Tedavi Dirençli Hipertansiyon
Tedaviye dirençli hipertansiyon, bir diüretik dahil olmak üzere üç antihipertansif ajanın optimal dozlarına uyulmasına rağmen kontrol altına alınamayan kan basıncı ile tanımlanan önemli bir klinik durumdur. Bu durum, kardiyovasküler tıpta önemli bir zorluk teşkil etmekte olup, hipertansif popülasyonun önemli bir kısmını etkilemekte ve olumsuz kardiyovasküler ve renal sonuçların riskini artırmaktadır. Bu durum, kan basıncı regülasyonunun karmaşıklığını ve farmakoterapiye verilen farklı bireysel yanıtları vurgulamaktadır.[1]
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Hipertansiyon veya yüksek tansiyon, küresel morbidite ve mortaliteye önemli ölçüde katkıda bulunan yaygın bir kronik durumdur. Birçok birey geleneksel antihipertansif ilaçlara iyi yanıt verirken, hastaların bir alt grubu tedaviye dirençli hipertansiyon yaşamaktadır. Bu direnç, altta yatan ikincil nedenler, yetersiz ilaç uyumu, yaşam tarzı faktörleri veya içsel biyolojik farklılıklar gibi çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir.[1]Hipertansiyon ve ilaç yanıtındaki erken genetik çalışmalar genellikle küçük örneklem boyutlarıyla sınırlıydı ve aday genlere odaklanıyordu.[1]Ancak, elektronik sağlık kayıtları (EHR) ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi kaynaklardan elde edilen verileri kullanan geniş ölçekli genomik çalışmaların ortaya çıkışı, bu sınırlamaları aşmaya başlamış, dirençli hipertansiyon gibi karmaşık özelliklerin genetik mimarisine yönelik daha geniş ve güçlü bir araştırmayı mümkün kılmıştır.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Tedaviye dirençli hipertansiyonun biyolojik temelleri, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimleri içeren çok yönlüdür. Genetik varyasyon, antihipertansif ilaçlara bireysel yanıtlarda ve genel kan basıncı regülasyonunda çok önemli bir rol oynamaktadır. Örneğin, belirli genlerin, belirli ilaçlara yanıtta bireyler arası değişkenliği etkilediği bilinmektedir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, dirençli hipertansiyonla ilişkili yaygın varyantları tanımlamaya başlamıştır.[1] ESR1 genine yakın rs9479122 gibi varyantlar, dirençli hipertansiyon bağlamında incelenmiştir.[1] Diğer çalışmalar, hidroklorotiyazit gibi spesifik diüretiklere kan basıncı yanıtıyla ilişkili SNP’leri, örneğin bir PRKCA SNP’sini araştırmıştır.[2] HSD3B1 gibi genlerdeki polimorfizmler de kan basıncı ile ilişkilendirilmiştir.[3] İleri genetik araştırmalar, UMOD yakınında hipertansiyonla ilişkili bir varyant[4]ve hipertansiyon için bir yatkınlık geni olarakL3MBTL4[5] tanımlamıştır. Afrika kökenli popülasyonlarda, TARID (özellikle rs76987554 ) ve FRMD3 (özellikle rs115795127 ) kan basıncı özelliklerini etkileyen yeni lokuslar olarak tanımlanmış olup, böbrek gelişiminde rol oynayan bir gen olan TCF21 de hipertansiyonla ilişkilendirilmiştir.[6] Bu genetik bilgiler; böbrek fonksiyonu, vasküler tonus ve hormonal regülasyon dahil olmak üzere çeşitli biyolojik yolların karmaşık etkileşimini vurgulayarak, tedaviye rağmen yüksek kan basıncının gelişmesine ve devam etmesine katkıda bulunmaktadır.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Tedaviye dirençli hipertansiyona katkıda bulunan genetik ve biyolojik faktörleri belirlemek önemli klinik öneme sahiptir. Bu mekanizmaları anlamak, ilaç seçimindeki deneme-yanılma yaklaşımının ötesine geçerek kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesine yol açabilir. Genetik belirteçler, hangi hastaların direnç geliştirme riskinin daha yüksek olduğunu veya bireylerin belirli antihipertansif sınıflarına nasıl yanıt vereceğini potansiyel olarak tahmin edebilir.[2]Bu bilgi, terapötik rejimleri optimize etmede klinisyenlere rehberlik edebilir, potansiyel olarak kan basıncı kontrolünü iyileştirebilir ve hipertansiyonun önemli bir risk faktörü olduğu kalp krizi, inme ve böbrek hastalığı gibi kardiyovasküler olayların ilişkili risklerini azaltabilir.[7] Genetik yatkınlıkların erken tanımlanması, daha agresif yönetim stratejilerini veya uzmanlara daha erken sevk edilmeyi de teşvik edebilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Tedaviye dirençli hipertansiyon, halk sağlığı sistemleri ve bireysel hastalar üzerinde önemli bir yük oluşturmaktadır. Durumun kronik doğası, şiddetli sağlık komplikasyonları riskinin artmasıyla birleştiğinde, etkilenen bireyler için daha yüksek sağlık hizmeti maliyetleri, sık tıbbi randevular ve azalmış yaşam kalitesi ile sonuçlanmaktadır. Bu durumun genetik ve biyolojik temelini aydınlatarak, araştırmalar daha etkili önleme, tanı ve tedavi paradigmalarına katkıda bulunabilir. Bu, kontrolsüz hipertansiyon prevalansında azalmaya, uzun vadeli sağlık sonuçlarının ve ilişkili sosyal ve ekonomik maliyetlerin hafifletilmesine yol açabilir. Bu alandaki ilerlemeler, popülasyon sağlığı sonuçlarını iyileştirmek ve kardiyovasküler hastalıkların daha geniş toplumsal etkisini hafifletmek için hayati öneme sahiptir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Dirençli hipertansiyon üzerine yapılan çalışmalar, özellikle Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS) kullanıldığında, örneklem büyüklüğü ve istatistiksel güçle ilgili kısıtlamalarla sıklıkla karşılaşmaktadır.[1]Daha yaygın durumlar için yapılan GWAS çalışmalarına kıyasla, dirençli hipertansiyon vaka ve kontrollerini elektronik sağlık kayıtlarından belirlemek için kullanılan titiz kriterler, uygun bireylerin sayısını sıklıkla kısıtlamakta, bu da çalışmanın genetik ilişkilendirmeleri saptama gücünü azaltmaktadır.[1] Bu kısıtlı güç, özellikle hassas olan ve katı genom çapında anlamlılık eşiklerini karşılamayan genetik etkiler için yeni varyantları tanımlamayı veya önceden bildirilen bulguları tekrarlamayı zorlaştırmaktadır.[1]Hipertansiyon gibi karmaşık özelliklerin, dirençli formu da dahil olmak üzere genetik yapısı, her biri genel fenotipe tipik olarak yalnızca küçük bir etkiyle katkıda bulunan çok sayıda genetik varyantla karakterizedir.[1]Bu poligenik yapı, orta ila büyük etkilere sahip yaygın varyantlara öncelik veren geleneksel GWAS yaklaşımlarının, dirençli hipertansiyon üzerindeki genetik etkilerin tüm yelpazesini yeterince yakalayamayabileceği anlamına gelmektedir.[8] Sonuç olarak, çalışmalar genellikle farklı popülasyonlar arasında ilişkilendirmeleri tekrarlamada zorluklarla karşılaşmakta; bu birikmiş zayıf sinyalleri ayırt etmek için olağanüstü büyük kohortlara veya gen tabanlı ya da yolak analizleri gibi yenilikçi analitik stratejilere olan gerekliliği vurgulamaktadır.[3], [8]
Fenotipik ve Genetik Heterojenite
Section titled “Fenotipik ve Genetik Heterojenite”Dirençli hipertansiyonun incelenmesindeki önemli bir kısıtlama, birçok karmaşık hastalıkta yaygın bir zorluk olan, doğuştan gelen fenotipik heterojenitesinden kaynaklanmaktadır.[1] Kan basıncının birden fazla antihipertansif ilaç sınıfı kullanılmasına rağmen kontrol altına alınamadığı veya kontrol için dört veya daha fazla ilaç gerektiren durumları kapsayan dirençli hipertansiyonun klinik tanımı, farklı temel patofizyolojik mekanizmalara sahip bireyleri geniş ölçüde sınıflandırmaktadır.[1] Vakalar arasındaki bu değişkenlik, genetik sinyallerin gücünü zayıflatabilir, özellik ile güçlü bir şekilde ilişkili belirli genetik varyantları saptamayı zorlaştırabilir ve bulguların yorumlanmasını karmaşık hale getirebilir.
