atasal yanlılığı sürdürmektedir. Sonuç olarak, trigliseritler ve HDL kolesterol üzerindeki genetik etkilerin, büyük HDL’deki trigliseritler gibi spesifik fraksiyonlar da dahil olmak üzere, kapsamlı bir şekilde anlaşılması çeşitli küresel popülasyon için büyük ölçüde eksik kalmaktadır. Gelecekte daha geniş bir atasal yelpazeyi kapsayan araştırmalar, genetik keşiflerden eşit faydalar sağlanmasını temin etmek ve dünya çapında lipid metabolizmasını etkileyen genetik değişkenlik spektrumunu tam olarak karakterize etmek için hayati önem taşımaktadır.
Fenotipik Nüanslar ve Açıklanamayan Varyans
Section titled “Fenotipik Nüanslar ve Açıklanamayan Varyans”Lipid ölçümlerini standartlaştırmak için yapılan kapsamlı çabalara rağmen, fenotip saptamasındaki ince fakat önemli farklılıklar çalışmalar arasında devam etmektedir. Bunlar arasında kohortlar arasındaki farklı minimum açlık gereksinimleri [2] ve LDL kolesterolü hesaplamak için Friedewald formülü gibi türetilmiş değerlere dayanma [2] yer almaktadır; bu durum, HDL kolesterolün bileşenleri dahil olmak üzere belirli lipid parametreleri için ölçüm hatası oluşturabilir veya hassasiyeti sınırlayabilir. Daha da önemlisi, bu genetik çalışmalarla tanımlanan yaygın lokuslar, popülasyondaki lipid konsantrasyonlarındaki toplam değişkenliğin yalnızca mütevazı bir kısmını açıklamaktadır; bir çalışma, ilişkili lokusların toplam değişkenliğin yalnızca %6’sını açıkladığını belirtmiştir [3] bu da önemli bir “eksik kalıtım”a işaret etmektedir.
Bu önemli açıklanamayan varyans, daha büyük etkilere sahip nadir genetik varyantlardan, karmaşık gen-gen etkileşimlerinden, gen-çevre etkileşimlerinden veya mevcut tek-SNP ilişkilendirme metodolojileriyle tam olarak yakalanamayan epigenetik faktörlerden kaynaklanan önemli katkıları düşündürmektedir. Örneğin, bazı lokuslar belirli lipid özellikler için erkekler ve kadınlar arasında farklı etkiler göstermiştir; örneğin HMGCR’deki rs3846662 , NCAN’deki rs2304130 ve LPL’deki rs2083637 [1]cinsiyete özgü biyolojik bağlamların ve gen-çevre etkileşimlerinin karmaşıklığının önemini vurgulamaktadır. Genetik yatkınlıkların diyet, yaşam tarzı ve diğer komorbiditeler dahil olmak üzere çeşitli çevresel faktörlerle tam etkileşimini anlamak, mevcut GWAS tasarımlarının ötesinde daha kapsamlı ve entegre araştırma yaklaşımlarını gerektiren önemli bir bilgi boşluğu olmaya devam etmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bir bireyin lipid profilinin, büyük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partikülleri içindeki trigliserit konsantrasyonu da dahil olmak üzere, belirlenmesinde önemli bir rol oynar. Bu varyantları anlamak, lipoprotein metabolizmasını ve kardiyovasküler riski yöneten karmaşık mekanizmaları aydınlatmaya yardımcı olur. Birkaç anahtar gen ve bunlarla ilişkili varyantlar, kolesterol taşınması, lipoprotein yeniden modellenmesi ve trigliserit işlenmesi süreçlerini etkiler.