Karmaşıklık, hastaların ilaç rejimlerine uyumsuzluk potansiyeli ve tüm çalışmalarda tam olarak belirlenemeyen veya dışlanamayan ikincil hipertansiyon nedenlerinin varlığı ile daha da artmaktadır.[1] Dahası, dirençli hipertansiyonun genetik mimarisi, tüm ilgili ilaç yollarını etkileyen tek bir genetik varyant tarafından yönlendirilmiyor, aksine birden fazla genetik varyantın karmaşık bir kombinasyonu veya etkileşimi tarafından şekilleniyor.[1] Bu belirgin genetik heterojenite, gözlemlenen fenotipik değişkenlikle birleştiğinde, genetik belirleyicilerin sağlam bir şekilde tanımlanması ve karakterize edilmesi için önemli engeller teşkil etmektedir.
Genellenebilirlik ve Etiyolojik Bilgi Boşlukları
Section titled “Genellenebilirlik ve Etiyolojik Bilgi Boşlukları”Dirençli hipertansiyonla ilgili bulguların genellenebilirliği, sıklıkla çalışma kohortlarının soy bileşiminden etkilenmektedir.[9]Çalışmalar çok etnisiteli popülasyonları içerebilse ve genetik soyu dikkate alsa da, yaşam tarzı, çevresel maruziyetler ve sağlık sistemleri açısından farklılık gösteren çeşitli popülasyonlar genelinde tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin uygulanabilirliği dikkatli bir değerlendirme gerektirir.[9]Ayrıca, beslenme alışkanlıkları, fiziksel aktivite ve sağlık hizmetlerine erişim dahil olmak üzere genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşim, tam olarak modellemesi ve kontrol etmesi zor olabilecek karıştırıcı etkiler ortaya çıkararak genetik varyant tanımlamasının doğruluğunu etkilemektedir.[1] Dirençli hipertansiyonun eksiksiz etiyolojisi ve genetik temelleri hakkında önemli bilgi boşlukları sürmektedir. Kan basıncı varyasyonunun önemli bir kısmının eklenti genetik etkilere atfedilebilir olduğu anlaşılsa da, bu kalıtımın yalnızca küçük bir kısmı şu anda bilinen genetik varyantlarla açıklanmıştır.[1] Sıklıkla “eksik kalıtım” olarak anılan bu fenomen, duruma toplu olarak katkıda bulunan sayısız küçük etkili varyantı veya potansiyel olarak daha karmaşık gen-çevre etkileşimlerini tanımlamadaki devam eden zorluğa dikkat çekmektedir. Bu temel etiyolojik bilgi boşluklarını aşmak, bu çok faktörlü etkileri kapsamlı bir şekilde ele alabilecek devamlı büyük ölçekli, uzunlamasına araştırma çabalarını gerektirmektedir.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, kan basıncını düzenleyen çeşitli biyolojik yolları etkileyerek, standart tedavilere dirençli formlar dahil olmak üzere, bir bireyin hipertansiyona yatkınlığında önemli bir rol oynar. Bunlar arasında, iyon kanalı fonksiyonu, epigenetik düzenleme ve hücresel taşıma mekanizmalarında rol oynayan genlerdeki varyantlar özellikle önemlidir. Örneğin, CACNA1D genindeki rs9814480 ve rs3774427 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ilgi çekicidir.CACNA1D, vasküler düz kas hücrelerine ve kardiyak hücrelere kalsiyum girişinde kritik öneme sahip olan, vazokonstriksiyonu ve kalp hızı düzenlemesini doğrudan etkileyen voltaja bağımlı bir kalsiyum kanalının bir alt birimini kodlar. Bu varyantların neden olduğu değişiklikler, düzensiz kalsiyum sinyalleşmesine yol açabilir, yüksek kan basıncına katkıda bulunarak ve yönetimini potansiyel olarak zorlaştırabilir.[10] Benzer şekilde, rs185169399 varyantına sahip uzun intergenik kodlamayan RNA (lincRNA) LINC02241 ve rs853963 ile temsil edilen RPS4XP9 - RSPO3 lokusu, kodlamayan RNA’ların ve Wnt sinyal yolu modülatörlerinin vasküler sağlık ve hastalıkta rolleri olduğunu düşündürmektedir. RSPO3’ün hücre büyümesi ve farklılaşmasını düzenlediği bilinmektedir ve rs853963 nedeniyle değişen fonksiyonu, vasküler yeniden şekillenmeyi etkileyebilir ve hipertansiyonun gelişmesine veya kalıcılığına katkıda bulunabilir.
Diğer varyantlar, hipertansiyon gibi kompleks hastalıkların giderek artan bir şekilde katkıda bulunan faktörleri olarak tanınan, transkripsiyonel ve epigenetik kontrol için merkezi genleri içerir.rs12046278 ve rs880315 varyantlarına sahip CASZ1 geni, gelişim ve hücresel süreçlerde rol alan çok sayıda genin ekspresyonunu düzenleyen bir çinko parmak transkripsiyon faktörünü kodlar. CASZ1 içindeki varyasyonlar, böbrekte veya vaskülatürde ince gelişimsel anormalliklere yol açabilir, bireyleri hipertansiyona yatkın hale getirebilir veya şiddetini etkileyebilir.[7] Ek olarak, DNMT3A - ARNILA lokusu ve rs11674660 varyantı, epigenetik modifikasyonların önemini vurgulamaktadır. DNMT3A, DNA dizisini değiştirmeden gen aktivitesini kontrol eden DNA metilasyon modellerini oluşturmak ve sürdürmek için hayati bir enzim olan bir DNA metiltransferazdır. rs11674660 gibi bir varyant, DNMT3A fonksiyonunu değiştirebilir, kan basıncı düzenlemesinde rol alan genlerin anormal metilasyonuna yol açarak ve potansiyel olarak tedavi yanıtını etkileyebilir. rs9373768 ile ilişkili olan NPM1P10 - HACE1 lokusu, protein yıkımını ve sinyal yollarını düzenleyen bir E3 ubikuitin ligazı olan HACE1’i içerir; işlev bozukluğu vasküler sağlık ve hipertansiyonla ilişkili hücresel strese ve inflamasyona yol açabilir.[10] Son olarak, intraselüler trafik ve yapısal bileşenlerde rol alan genler de hipertansiyonun genetik peyzajına katkıda bulunur. rs76967376 varyantına sahip MYO5B geni, vezikül taşınımı ve hücresel kompartmanların organizasyonu için gerekli bir motor proteini olan Miyozin VB’yi kodlar. Böbreklerde, MYO5B fonksiyonu, uygun elektrolit geri emilimi için kritik öneme sahiptir ve işlevinin bozulması sıvı ve tuz dengesini etkileyebilir, kan basıncı düzenlemesini doğrudan etkileyerek ve tedavi direncine katkıda bulunabilir. Benzer şekilde, rs28403420 ile ilişkili MICALL2, endotel hücre fonksiyonu ve vasküler tonus için hayati süreçler olan endositoz ve membran dinamiklerinde rol oynar. rs28403420 varyantı, bu hücresel aktiviteleri bozabilir ve vasküler disfonksiyona yol açabilir. rs76620146 varyantına sahip EML6 geni, mikrotübül organizasyonunda rol oynar, hücre yapısını ve sinyalizasyonunu etkileyerek kan damarlarının mekanik özelliklerini ve reaktivitesini etkileyebilir.[11] Bu genetik farklılıklar, çeşitli hücresel ve moleküler yolların bir bireyin kan basıncını ve antihipertansif tedavilere yanıtlarını etkilemek üzere etkileşime girdiği hipertansiyonun kompleks, çok faktörlü doğasını vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs185169399 | LINC02241 | treatment-resistant hypertension |
| rs853963 | RPS4XP9 - RSPO3 | treatment-resistant hypertension response to angiotensin receptor blocker |
| rs9814480 rs3774427 | CACNA1D | systolic blood pressure diastolic blood pressure pulse pressure measurement mean arterial pressure hypertension |
| rs12046278 rs880315 | CASZ1 | diastolic blood pressure pulse pressure measurement systolic blood pressure apolipoprotein B measurement treatment-resistant hypertension |
| rs76620146 | EML6 | treatment-resistant hypertension response to angiotensin receptor blocker |
| rs76967376 | MYO5B | treatment-resistant hypertension |
| rs11674660 | DNMT3A - ARNILA | treatment-resistant hypertension |
| rs28403420 | MICALL2 | treatment-resistant hypertension |
| rs143255889 | LINC01519 - LINC02647 | treatment-resistant hypertension |
| rs9373768 | NPM1P10 - HACE1 | treatment-resistant hypertension |
Hipertansiyon ve Kan Basıncı Özelliklerinin Tanımı
Section titled “Hipertansiyon ve Kan Basıncı Özelliklerinin Tanımı”Hipertansiyon, temelde fizyolojik bir özellik olarak anlaşılmakta ve sıklıkla diğer kan basıncı özellikleri ile birlikte analiz edilmektedir. Karmaşık bir fenotip olarak, kan basıncının kendisi boylamsal ölçümlerle değerlendirilebilir ve bu sayede zaman içindeki ilerleyişi ile stabilitesine dair içgörüler sunar. Hipertansiyonun bir özellik olarak kesin tanımı, sıklıkla kan basıncı ölçümleri için belirli eşik değerlerini kapsar, ancak bunlar burada detaylandırılmamıştır. Kavramsal çerçeve, kan basıncını çeşitli faktörlerden etkilenebilen, bir bireyin ölçülebilir bir özelliği olarak tanır.[12]Kan basıncı özelliklerinin temel yapısı, hem genetik hem de çevresel faktörlerden önemli ölçüde etkilenir. Araştırmalar, kan basıncı için kayda değer bir kalıtsallık olduğunu, yani popülasyonlar içindeki varyasyonunun bir kısmının genetik kalıtıma atfedilebileceğini göstermektedir. Ayrıca, bir bireyin kan basıncı yanıtı, diyet alımı gibi belirli çevresel maruziyetlerle modüle edilebilir ve bu da bu özellikteki gen-çevre etkileşimini örnekler.[13]
Kan Basıncı Fenotiplerinin Sınıflandırılması ve Genetik Faktörler
Section titled “Kan Basıncı Fenotiplerinin Sınıflandırılması ve Genetik Faktörler”Kan basıncı fenotipleri, genetik mimarilerini anlamak amacıyla sınıflandırılır ve incelenir. Örneğin, genom taramaları, kan basıncını etkileyebilecek, 17. kromozomdaki gibi spesifik genomik bölgeleri tanımlamış ve bireylerin belirli kan basıncı profillerine olan genetik yatkınlıklarına dayalı kategorik bir sınıflandırmayı önermiştir.[10] Bu yaklaşım, farklı kan basıncı seviyeleriyle ilişkili genetik lokusların tanımlanmasına olanak tanıyarak, hipertansiyonun etiyolojisinin basit klinik ölçümlerin ötesinde daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunur.
Kan basıncı fenotiplerinin ileri sınıflandırması, Afrika kökenli ve Avrupa kökenli Amerikalı gençler gibi farklı popülasyonlarda kalıtılabilirliklerini ve hemodinamiklerini değerlendirmeyi içerir.[13]Bu durum, kan basıncı özelliklerindeki sürekli varyasyonu ve etnik kökenin etkisini kabul eden boyutsal bir yönü vurgulamaktadır. Ayrıca, çalışmalar kan basıncı tepkilerini diyet sodyum ve potasyum alımı gibi çevresel uyaranlara göre sınıflandırmakta, fenotiplerin dış faktörlerle dinamik etkileşimleri yoluyla nasıl kategorize edilebileceğini göstermektedir.[13]
Temel Terminoloji ve Kavramsal Çerçeveler
Section titled “Temel Terminoloji ve Kavramsal Çerçeveler”Hipertansiyonu anlamanın merkezinde, bireylerdeki kan basıncının ölçülebilir özelliklerini ifade eden “kan basıncı özellikleri” ve bu özelliklerin gözlemlenebilir ifadelerini belirten “kan basıncı fenotipleri” gibi temel terimler yer alır. “Kalıtılabilirlik”, fenotipik varyasyonun genetik faktörlere atfedilebilen oranını nicelendirirken, “hemodinami” dolaşım sistemi içindeki kan akışını yöneten fizyolojik prensipleri tanımlar.[13] Bu terimler, kan basıncı regülasyonunun genetik ve fizyolojik temellerine yönelik araştırmalar için kritik öneme sahiptir.
Kan basıncı özellikleri ve hipertansiyon için kavramsal çerçeve, çok faktörlü bir etiyolojiyi vurgular. Bu bakış açısı, genetik yatkınlıkları çevresel etkilerle bütünleştirerek, kan basıncını basit bir Mendel hastalığı yerine karmaşık bir özellik olarak tanır.[12]Bu çerçeve, genetik lokusların tanımlanması gibi kategorik sınıflandırmaları ve zaman içinde veya belirli diyet faktörlerine yanıt olarak sürekli kan basıncı değişikliklerini ölçmek gibi boyutsal yaklaşımları destekleyerek, durumun kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sağlar.
Tedaviye Rağmen Kontrol Altına Alınamayan Kan Basıncının Tanımı
Section titled “Tedaviye Rağmen Kontrol Altına Alınamayan Kan Basıncının Tanımı”Tedaviye dirençli hipertansiyon, temelde yoğun farmakolojik müdahaleye rağmen yüksek kan basıncının devam etmesiyle karakterizedir. Hastaların tanıları genellikle, üç farklı antihipertansif ilaç sınıfını eş zamanlı olarak kullanmalarına rağmen sistolik kan basınçları (SBP) 140 mm Hg’den veya diyastolik kan basınçları (DBP) 90 mm Hg’den yüksek ölçüldüğünde konur.[1] Bu klinik tablo, gerekli ilaç rejiminin başlatılmasından en az bir ay sonra genellikle değerlendirilen hedef kan basıncı kontrolünün sağlanamamasını göstermektedir.[1]Bazı bireylerde, kan basınçları bu eşiklerin altına düşse de, yalnızca en az dört antihipertansif ilaç sınıfının eş zamanlı kullanımıyla sağlanan “kontrollü dirençli hipertansiyon” görülebilir.[1]
Objektif Ölçüm ve Tanı Eşikleri
Section titled “Objektif Ölçüm ve Tanı Eşikleri”Tanı süreci, kalıcı hipertansiyonu doğrulamak için objektif kan basıncı ölçümlerine büyük ölçüde dayanır. Sistolik ve diyastolik kan basıncı okumaları kritik öneme sahiptir; SBP için sürekli olarak 140 mm Hg’yi veya DBP için 90 mm Hg’yi aşan değerler, kontrolsüz dirençli hipertansiyonun göstergesidir.[1] Araştırma ortamlarında, antihipertansif ilaç kullanan bireylerin kan basıncı değerleri, ilacın etkisini hesaba katmak için ham SBP/DBP değerlerine sırasıyla 15/10 mmHg eklenerek ayarlanabilir.[14] Bu ölçüm yaklaşımları, gerçek tedavi direncini kötü uyumdan veya klinik ataletten ayırmak için kritik öneme sahiptir; tanının temelini oluşturur ve sonraki tedavi kararlarına rehberlik eder.
Fenotipik Heterojeniteyi ve Dışlamaları Tanımlama
Section titled “Fenotipik Heterojeniteyi ve Dışlamaları Tanımlama”Tedaviye dirençli hipertansiyonun klinik prezentasyonu, bireyler arası varyasyon ve altta yatan faktörlerin geniş bir yelpazesinden etkilenerek önemli bir fenotipik çeşitlilik gösterebilir. Gerçek direnci, onu taklit eden durumlardan ayırt etmek kritik öneme sahiptir; bu, tanısal değerlendirme sırasında feokromositoma gibi sekonder hipertansiyon formlarının titizlikle dışlanmasını içerir.[1]Hastalar ayrıca, ejeksiyon fraksiyonu %35’e eşit veya daha düşük olarak tanımlanan sistolik kalp yetmezliği ya da tahmini glomerüler filtrasyon hızı 30 ml/dk’ya eşit veya daha düşük olarak tanımlanan kronik böbrek hastalığı gibi karıştırıcı komorbiditeleri varsa genellikle dışlanır.[1] Bu tür dışlamalar, doğru tanı ve prognoz değerlendirmesi açısından hayati öneme sahiptir, zira bu durumlar tedavi stratejilerini ve sonuçlarını önemli ölçüde etkiler.
Nedenler
Section titled “Nedenler”Dirençli hipertansiyon, bir diüretik dahil olmak üzere en az üç antihipertansif ilaç sınıfının yeterli dozlarının eş zamanlı kullanımına rağmen devam eden yüksek kan basıncıyla veya dört veya daha fazla antihipertansif ilaçla kan basıncının kontrol altında tutulmasıyla karakterize edilen karmaşık bir tıbbi durumdur. Etyolojisi multifaktöriyeldir; genetik yatkınlıklar, çevresel etkiler ve diğer klinik faktörlerin bir kombinasyonunu içerir.