CETP, LIPG, ABCA1 ve PLTP gibi genlerdeki varyantlar, HDL kolesterol seviyelerinin ve trigliserit içeriğinin düzenlenmesinde merkezidir. CETPtarafından kodlanan kolesteril ester transfer proteini, HDL’den kolesteril esterlerin çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerden (VLDL) ve düşük yoğunluklu lipoproteinlerden (LDL) trigliseritlerle değiş tokuşunu kolaylaştırır.HERPUD1-CETP bölgesindeki rs183130 gibi varyantlar, CETP aktivitesini etkileyebilir, böylece HDL partiküllerinin lipid bileşimini ve boyutunu etkiler; daha yüksek aktivite tipik olarak daha düşük HDL kolesterolüne ve HDL’nin artan trigliserit zenginleşmesine yol açar. [2] Benzer şekilde, endotel lipaz (LIPG), HDL içindeki fosfolipidleri ve trigliseritleri hidrolize etmede rol oynar, böylece HDL yeniden modellenmesini ve partikül temizlenmesini etkiler; LIPG içindeki rs77960347 gibi varyantlar bu süreci değiştirebilir, HDL kolesterol konsantrasyonlarını etkileyebilir. [2]HDL oluşumunun ve hücrelerden kolesterol çıkışının ilk adımları için çok önemli olan ATP bağlayıcı kaset taşıyıcı A1 (ABCA1), aynı zamanda HDL partikül miktarını ve kalitesini doğrudan etkiler. ABCA1’deki rs2740488 gibi varyantlar, yeni oluşan HDL’nin birleşmesini etkileyebilir, HDL’nin genel lipid değişim kapasitesini etkiler. [1] Ayrıca, rs6073958 varyantının (PCIF1 yakınında) bulunduğu fosfolipid transfer proteini (PLTP), lipoproteinler arasında fosfolipid transferini teşvik eder, HDL partiküllerini aktif olarak yeniden modeller ve trigliserit içeriklerini etkiler.
Lipoproteinlerin temel bileşenleri olan apolipoproteinler, trigliserit açısından zengin lipoproteinleri ve bunların HDL ile etkileşimlerini etkileyerek genetik varyasyonlardan da güçlü bir şekilde etkilenir. rs7412 varyantının dikkate değer bir örnek olduğu apolipoprotein E (APOE) geni, şilomikronların ve VLDL’ün, yani birincil trigliserit taşıyıcılarının, metabolizması ve temizlenmesi için kritik bir proteini kodlar. APOE fonksiyonundaki değişiklikler, trigliserit açısından zengin partiküllerin dolaşımdan uzaklaştırılmasını önemli ölçüde değiştirebilir, HDL’ye aktarılan trigliserit yükünü dolaylı olarak etkileyebilir. [1] Benzer şekilde, APOC3-APOA1gen kümesi, lipoprotein lipazı ve trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin hepatik alımını inhibe eden apolipoprotein C3 (APOC3) ve HDL’nin ana yapısal proteini olan apolipoprotein A1 (APOA1) genlerini içerir. Bu kümedeki rs525028 gibi varyantlar, genel trigliserit konsantrasyonları ve HDL seviyeleri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir, böylece büyük HDL partiküllerinin trigliserit içeriğinde doğrudan bir rol oynar. [1]
Doğrudan lipoprotein bileşenlerinin ötesinde, diğer genetik lokuslar lipid metabolizmasının daha geniş kapsamına katkıda bulunur.FADS2-FADS3 bölgesinde yer alan rs174574 gibi yağ asidi desatüraz 2 (FADS2) geni içindeki varyantlar, çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezini etkiler. Bu değişiklikler, lipoproteinlerin lipid bileşimini incelikle etkileyebilir, trigliserit sentezi ve HDL’ye dahil edilmesi için mevcut yağ asitlerinin genel dengesini etkiler. [1] Başka bir lokus olan DOCK7 de serum trigliserit seviyelerinin kontrolünde rol oynamıştır; bu bölgedeki rs1168124 gibi varyantlar, değişmiş trigliserit profilleri için genetik yatkınlığa katkıda bulunur. [1] Lipid özelliklerinin genetik mimarisi oldukça poligeniktir; DOCK6 ( rs737338 varyantı ile) ve RPS16P2-RN7SL140P yakını ( rs2090034 varyantı ile) içerenler de dahil olmak üzere diğer bölgeler, lipid düzenlemesinin karmaşık genetik temellerine daha da katkıda bulunur, bu da toplu olarak bir bireyin büyük HDL’deki değişen trigliserit seviyelerine ve ilişkili kardiyovasküler risklere yatkınlığını modüle eder.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji
Section titled “Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji”Trigliseridler ve HDL Kolesterolün Tanımı ve Fizyolojik Bağlamı