Genetik Yatkınlık ve Farmakogenomik
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Farmakogenomik”Dirençli hipertansiyon, kompleks bir fenotip olup, yaygın ve nadir varyantların bir bireyin yatkınlığına katkıda bulunduğu genetik faktörlerin etkileşimiyle etkilenir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu yaygın varyantları tanımlamak, durumla ilişkili yeni lokusları ortaya çıkarmak ve daha önce tanımlanmış kan basıncı veya hipertansiyonla ilişkili tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’leri) değerlendirmek amacıyla kullanılmıştır.[1] Hipertansiyonun, dirençli formları da dahil olmak üzere genetik karmaşıklığı, genetik katkıları tam olarak karakterize etmek için haplotip analizi ve etkileşim analizi gibi çok lokuslu ilişkilendirme yöntemlerinin kullanılmasını gerektirmektedir.[9] Genetik etkinin önemli bir yönü, bir bireyin genetik yapısının belirli antihipertansif ilaçlara karşı yanıtını belirlediği farmakogenomiktir.[15] Varsayımsal genlerdeki polimorfizmleri tanımlayan önceki aday gen çalışmalarında genellikle tutarlı replikasyon eksikliği olsa da, ilaç yanıtındaki bireyler arası değişkenlik, belirli genetik faktörlerin bazı hastalar için standart tedavileri etkisiz hale getirebileceğini düşündürmektedir.[1] Örneğin, ESR1 genindeki rs9479122 gibi spesifik genetik varyantlar, GWAS’ta dirençli hipertansiyonla ilişkili olarak incelenmiş ve tedavi direncine yönelik potansiyel doğrudan genetik ilişkileri vurgulamıştır.[1]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri”Genetik yatkınlıkların ötesinde, çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, hipertansiyonun gelişiminde ve direncinde önemli bir rol oynamakta ve küresel yüküne katkıda bulunmaktadır.[16]Beslenme alışkanlıkları, özellikle sodyum ve potasyum alımı, kan basıncı düzenlemesini etkileyen kritik çevresel belirleyicilerdir.[17] Bu faktörler, kan basıncı kontrolünde yer alan fizyolojik yolları modüle ederek, birden fazla ilaçla bile terapötik hedeflere ulaşmayı daha zor hale getirebilir.
Sosyoekonomik ve coğrafi faktörler dahil olmak üzere çeşitli dış etkilerin etkileşimi, hipertansiyonun prevalansına ve şiddetine katkıda bulunur ve bu durum daha sonra tedavi direnci olarak ortaya çıkabilir. Çalışmalar, hipertansiyonun çeşitli çevresel ve genetik faktörlerle açıklanan karmaşık doğasını vurgulasa da, doğrudan dirence yol açan spesifik çevresel maruziyetler genellikle bir bireyin genetik altyapısıyla iç içedir.[17]
Gen-Çevre Etkileşimleri
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri”Dirençli hipertansiyona ilerleme, bir bireyin genetik yatkınlığının belirli çevresel tetikleyiciler tarafından şiddetlendirildiği veya modüle edildiği karmaşık gen-çevre etkileşimleri ile sıklıkla şekillenir. Bu etkileşimler, bir bireyin hipertansiyon riskini belirleyebilir ve tedaviye yanıtını etkileyebilir.[17]Genetik varyantların yaşam tarzı unsurlarıyla nasıl etkileşime girdiğini anlamak, bazı bireylerin geleneksel tedavilere uyum sağlamalarına rağmen hastalığın dirençli formlarını neden geliştirdiğini açıklığa kavuşturmaya yardımcı olur.
Örneğin, araştırmalar, hipertansiyon riskiyle ilişkili olarak tek nükleotid polimorfizmleri ile idrar sodyumu, potasyum ve bunların oranı gibi diyet bileşenleri arasındaki etkileşimi incelemiştir.[17] Bu tür etkileşimler, genetik yatkınlıkların çevresel faktörlerle birleştiğinde, yalnızca genlerin veya çevrenin basit katkısal etkilerinin ötesine geçerek, yönetilmesi zor hipertansiyonun gelişimine sinerjik olarak nasıl katkıda bulunabileceğini göstermektedir.
Komorbiditeler ve İlaç Yanıtı Değişkenliği
Section titled “Komorbiditeler ve İlaç Yanıtı Değişkenliği”Birçok eşlik eden tıbbi durum veya komorbidite, hipertansiyonun karmaşıklığına ve direncine önemli ölçüde katkıda bulunur. Sistolik kalp yetmezliği ve kronik böbrek hastalığı gibi durumlar, sıklıkla dirençli hipertansiyon ile ilişkilidir, kan basıncı yönetimini genellikle zorlaştırır ve özel tedavi yaklaşımları gerektirir.[1] Bu komorbiditeler, kan basıncını bağımsız olarak yükseltebilir veya antihipertansif ilaçların etkinliğini bozarak hedef kan basıncı seviyelerine ulaşmayı zorlaştırabilir.
Ayrıca, bir bireyin belirli antihipertansif ilaçlara verdiği yanıttaki doğal değişkenlik, tedavi direncinde önemli bir faktördür. Bu farmakogenomik değişkenlik, standart bir çoklu ilaç rejiminin tüm hastalar için etkili olmayabileceği anlamına gelir ve kişiselleştirilmiş bir yaklaşımı zorunlu kılar.[1]İlaç uyumu ve başlangıçtaki tedavi seçimi gibi faktörler, tedavi etkilerinin kalıcılığını ve genel kan basıncı kontrolünü de etkiler; ancak dirençli hipertansiyon tanımı, tipik olarak bir diüretik dahil olmak üzere en az üç antihipertansif ilaç sınıfının yeterli dozlarda eş zamanlı kullanımına rağmen inatçı yüksek kan basıncını ima eder.[18]
Renin-Anjiyotensin Sistemi ve Vasküler Sinyalizasyon Disregülasyonu
Section titled “Renin-Anjiyotensin Sistemi ve Vasküler Sinyalizasyon Disregülasyonu”Renin-Anjiyotensin Sistemi (RAS), hipertansiyonun patogenezinde kritik bir rol oynar ve Anjiyotensin II, güçlü bir vazokonstriktör ve vasküler yapının modülatörü olarak görev yapar. Dirençli hipertansiyonda, bu sistemdeki disregülasyon, Anjiyotensin II reseptör aktivasyonunun aşağı akışındaki değişmiş sinyalizasyon kaskatları aracılığıyla kendini gösterebilir ve vasküler düz kas hücresi (VSMC) fonksiyonunu etkiler. Spesifik olarak, Anjiyotensin II, c-Src aktivasyonu dahil olmak üzere intrasellüler sinyalizasyon yollarını devreye sokar; bu da hipertansif hastaların direnç arterlerindeki VSMC’lerde ekstrasellüler sinyal regüle edici kinaz 1/2 (ERK1/2) bağımlı büyüme sinyalizasyonuna aracılık eder.[19] Bu kaskat, vasküler kontraksiyonu ve kalsiyum sinyalizasyonunu modüle etmek için kritik öneme sahiptir ve c-Src aktivasyonunun kendisi, sürekli hipertansiyona özgü vasküler yeniden yapılanmaya katkıda bulunan VSMC migrasyonu için gereklidir.[20]Sistemik disregülasyonu daha da açıklamak gerekirse, Anjiyotensin II, vaskülatürdeki hücreler arası iletişim için temel olan gap junction proteinlerini de etkiler. Hipertansiyon, dokuya özgü bir şekildeCONNEXIN43 ekspresyonunu artırarak değişmiş hücresel bağlantıyı ima etse de, hipertansif sıçanların vasküler endotel hücrelerindeki bu gap junction’ların değişmiş ekspresyonu, Anjiyotensin II reseptör blokajı ile düzeltilebilir.[21] Bu durum, RAS’ın kalıcı aktivasyonunun sadece spesifik intrasellüler kinazlar aracılığıyla maladaptif hücresel büyüme ve kontraktiliteyi teşvik etmekle kalmayıp, aynı zamanda vasküler hücreler arası iletişimin temel yönlerini de etkilediğini vurgulayarak, tedavi direncine katkıda bulunan entegre bir sistem düzeyinde disfonksiyonu ortaya koymaktadır.
Kan Basıncı Homeostazının Genetik ve Epigenetik Regülasyonu
Section titled “Kan Basıncı Homeostazının Genetik ve Epigenetik Regülasyonu”Genetik faktörler, protein ekspresyonunu ve fonksiyonunu değiştiren çeşitli mekanizmalar aracılığıyla gen regülasyonunu etkileyerek bireyleri dirençli hipertansiyona önemli ölçüde yatkın hale getirir. Genom çapında yapılan çalışmalar, kan basıncı özelliklerine katkıda bulunan spesifik lokusları tanımlamaya başlamıştır ve bu genetik etkiler sadece başlangıç kan basıncını değil, aynı zamanda sirkadiyen ritimler gibi dinamik regülasyonunu da etkileyebilir.[4] Örneğin, splicing’in dokuya özgü genetik kontrolü, fonksiyonel olarak farklı protein izoformlarına yol açabilirken, genetik olarak bağlantılı varyantlar içindeki kromatin durumlarında ve regülatör motiflerdeki değişiklikler transkripsiyonel aktiviteyi etkileyerek tedavi direncinin karmaşık etiyolojisine katkıda bulunabilir.[22] Bu karmaşık gen regülasyonu, transkripsiyon faktörü bağlanmasını ve vasküler tonus ile sıvı dengesi için kritik olan genlerin ekspresyon düzeylerini belirleyebilen genel epigenetik manzarayı içerir.
Temel bir biyolojik zamanlama sistemi olan sirkadiyen ritim, kan basıncını etkileyen sistem düzeyinde entegrasyon ve hiyerarşik regülasyonun önemli bir örneğini teşkil eder; düz kasBMAL1 gibi transkripsiyon faktörleri regülasyonunda doğrudan yer almaktadır.[23] Bu sirkadiyen genlerin disregülasyonu, genellikle hipertansif hastalarda gözlenen ve durumun şiddeti ile tedavi direncine katkıda bulunabilen bozulmuş nokturnal düşüş gibi anormal kan basıncı paternlerine yol açabilir.[24] Ayrıca, CTNNAP2 içindeki rs17513926 gibi spesifik genetik varyantlar, gece nabız basıncı ile ilişkilendirilmiş olup, hassas gen regülasyonunun ve zamanlamasının kardiyovasküler sağlığın korunmasındaki rolünü vurgulamaktadır.[25]
Metabolik ve Bağışıklık Sistemi Katkıları
Section titled “Metabolik ve Bağışıklık Sistemi Katkıları”Doğrudan vasküler ve genetik faktörlerin ötesinde, metabolik yollar ve bağışıklık sistemi aktivitesi, genellikle karmaşık çapraz etkileşimler yoluyla, tedaviye dirençli hipertansiyonun gelişimine ve kalıcılığına önemli ölçüde katkıda bulunur. Steroid biyosentez genlerindeki değişiklikler, sol ventrikül yapısı ve fonksiyonu ile ilişkilendirilmiş olup, hormonal metabolik yolların hipertansiyonla ilişkili kardiyovasküler yeniden şekillenmede bir rolü olduğunu göstermektedir.[26]Eşzamanlı olarak, Anjiyotensin II tarafından intrarenal mekanizmaları aracılığıyla sodyum atılımının kontrolü, kan basıncını doğrudan etkileyen temel bir metabolik düzenleyici yolu örneklemektedir; burada düzensizlik, sıvı tutulumuna ve artan vasküler hacme yol açarak hipertansiyonu şiddetlendirebilir.[27] Bu metabolik dengesizlikler, vaskülatürü ve böbrekleri hipertansif uyaranlara duyarlı hale getiren bir ortam yaratabilir.
Bağışıklık sistemi bu karmaşık ağa daha fazla entegre olur; Th1/Th2 dengesi gibi yolların, hipertansiyon ve aterosklerozla güçlü bir şekilde bağlantılı olan bağışıklık tepkilerinin düzenlenmesinde rol oynadığı tespit edilmiştir.[6]Düzensiz bir bağışıklık tepkisi tarafından yönlendirilen kronik düşük dereceli inflamasyon, endotel disfonksiyonuna, vasküler sertleşmeye ve genel kardiyovasküler patolojiye katkıda bulunabilir; bu durum, sitokin sinyalizasyonu ve hücresel infiltrasyon dahil olmak üzere bağışıklık aktivasyon yollarının hipertansif durumu sürdürdüğü ve etkili tedaviyi engellediği kritik bir sistem düzeyinde etkileşim sunar.[6] Metabolik sağlık ve bağışıklık aktivasyonu arasındaki bu etkileşim, her iki sistemdeki işlev bozukluklarının sinerjistik olarak tedavi direncini artırabileceği geniş bir düzenleyici alanı işaret eder.
Hücresel İyon Homeostazı ve Hücreler Arası İletişim
Section titled “Hücresel İyon Homeostazı ve Hücreler Arası İletişim”Hücresel iyon homeostazı üzerinde hassas kontrol, vasküler tonusu sürdürmek ve dirençli hipertansiyonu önlemek için temeldir; zira iyon transportu ve hücre zarı potansiyelindeki bozulmalar, hücresel uyarılabilirliği ve kasılabilirliği doğrudan etkiler. Örneğin, PMCA1 olarak da bilinen kalsiyum pompası ATP2B1, kalsiyumu hücrelerden aktif olarak dışarı atarak kan basıncı regülasyonunda kritik bir rol oynar; bu süreç, vasküler düz kas hücrelerinin gevşemesi için esastır.[10] Bu tür pompaların düzensiz çalışması veya aktivitesinin azalması, artmış hücre içi kalsiyum seviyelerine yol açarak, sürekli vazokonstriksiyonu teşvik edebilir ve dirençli vakalarda gözlenen kalıcı yüksek kan basıncına katkıda bulunabilir.[10]Sodyum ve kalsiyum dahil olmak üzere iyon akışının karmaşık dengesi, hem doğrudan düzenleyici mekanizmalara hem de daha geniş sistemik kontrollere tabidir; genetik varyasyonlar bu transport sistemlerinin verimliliğini potansiyel olarak etkileyebilir ve böylece genel kan basıncını etkileyebilir.
Ayrıca, CONNEXIN43 gibi proteinler tarafından oluşturulan gap junction’lar aracılığıyla sağlanan etkili hücreler arası iletişim, koordineli vasküler yanıtlar için kritik öneme sahiptir. Hipertansiyonun kendisi, dokuya özgü bir şekilde CONNEXIN43 ekspresyonunda değişikliklere yol açabilir, bu da vaskülatürdeki hücreler arası bağlantıların kompanzatuvar veya maladaptif yeniden modellenmesine işaret etmektedir.[21]Bu değişiklikler, endotel ve düz kas hücrelerinin çeşitli uyaranlara senkronize yanıtlarını değiştirebilir, besin ve sinyal molekülü değişimini etkileyebilir ve bu da vasküler direnci etkiler. İyon kanallarının, pompalarının ve gap junction’larının entegre kontrolü, bu nedenle, moleküler mekanizmaların hücresel davranışı belirlediği ve nihayetinde kan basıncının sistemik regülasyonunu etkilediği kritik bir bağlantı noktasıdır; buradaki bozukluklar dirençli hipertansiyonun inatçılığına katkıda bulunur.[21]
Tedaviye Dirençli Hipertansiyonun Farmakogenetiği
Section titled “Tedaviye Dirençli Hipertansiyonun Farmakogenetiği”Bir diüretik dahil olmak üzere farklı sınıflardan üç veya daha fazla antihipertansif ajanın optimal dozlarına uyulmasına rağmen kontrol altına alınamayan kan basıncı olarak tanımlanan tedaviye dirençli hipertansiyon, önemli bir klinik zorluk teşkil etmektedir. Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri katkıda bulunsa da, genetik varyasyonlar antihipertansif ilaçlara verilen farklı yanıtlarda ve dirence karşı altta yatan yatkınlıkta kritik bir rol oynamaktadır. Farmakogenomik, deneme yanılma yaklaşımının ötesine geçerek tedavi stratejilerini kişiselleştirmek için bu genetik belirteçleri tanımlamayı amaçlamaktadır ([10] ). Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ilaç yanıtı ve dirençli hipertansiyonla ilişkili yaygın varyantların ortaya çıkarılmasında etkili olmuş, bu kompleks fenotipin daha hedefe yönelik bir yönetimine yol açmıştır ([10] ).
Antihipertansif İlaç Hedef Yanıtlarını Etkileyen Genetik Varyantlar
Section titled “Antihipertansif İlaç Hedef Yanıtlarını Etkileyen Genetik Varyantlar”Genetik polimorfizmler, antihipertansif ilaçlar ile hedeflenen biyolojik hedefleri arasındaki etkileşimi önemli ölçüde değiştirebilir ve değişken terapötik etkinliğe yol açabilir. Örneğin, hidroklorotiyazid (HCTZ) ve diğer tiyazid benzeri diüretiklerin hedefi distal kıvrımlı tübüldeki sodyum-klorür kotransporteridir; renal sodyum transportunu veya vazoaktif sistemleri düzenleyen genlerdeki varyantlar, bir bireyin HCTZ’ye kan basıncı yanıtını derinden etkileyebilir (.[10] ). Dikkate değer bir polimorfizm olan PRKCA genindeki rs16960228 , HCTZ tedavisine değişken kan basıncı yanıtlarıyla sürekli olarak ilişkilendirilmiştir (.[10] ). PRKCAproteini, kalsiyum sinyalizasyonu ve vasküler düz kas kasılmasında yer almaktadır ve böbrek, kalp ve düz kas dahil olmak üzere çeşitli dokularda ekspresyonu bulunmaktadır; bu durum, buradaki varyasyonların diüretiklerin sıvı dengesi ve vasküler tonus üzerindeki aşağı akış etkilerini değiştirebileceğini düşündürmektedir (.[10] ).