Section titled “Trigliseridler ve HDL Kolesterolün Tanımı ve Fizyolojik Bağlamı”Trigliseridler, insanlarda ve diğer hayvanlarda önemli bir enerji kaynağı olarak hizmet eden ve vücut yağının ana bileşenini oluşturan birincil bir yağ formudur. Kan dolaşımında lipoproteinler içinde taşınırlar. [4]Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü, aşırı kolesterolün periferik dokulardan uzaklaştırıldığı ve atılım için karaciğere geri taşındığı bir süreç olan ters kolesterol taşınımındaki rolleriyle yaygın olarak tanınan lipoprotein partiküllerinin bir bileşenidir.[1]Farklı lipid özellikleri olsalar da, trigliserid ve HDL kolesterol düzeyleri genellikle ters orantılıdır; yüksek trigliserid konsantrasyonları sıklıkla daha düşük HDL kolesterol konsantrasyonlarına eşlik eder ki bu, dislipideminin yaygın bir özelliğidir.[2]
Ölçüm Yaklaşımları ve Operasyonel Tanımlar
Section titled “Ölçüm Yaklaşımları ve Operasyonel Tanımlar”Trigliseritler ve HDL kolesterol dahil olmak üzere kan lipid konsantrasyonlarının belirlenmesi, tipik olarak açlık kan örneklerinin ölçülmesini içerir. [2] Doğru trigliserit ölçümü için, bireylerin genellikle en az 4 saat, sıklıkla gece boyunca aç kalmaları talimatı verilir; tipik ortalama açlık süreleri yaklaşık 6 saattir. [2]Total kolesterol, HDL kolesterol ve trigliserit konsantrasyonlarını ölçmek için standart enzimatik yöntemler kullanılır.[2] Araştırma çalışmalarındaki analitik amaçlar için, trigliserit düzeyleri, dağılımlarını normalleştirmek ve popülasyon alt yapısı, yaş, yaşın karesi ve cinsiyet gibi potansiyel karıştırıcı faktörleri hesaba katmak amacıyla sıklıkla logaritmik olarak dönüştürülür. [1] Lipid düşürücü tedavi alan bireyler veya kan alımından önce aç kalmamış olanlar ya da diyabetik olanlar, verilerin bütünlüğünü sağlamak amacıyla lipid özellikleri analizlerinden sıklıkla dışlanır. [2]
Lipid Düzeylerinin Sınıflandırılması ve Klinik Önemi
Section titled “Lipid Düzeylerinin Sınıflandırılması ve Klinik Önemi”Lipid düzeyleri, çeşitli fenotipler için referans aralıkları sağlayan Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP) gibi belirlenmiş kılavuzlara göre sınıflandırılır. [5] Trigliseritler için normal aralık genellikle 30–149 mg/dl olarak kabul edilirken, HDL kolesterolü için 40–80 mg/dl’dir. [5] Yüksek trigliseritler veya düşük HDL kolesterolü ile karakterize edilen bu normal aralıklardan sapmalar, dislipidemi olarak bilinen bir duruma katkıda bulunur. [1]Bu tür anormal lipid profilleri, kardiyovasküler hastalık (CVD) riskinin önemli belirleyicileridir.[1]Ayrıca, araştırmalar açlık lipid düzeylerini etkileyen genetik polimorfizmlerin daha yaygın olan açlık dışı durumda da etkilerini gösterebildiğini ve açlık dışı trigliseritlerin artmış kardiyovasküler olay riskiyle ilişkili olduğunu göstermektedir.[6]
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Trigliserit Seviyelerini Yöneten Moleküler Mekanizmalar
Section titled “Trigliserit Seviyelerini Yöneten Moleküler Mekanizmalar”Vücut içindeki trigliserit konsantrasyonlarının hassas düzenlenmesi, birkaç anahtar moleküler oyuncu tarafından yönetilen karmaşık bir süreçtir. Önemli bileşenlerden biri, trigliserit sentezinde yer alan genlerin promoter bölgeleri içindeki belirli tanıma bölgelerine doğrudan bağlanarak etkisini gösteren MLXIPL geni tarafından kodlanan proteindir. Bu etkileşim, bu genlerin aktivasyonuna yol açar ve böylece trigliseritlerin hücreler içinde üretilme hızını kontrol eder. PLTP’nin fonksiyonel önemi, PLTP genindeki hedefli bir mutasyonun genel HDL seviyelerini belirgin şekilde azalttığı gözlemleriyle daha da vurgulanmaktadır; bu durum, dolaşımdaki HDL’yi sürdürmede ve dolayısıyla büyük HDL içindeki trigliseritlerin mevcudiyetini ve metabolizmasını etkilemede temel rolünü göstermektedir. [7]Bu dinamik etkileşim, lipoprotein sınıfları arasında sürekli yeniden şekillenmeyi ve lipid akışını sağlayarak, büyük HDL içindeki nihai trigliserit konsantrasyonunu etkiler.