Diüretiklerin ötesinde, diğer ilaç hedef yollarındaki genetik varyantlar da dirençli hipertansiyon için tedavi sonuçlarını etkilemektedir. Örneğin,NEDD4L genindeki bir varyant, hem beta blokerlere hem de diüretiklere faydalı bir kan basıncı yanıtı ile ilişkilendirilmiştir (.[10]). Benzer şekilde, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) insersiyon/delesyon polimorfizmi, antihipertansif tedavi ile ilişkili olarak kan basıncını ve kardiyovasküler riski etkilediği, özellikle ACE inhibitörlerine yanıtı etkilediği bilinmektedir (.[10]). Voltaj kapılı kalsiyum kanalının beta2 alt birimindeki genetik varyasyonlar, aynı zamanda olumsuz kardiyovasküler sonuçlarla ilişkilendirilmiştir; bu durum kalsiyum kanal blokerlerinin etkinliğini veya güvenlik profilini potansiyel olarak etkileyebilir (.[10]). Bu bulgular, ilaç hedeflerindeki ve ilişkili sinyal yollarındaki genetik farklılıkların, dirençli hipertansiyon vakalarında sıkça görülen ilaç etkinliğindeki bireyler arası değişkenliğe nasıl katkıda bulunduğunun altını çizmektedir.
İlaç Etkinliğinin ve Advers Reaksiyonların Farmakogenetik Modülatörleri
Section titled “İlaç Etkinliğinin ve Advers Reaksiyonların Farmakogenetik Modülatörleri”Antihipertansif ilaçların etkinliği ve güvenliği, ilacın emilimini, dağılımını, metabolizmasını ve atılımını kapsayan farmakokinetiği ile ilacın vücut üzerindeki etkisini içeren farmakodinamiği etkileyen genetik varyasyonlar tarafından önemli ölçüde modüle edilebilir. Sunulan bağlamda dirençli hipertansiyon için spesifik metabolik enzim varyantları detaylı olarak açıklanmasa da, genel farmakogenomik çalışmalar, bu süreçlerdeki bireyler arası farklılıkların etki yerinde değişen ilaç konsantrasyonlarına ve değişmiş terapötik yanıtlara katkıda bulunduğunu ortaya koymaktadır (.[10] ). Örneğin, spesifik genetik lokuslar kan basıncı düşüşünün büyüklüğünü etkileyebilir; çalışmalar, genom çapında ve gen temelli meta-analizler aracılığıyla hidroflorotiyazide yanıtı etkileyen yeni lokuslar tanımlamıştır (.[10] ). Bu tür varyasyonlar, dirençli hipertansiyona katkıda bulunan suboptimal kan basıncı kontrolüne veya değişen ilaç maruziyeti nedeniyle advers reaksiyon riskinin artmasına yol açabilir.
Farmakogenomik etkilerin karmaşıklığı, diüretiklere kan basıncı yanıtının belirleyicilerinin beta-blokerlere ve diğer renin-anjiyotensin sistemi inhibitörlerine yanıta ters orantılı olabileceği gözlemleriyle daha da vurgulanmaktadır (.[10] ). Bu, bir hastanın genetik profilinin, onları bir ilaç sınıfına iyi yanıt vermeye ancak diğerine kötü yanıt vermeye yatkın hale getirebileceğini, dirençli hipertansiyonu yönetmek için genel stratejiyi etkileyerek ve uygun olmayan bir ilaç seçilirse advers olayların daha yüksek olasılığına yol açabileceğini düşündürmektedir (.[10] ). Bu nedenle, bu karmaşık farmakogenetik modülasyonları anlamak, dirençli hipertansiyonla mücadele eden hastalarda ilaç etkinliğini tahmin etmek ve advers ilaç reaksiyonlarını minimize etmek için kritik öneme sahiptir.
Dirençli Hipertansiyonda Farmakogenomiğin Klinik Uygulaması
Section titled “Dirençli Hipertansiyonda Farmakogenomiğin Klinik Uygulaması”Farmakogenomik içgörüleri klinik pratiğe entegre etmek, kişiselleştirilmiş reçeteleme yoluyla dirençli hipertansiyonun yönetimini optimize etmek için büyük bir potansiyel barındırmaktadır. İlaç yanıtıyla ilişkili genetik varyantları belirleyerek, klinisyenler başlangıçtaki ilaç seçimi konusunda daha bilinçli kararlar verebilir, bu da belirli bir hastanın genotipi için etkili olma olasılığı daha düşük olan ilaçlardan potansiyel olarak kaçınmayı sağlayabilir (.[10]). Örneğin, eğer bir hasta tiyazid diüretiklere zayıf yanıtı gösteren genetik belirteçler taşıyorsa, alternatif ilaç sınıfları önceliklendirilebilir, bu da etkisiz tedaviler için harcanan zamanı ve çabayı azaltır. Bu proaktif yaklaşım, kan basıncı kontrolünü sağlayan hastaların oranını iyileştirmeyi amaçlamaktadır; bu oran, tedavi edilen hipertansiyon hastaları için şu anda yaklaşık %50’dir (.[10] ).
Ayrıca, farmakogenomik testler dozaj önerilerine rehberlik edebilir, hastaların etkinliklerini en üst düzeye çıkarmak ve advers ilaç reaksiyonları riskini en aza indirmek için genetik yapılarına uygun optimal dozu almasını sağlayabilir (.[10] ). eMERGE Ağı gibi büyük elektronik sağlık kaydı (EHR) sistemlerini kullanan araştırmalar, dirençli hipertansiyonla ilişkili genetik varyantları belirlemeye başlamış ve gerçek dünya verilerinden klinik fayda için yararlanma potansiyelini göstermiştir (.[10] ). Dirençli hipertansiyonda farmakogenomik için klinik kılavuzlar hala gelişmekte olsa da, Antihipertansif Yanıtların Farmakogenomik Değerlendirmesi (PEAR) çalışması ve Esansiyel Hipertansiyonda İlaç Yanıtının Genetiği (GENRES) çalışması gibi devam eden araştırmalar, rutin kişiselleştirilmiş reçeteleme uygulamalarını oluşturmak ve yeni yolların ve ilaç hedeflerinin anlaşılmasını geliştirmek için gerekli kanıtları aktif olarak üretmektedir (.[28] ).
Dirençli Hipertansiyonda Epidemiyolojik İçgörüler ve Metodolojik Çerçeveler
Section titled “Dirençli Hipertansiyonda Epidemiyolojik İçgörüler ve Metodolojik Çerçeveler”Dirençli hipertansiyon, önemli bir klinik zorluktur; üç farklı antihipertansif ajan sınıfının (bunlardan birinin diüretik olması şartıyla) eş zamanlı kullanımına rağmen kan basıncının tedavi hedeflerinin üzerinde kalması veya kontrol altına almak için dört veya daha fazla ilaca ihtiyaç duyulması olarak tanımlanır.[1] Epidemiyolojik çalışmalar, etkilenen popülasyonları tanımlamak ve karakterize etmek amacıyla büyük ölçekli elektronik sağlık kayıtlarından (EHR’ler) yararlanır; bu süreçte fatura kodlarını, laboratuvar değerlerini, metin sorgularını ve ilaç kayıtlarını entegre eden sofistike algoritmalar kullanılır.[1]Örneğin, eMERGE Ağı içindeki bir genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), yedi farklı çalışma bölgesinde 55.000’den fazla ABD’li yetişkin popülasyonundan 3.006 dirençli hipertansiyon vakası ve 876 kontrol altındaki hipertansif birey tanımlamıştır.[1]Bu metodolojik yaklaşım, gerçek dünya klinik verilerine dayanarak ayrıntılı fenotiplemeye olanak tanır; ancak, sistolik kalp yetmezliği veya kronik böbrek hastalığı gibi tanıyı karıştırabilecek durumların dikkatli bir şekilde dışlanmasını gerektirir.[1]Tanımlanan dirençli hipertansiyon vakalarının demografik profili, genellikle erkekler ve kadınlar arasında neredeyse eşit bir dağılım göstermekte olup, medyan vücut kitle indeksi tipik olarak fazla kilolu kategorisindedir.[1] Avrupalı Amerikalılar, Afrikalı Amerikalılar ve Hispanikler dahil olmak üzere farklı çok etnikli popülasyonlardan bu tür büyük ölçekli tespit, dirençli hipertansiyonun yaygın etkisini ve farklı demografik gruplar arasındaki değişen sunumlarını anlamak için çok önemlidir.[1]
Genomik Epidemiyoloji ve Popülasyonlar Arası Analiz
Section titled “Genomik Epidemiyoloji ve Popülasyonlar Arası Analiz”Büyük ölçekli genomik çalışmalar, dirençli hipertansiyon gibi karmaşık özelliklerin genetik temellerini ortaya çıkarmayı hedefler ve genellikle popülasyona özgü genetik etkileri keşfetmek için çok etnisiteli kohortları kullanır. eMERGE Ağı’ndan 2.830 çok etnisiteli dirençli hipertansiyon vakasını ve 876 kontrollü hipertansiyon hastasını içeren kapsamlı bir genom çapında ilişkilendirme çalışması, 2,5 milyondan fazla tek nükleotid polimorfizmini analiz etti.[1] Bu kapsamlı analize rağmen, tam veri setinde veya Avrupa kökenli Amerikalı katılımcılarla sınırlı bir alt kümede hiçbir varyant genom çapında anlamlılığa ulaşamadı; bu da durumun genetik karmaşıklığını vurgulamaktadır.[1] Gözlemlenen en dikkat çekici ilişki, CLNK genine yakın rs13144136 , 0,68’lik bir odds oranı gösterdi ancak genom çapında anlamlılık için belirlenen sıkı eşiği karşılamadı.[1] Dahası, bu çalışma daha önce genel kan basıncı veya hipertansiyonla ilişkilendirilen genetik varyantların dirençli hipertansiyondaki etkilerini tekrarlayıp tekrarlamadığını araştırdı, ancak sıkı çoklu test düzeltmelerinden sonra hiçbiri anlamlı bulunmadı.[1]Bu bulgular, dirençli hipertansiyon üzerindeki güçlü etkilere sahip yaygın genetik varyantları tanımlamaktaki önemli zorlukların altını çizmektedir; bu durum muhtemelen hastalığın çok faktörlü etiyolojisi ve tanımında içsel olan önemli fenotipik heterojeniteden kaynaklanmaktadır.[1] Kendiliğinden bildirilen veya idari olarak atanan ırk/etnisiteyi kapsayan çalışma tasarımı, başlangıçtaki popülasyonlar arası karşılaştırmaları mümkün kıldı; ancak anlamlı bulguların olmaması, ince, popülasyona özgü genetik katkıları saptamak veya küçük etki büyüklüklerini tespit etmedeki sınırlı gücü aşmak için çok daha büyük ve çeşitli kohortların gerekli olabileceğini düşündürmektedir.[1]
Büyük Ölçekli Kohort Çalışmaları için Zorluklar ve Gelecek Yönelimler
Section titled “Büyük Ölçekli Kohort Çalışmaları için Zorluklar ve Gelecek Yönelimler”Dirençli hipertansiyonun incelenmesi, özellikle fenotipik ve genetik heterojeniteye ilişkin olarak önemli metodolojik engellerle karşı karşıyadır; bu durum güçlü ilişkilendirmelerin tespitini zorlaştırmaktadır.[1]Gerçek biyolojik direnci, ilaç uyumsuzluğu veya teşhis edilmemiş ikincil hipertansiyon nedenleri gibi faktörlerden ayırmak, gelişmiş EHR tabanlı fenotipleme ile bile önemli bir zorluk olmaya devam etmektedir.[1] Dirençli hipertansiyonun karmaşık yapısı, tek bir dominant gen yerine çeşitli yolları etkileyen birden fazla genetik varyantın etkileşimlerinden kaynaklandığı düşünüldüğünde, tespit için yeterli istatistiksel güce ulaşmak adına son derece büyük örneklem büyüklüklerini gerektirmektedir.[1] Mevcut çalışmalar, EHR’ye bağlı genomik verileri kullanmada öncü olsalar da, birçok kompleks özellik varyantının karakteristik özelliği olan küçük etki büyüklüklerini tespit etmek için potansiyel olarak yetersiz istatistiksel güce sahip olduklarını kabul etmektedirler.[1] Gelecekteki popülasyon düzeyindeki girişimler, özellikle mega-biyobankaların ve boylamsal kohort programlarının kurulması yoluyla bu sınırlamaların üstesinden gelmek için büyük umut vaat etmektedir. Kapsamlı boylamsal EHR verilerine sahip bir milyondan fazla bireyi kaydetmeyi hedefleyen NIH Hassas Tıp Girişimi Kohort Programı gibi çabalar, benzeri görülmemiş ölçekte çalışmalara olanak tanıyacaktır.[1]Bu tür programların, ilaç etkileri hakkında daha derin bir anlayış sağlaması, hastalık alt tiplerini hassaslaştırması ve kritik olarak, uzun süreli takip yoluyla dirençli hipertansiyonun ikincil nedenlerinin belirlenmesini ve ortadan kaldırılmasını iyileştirmesi beklenmektedir; bu da fenotipik heterojeniteyi azaltacak ve genetik keşfin hassasiyetini artıracaktır.[1]
Tedaviye Dirençli Hipertansiyon Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Tedaviye Dirençli Hipertansiyon Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalar temelinde tedaviye dirençli hipertansiyonun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Kan basıncı ilaçlarım arkadaşımınki kadar iyi neden çalışmıyor?
Section titled “1. Kan basıncı ilaçlarım arkadaşımınki kadar iyi neden çalışmıyor?”Vücudunuzun kan basıncı ilaçlarına verdiği yanıt çok kişisel olabilir ve genellikle genlerinizden etkilenir. Belirli genetik varyantlar, ilaçları nasıl işlediğinizi veya kan damarlarınızın nasıl tepki verdiğini değiştirerek, bazı ilaçların sizin için diğerlerinden daha az etkili olmasına neden olabilir. Örneğin, PRKCA gibi genlerdeki varyantlar, insanların hidroklorotiyazid gibi diüretiklere ne kadar iyi yanıt verdiğiyle ilişkilendirilmiştir.
2. Ailemin yüksek kan basıncı öyküsü, benimkinin tedavi edilmesinin daha zor olduğu anlamına mı gelir?
Section titled “2. Ailemin yüksek kan basıncı öyküsü, benimkinin tedavi edilmesinin daha zor olduğu anlamına mı gelir?”Evet, vücudunuzun kan basıncını nasıl düzenlediği ve hatta tedaviye nasıl yanıt verdiği konusunda kesinlikle genetik bir bileşen bulunmaktadır. Eğer ailenizde dirençli hipertansiyon varsa, kan basıncınızı kontrol etmeyi daha zor hale getiren belli genetik yatkınlıkları miras almış olabilirsiniz. Araştırmacılar, kan basıncını etkileyebilen ve direncine katkıda bulunabilen, örneğinUMOD ve L3MBTL4 gibi birkaç gen tanımlamışlardır.
3. Diyetim ve egzersizimle gerçekten çok çabalıyorum, peki neden kan basıncım hala bu kadar yüksek?
Section titled “3. Diyetim ve egzersizimle gerçekten çok çabalıyorum, peki neden kan basıncım hala bu kadar yüksek?”Yaşam tarzı kritik öneme sahip olsa da, bazen genetiğiniz de dahil olmak üzere içsel biyolojik faktörler, tedaviye dirençli hipertansiyonda önemli bir rol oynar. Genleriniz, böbrek fonksiyonu ve vasküler tonus gibi karmaşık yolları etkiler ve bu durum, optimal yaşam tarzı değişiklikleri ve ilaç tedavisi ile bile kan basıncınızın kontrolünü zorlaştırabilir. Bu poligenik yapı, birçok küçük genetik etkinin birleşerek inatçı yüksek kan basıncına katkıda bulunabileceği anlamına gelir.
4. Özel bir test, doktoruma benim için hangi tansiyon ilaçlarının en iyi işe yarayacağını söyleyebilir mi?
Section titled “4. Özel bir test, doktoruma benim için hangi tansiyon ilaçlarının en iyi işe yarayacağını söyleyebilir mi?”Genetik araştırmaların hedefi tam da budur! Bilim insanları, belirli antihipertansif ilaçlara nasıl yanıt vereceğinizi öngörebilecek genetik belirteçleri belirlemeye çalışıyorlar. Örneğin, rs9479122 gibi, ESR1 geninin yakınındaki belirli varyantlara sahip olup olmadığınızı bilmek, doktorunuzun sizin için en etkili ilacı seçmesine yardımcı olabilir ve böylece tansiyon kontrolünde iyileşme sağlayabilir.
5. Etnik kökenim, vücudumun kan basıncı ilaçlarıyla nasıl başa çıktığını etkiler mi?
Section titled “5. Etnik kökenim, vücudumun kan basıncı ilaçlarıyla nasıl başa çıktığını etkiler mi?”Evet, araştırmalar kan basıncını etkileyen genetik faktörlerin farklı popülasyonlar arasında değişebileceğini göstermektedir. Örneğin, çalışmalar Afrika kökenli popülasyonlarda kan basıncı özelliklerini etkileyen, TARID (özellikle rs76987554 ) ve FRMD3 (özellikle rs115795127 ) gibi benzersiz genetik lokusları tanımlamıştır. Bu durum, soy ağacınızı anlamanın tedavi stratejilerini kişiselleştirmede neden önemli olabileceğini vurgulamaktadır.