HDL Trigliserit Katabolizmasının Enzimatik Düzenlenmesi
Section titled “HDL Trigliserit Katabolizmasının Enzimatik Düzenlenmesi”Büyük HDL partikülleri içindeki trigliseritlerin katabolizması, lipolitik enzimlerin aktivitesinden kritik olarak etkilenir. HL geni tarafından kodlanan Hepatik lipaz (HL), HDL dahil olmak üzere çeşitli lipoproteinlerdeki trigliseritlerin ve fosfolipitlerin hidrolizinden sorumlu anahtar bir enzimdir. HL promotör bölgesindeki belirli bir polimorfizm olan -514C->T, plazma lipid profillerindeki varyasyonlarla ilişkilendirilmiştir; bu durum, HL ekspresyonunun veya aktivitesinin genetik düzenlenmesinin sistemik lipid metabolizmasını doğrudan etkilediğini düşündürmektedir. [8] Bu genetik varyant, HL’nin HDL ile ilişkili trigliseritleri işleme konusundaki enzimatik verimliliğini değiştirebilir, böylece büyük HDL partiküllerinin boyutunu, yoğunluğunu ve lipid kompozisyonunu ve ters kolesterol taşınımındaki genel işlevlerini etkileyebilir.
Lipid Disregülasyonunun Genetik Mimarisi
Section titled “Lipid Disregülasyonunun Genetik Mimarisi”Büyük HDL’deki trigliseritlerin regülasyonu, genel lipid metabolizmasını etkileyen daha geniş, poligenik bir çerçevenin parçasıdır. Genetik çalışmalar, plazma lipid seviyelerini etkileyen karmaşık bir genetik faktör ağının göstergesi olarak, poligenik dislipidemiye topluca katkıda bulunan çok sayıda loküsteki yaygın varyantları belirlemiştir. [2] Bu genetik belirleyiciler, trigliseritlerin ve diğer lipidlerin sentezi, taşınması ve katabolizması dahil olmak üzere lipid metabolizmasının çeşitli yönlerini etkileyebilir, böylece onların büyük HDL partiküllerine bölümlenmelerini dolaylı olarak etkilerler. Böylesine karmaşık genetik mimari, birden fazla gendeki ince varyasyonların plazma lipidlerinde ve büyük HDL içindeki ilişkili trigliserit içeriğinde önemli disregülasyona nasıl yol açabileceğini vurgulamaktadır.
Besinsel Modülasyon ve Sistemik Lipid Homeostazı
Section titled “Besinsel Modülasyon ve Sistemik Lipid Homeostazı”Genetik yatkınlıkların ötesinde, beslenme faktörleri sistemik lipid homeostazı ve dolayısıyla büyük HDL’nin trigliserid içeriği üzerinde derin bir etki gösterir. Balık yağları tüketimi gibi diyet müdahalelerinin, hipertrigliseridemisi olan bireylerde plazma lipidlerini, lipoproteinleri ve apoproteinleri azalttığı gösterilmiştir.[9]Bu azalma, besin alımındaki değişikliklerin trigliserid sentezini ve temizlenmesini yöneten yolları modüle edebildiği daha geniş bir metabolik yeniden düzenlemeyi işaret eder. Bu müdahalelerin sistemik etkisi, çevresel faktörlerin genetik arka planlarla nasıl etkileşime girerek, büyük HDL partikülleri içinde taşınan trigliserid miktarı da dahil olmak üzere genel lipid profillerini etkileyebildiğini göstermekte ve dislipidemiyi yönetmek için potansiyel terapötik hedefler sunmaktadır.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Lipid Metabolizması İçin Genetik Mimari ve Prognostik Çıkarımlar
Section titled “Lipid Metabolizması İçin Genetik Mimari ve Prognostik Çıkarımlar”Lipid metabolizmasının, hem yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolünü hem de trigliserit düzeylerini kapsayan genetik temellerini anlamak, hastalık sonuçlarını ve ilerlemesini öngörmek için önemli klinik önem taşımaktadır. Araştırmalar, bu temel lipid özelliklerini etkileyen çok sayıda genetik lokus belirlemiş ve bunların karmaşık düzenlenmesine dair içgörüler sağlamıştır. Örneğin,CETP, LPL, LIPC, GRIN3A, ABCA1, LIPG ve GALNT2 yakınındakiler dahil olmak üzere belirli genetik varyantlar HDL kolesterol konsantrasyonları ile ilişkilidir. [2] Benzer şekilde, APOA5, GCKR, LPL, TRIB1, NCAN, MLXIPL ve ANGPTL3 yakınındakiler gibi farklı lokuslar trigliserit düzeyleriyle ilişkilendirilmiştir. [2] Örneğin, GALNT2 geni içindeki rs4846914 konumundaki minör allelin, kopya başına yaklaşık 1,5 mg/dl oranında HDL kolesterol konsantrasyonlarını azalttığı gösterilmiştir. [2]Bu genetik içgörüler, bireysel lipid profillerinin daha incelikli anlaşılmasını sağlayarak uzun vadeli kardiyovasküler risklerin tahminine katkıda bulunur ve dislipidemiye genetik yatkınlıkları belirleyerek kişiselleştirilmiş sağlık stratejilerine yön verir.[1]
Bu genetik faktörlerin prognostik değeri, kardiyovasküler hastalık (CVD) risk değerlendirmesini iyileştirmeye kadar uzanmaktadır. Bu lipidle ilişkili lokusların kombinasyonlarından oluşturulan genetik risk skorları, lipid değerleri, yaş, vücut kitle indeksi ve cinsiyet gibi geleneksel klinik risk faktörleriyle entegre edildiğinde koroner kalp hastalığı (CHD) riskinin daha iyi tahminini göstermiştir.[1] Örneğin, lipid özellikleri için genetik skorlar, sonuçları tahmin etmede açıklayıcı değer göstermiştir. [1]Ayrıca, çalışmalar açlık dışı trigliserit düzeylerinin kardiyovasküler olay riskinin artmasıyla ilişkili olduğunu göstermekte, açlık dışı durumda bile lipid düzeylerini etkileyen genetik polimorfizmlerin önemini vurgulamaktadır.[6] Bu durum, genetik içgörülerin açlık durumundan bağımsız olarak prognostik değer sunabileceğini düşündürmektedir ki bu, rutin klinik uygulamada oldukça önemlidir.
Tanısal Fayda ve Kişiselleştirilmiş Risk Gruplandırması
Section titled “Tanısal Fayda ve Kişiselleştirilmiş Risk Gruplandırması”Lipid özelliklerini etkileyen genetik lokusların belirlenmesi, özellikle risk değerlendirmesini kişiselleştirmede ve önleme stratejilerini bilgilendirmede önemli tanısal fayda sağlamaktadır. Örneğin, toplam kolesterol için genetik profil, klinik olarak tanımlanmış hiperkolesterolemi ve aterosklerozun erken bir belirteci olan intima medya kalınlığı ile önemli ölçüde ilişkiliydi. [1] Bu genetik skor, yaş, cinsiyet ve BMI ile elde edilenin ötesinde hiperkolesterolemi tahminini iyileştirdi. [1] Bu tür genetik bilgiler, bireylerin daha yüksek riskli kategorilere ayrılmasını sağlayarak, daha erken müdahalelere veya daha yoğun izlemeye olanak tanır.
Ayrıca, lipid metabolizmasında rol oynayan spesifik gen fonksiyonlarının anlaşılması, daha hassas bir risk değerlendirmesine katkıda bulunur. Trigliserit sentezi gen promotörlerindeki motifleri aktive eden MLXIPL ve lipid metabolizmasının önemli bir düzenleyicisi olan ANGPTL3 gibi genler, genetik varyantlardan etkilendiğinde bireyleri belirli lipid profillerine yatkın hale getirebilen biyolojik yolları göstermektedir. [4] Bu tür genetik polimorfizmlerin HDL ve trigliseritler dahil olmak üzere lipid seviyeleri üzerindeki etkisi, LPL’nin erkeklerde ve kadınlarda HDL kolesterol üzerinde farklı etkiler göstermesiyle gözlemlendiği gibi, cinsiyete özgü olabilir. [1] Bu ayrımlar, genetik profillemenin, bireyin benzersiz genetik yapısına ve demografik özelliklerine dayalı olarak özel tanısal yollara ve risk yönetimi stratejilerine rehberlik edebileceği kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının potansiyelini vurgulamaktadır.
Komorbiditeler, Örtüşen Fenotipler ve Terapötik İçgörüler
Section titled “Komorbiditeler, Örtüşen Fenotipler ve Terapötik İçgörüler”HDL kolesterol ve trigliserit düzeylerini çevreleyen genetik keşifler, bunların çeşitli komorbiditeler ve örtüşen metabolik fenotiplerle olan karmaşık bağlantılarını aydınlatmaktadır. Lipoproteinleri veya reseptörleri modifiye edebilen bir glikoziltransferazı kodlayan GALNT2 gibi genlerin tanımlanması veya MVK ve MMAB’nin kolesterol biyosentezi ve yıkımındaki rolleri, daha geniş lipid metabolizması tablosuna mekanistik bağlantılar sağlamaktadır. [4] Dahası, ANGPTL4’teki nadir varyantlar hem HDL hem de trigliserit konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiş olup, bu lipid özelliklerinde ortak genetik etkiler olduğunu göstermektedir. [4] Bu karşılıklı bağlantı, dislipideminin sendromik sunumlarını ve ilişkili komplikasyonları anlamak için çok önemlidir.
Terapötik bir perspektiften, genetik lokusların ayrıntılı haritalandırılması, yeni tedavi seçimi ve izleme stratejileri için potansiyel yollar sunmaktadır. Genom çapında ilişkilendirme ağı analizleri, lipidle ilişkili genleri kolesterol ve sterol metabolizması, lipid taşıyıcıları ve besin yanıtı dahil olmak üzere oldukça ilgili biyolojik yollarla ilişkilendirmiştir. [1] Belirli yollar ve düzenleyici genlere ilişkin bu içgörüler, lipid profillerini modüle etmeyi amaçlayan farmakolojik müdahaleler için hedefler sağlamaktadır. Genetik varyantların lipid düzeylerini nasıl etkilediğini anlamak – örneğin, açlık lipidlerini etkileyen genetik polimorfizmlerin tok durumda da etkiler gösterdiğine dair bulgu – tedavi etkinliğinin veya izlemenin bu daha geniş metabolik bağlamları dikkate alması gerekebileceğini düşündürmektedir. [6]
References
Section titled “References”[1] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1296-1305.
[2] Kathiresan, S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008.
[3] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1306-1312.
[4] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[5] Ober, C. et al. “Genome-wide association study of plasma lipoprotein(a) levels identifies multiple genes on chromosome 6q.”J Lipid Res, vol. 50, no. 6, 2009, pp. 1095-1105.
[6] Wallace, C et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, 2008.
[7] Jiang, XC. et al. “Targeted mutation of plasma phospholipid transfer protein gene markedly reduces high-density lipoprotein levels.”J. Clin. Invest., vol. 103, 1999, pp. 907–914.
[8] Isaacs, A. et al. “The - 514C->T hepatic lipase promoter region polymorphism and plasma lipids: a meta-analysis.” J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 89, 2004, pp. 3858–3863.
[9] Phillipson, BE. et al. “Reduction of plasma lipids, lipoproteins, and apoproteins by dietary fish oils in patients with hypertriglyceridemia.” N. Engl. J. Med., vol. 312, 1985, pp. 1210–1216.