6. Böbrek sorunlarım yüksek tansiyonumu kontrol etmeyi çok daha zorlaştırıyor mu?
Section titled “6. Böbrek sorunlarım yüksek tansiyonumu kontrol etmeyi çok daha zorlaştırıyor mu?”Evet, güçlü bir bağlantı var. Böbrekleriniz kan basıncının düzenlenmesinde hayati bir rol oynar ve böbrek fonksiyonunu etkileyen genetik varyasyonlar dirençli hipertansiyona katkıda bulunabilir. Böbrek gelişiminde rol oynayan TCF21gibi genler hipertansiyon ile ilişkilendirilmiştir; bu durum, böbrek sağlığını etkileyen genetik yatkınlıkların kan basıncı yönetimini zorlaştırabileceğini düşündürmektedir.
7. Tansiyonum için neden bu kadar farklı hap almam gerekiyor?
Section titled “7. Tansiyonum için neden bu kadar farklı hap almam gerekiyor?”Doktorunuz üç veya daha fazla farklı tansiyon ilacını (bir diüretik dahil) optimal dozlarda reçete etmesine rağmen tansiyonunuz hala yüksekse, bu durum tedaviye dirençli hipertansiyonunuz olduğunu gösterir. Bu direnç genellikle vücudunuzun kan basıncını nasıl düzenlediğini ve çeşitli ilaçlara nasıl yanıt verdiğini etkileyen genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır ve etkili kontrolü sağlamak için birden fazla yaklaşım gerektirir.
8. Çocuklarım otomatik olarak benim gibi dirençli hipertansiyona mı sahip olacak?
Section titled “8. Çocuklarım otomatik olarak benim gibi dirençli hipertansiyona mı sahip olacak?”Çocuklarınız bu durumun aynısını otomatik olarak miras almayacak olsa da, dirençli hipertansiyona katkıda bulunan bazı genetik yatkınlıkları miras alabilirler. Kan basıncı regülasyonu ve ilaç yanıtları genetik bir bileşene sahip olduğundan, aile öykünüzü anlamak, çocuklarınızın ve doktorlarının kan basınçlarını erken dönemde izleme ve yönetme konusunda daha dikkatli olmalarına yardımcı olabilir.
9. Tedaviye rağmen kan basıncımın yüksek kalmasından dolayı hayal kırıklığına uğradım. Bu, vücudumdaki “içsel” bir şey mi?
Section titled “9. Tedaviye rağmen kan basıncımın yüksek kalmasından dolayı hayal kırıklığına uğradım. Bu, vücudumdaki “içsel” bir şey mi?”Evet, çoğu zaman öyledir. Dirençli hipertansiyon, genetik varyasyonların genel kan basıncı düzenlemenizi ve vücudunuzun ilaçlara nasıl tepki verdiğini önemli ölçüde etkilediği içsel biyolojik farklılıklarla karakterizedir. Bu varyasyonlar, böbrek fonksiyonu, vasküler tonus ve hormonlarla ilişkili yolları etkileyerek, optimal tedaviyle bile kontrol sağlamayı zorlaştırabilir.
10. Bazı insanlar neden sadece bir veya iki kan basıncı ilacına kolayca yanıt verir de, ben vermem?
Section titled “10. Bazı insanlar neden sadece bir veya iki kan basıncı ilacına kolayca yanıt verir de, ben vermem?”Kan basıncı ilaçlarına bireysel yanıtlar, genetik farklılıklar nedeniyle büyük ölçüde değişiklik gösterir. Bazı insanlar, vücutlarının yaygın tedavilere çok iyi yanıt vermesini sağlayan genetik varyasyonlara sahipken; sizin gibi başkaları, vücutlarının kan basıncını ne kadar etkili düzenlediğini veya ilaçları metabolize ettiğini etkileyen farklı genetik profillere sahip olabilir. Bu durum, kan basıncınızı yönetmek için daha kişiye özel ve çok yönlü bir yaklaşıma ihtiyaç duyabileceğiniz anlamına gelir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Dumitrescu, L et al. “Genome-wide study of resistant hypertension identified from electronic health records.”PLoS One, vol. 12, no. 2, 2017, p. e0172912.
[2] Turner, S. T., et al. “Genomic association analysis of common variants influencing antihypertensive response to hydrochlorothiazide.” Hypertension, vol. 62, no. 2, 2013, pp. 320-327.
[3] Salvi, E., et al. “Genome-Wide and Gene-Based Meta-Analyses Identify Novel Loci Influencing Blood Pressure Response to Hydrochlorothiazide.” Hypertension, vol. 68, no. 6, 2016, pp. 1475-1483.
[4] Padmanabhan, S., M. Caulfield, and A.F. Dominiczak. “Genetic and molecular aspects of hypertension.”Circ Res, vol. 116, 2015, pp. 937–959.
[5] Liu, X., et al. “Genome Wide Association Study Identifies L3MBTL4 as a Novel Susceptibility Gene for Hypertension.”Sci Rep, vol. 6, 2016, p. 30891.
[6] Liang, J., X. Li, J. Cheng, et al. “Single-trait and multi-trait genome-wide association analyses identify novel loci for blood pressure in African-ancestry populations.” PLoS Genet, vol. 13, no. 5, 2017, e1006722.
[7] Ehret, G.B., et al. “Genetic variants in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk.”Nature, vol. 478, no. 7367, 2011, pp. 103-109.
[8] Adeyemo, A et al. “A genome-wide association study of hypertension and blood pressure in African Americans.”PLoS Genet, vol. 5, no. 7, 2009, p. e1000564.
[9] Yang, H. C., et al. “Genome-wide association study of young-onset hypertension in the Han Chinese population of Taiwan.”PLoS One, vol. 4, no. 5, 2009, e5452.
[10] Levy, D., A.D. Smith, D.I. Chasman, et al. “Genome-wide association study of blood pressure and hypertension.”Nat Genet, vol. 41, no. 6, 2009, pp. 677–686.
[11] Yamada, Y. “Identification of 13 novel susceptibility loci for early-onset myocardial infarction, hypertension, or chronic kidney disease.”Int J Mol Med, vol. 42, no. 5, 2018, pp. 2933-2946.
[12] Guo, Y., et al. “A genome-wide linkage and association scan reveals novel loci for hypertension and blood pressure traits.”PLoS One, vol. 7, no. 2, 2012, p. e31489.
[13] Snieder, H., et al. “Heritability of blood pressure and hemodynamics in African- and European-American youth.” Hypertension, vol. 41, 2003, pp. 1196–1201.
[14] Surendran, P., et al. “Trans-ancestry meta-analyses identify rare and common variants associated with blood pressure and hypertension.”Nat Genet, vol. 48, no. 10, 2016.
[15] El Rouby, N., and R. Cooper-DeHoff. “Genetics of Resistant Hypertension: a Novel Pharmacogenomics Phenotype.”Current Hypertension Reports, vol. 17, no. 9, 2015, pp. 1-11.
[16] Kearney, P. M., et al. “Global burden of hypertension: analysis of worldwide data.”Lancet, vol. 365, no. 9455, 2005, pp. 217-223.
[17] Park, Y. M., et al. “Interaction between Single Nucleotide Polymorphism and Urinary Sodium, Potassium, and Sodium-Potassium Ratio on the Risk of Hypertension in Korean Adults.”Nutrients, vol. 9, no. 3, 2017, p. 240.
[18] Caro, J. J., et al. “Effect of initial drug choice on persistence with antihypertensive therapy: the importance of actual practice data.” Canadian Medical Association Journal, vol. 171, no. 1, 2004, pp. 41-49.
[19] Touyz, R.M., G. He, X.H. Wu, et al. “Src is an important mediator of extracellular signal-regulated kinase 1/2-dependent growth signaling by angiotensin ii in smooth muscle cells from resistance arteries of hypertensive patients.”Hypertension, vol. 38, 2001, pp. 56–64.
[20] Mureebe, L., P.R. Nelson, S. Yamamura, et al. “Activation of PP60C-SRC is necessary for human vascular smooth muscle cell migration.”Surgery, vol. 122, 1997, pp. 138–144.
[21] Haefliger, J.A., E. Castillo, G. Waeber, et al. “Hypertension increases connexin43 in a tissue-specific manner.”Circulation, vol. 95, 1997, pp. 1007–1014.
[22] Ward, L.D., and M. Kellis. “HaploReg: a resource for exploring chromatin states, conservation, and regulatory motif alterations within sets of genetically linked variants.” Nucleic Acids Res, vol. 40, 2012, pp. D930–D934.
[23] Xie, Z., W. Su, S. Liu, et al. “Smooth-muscle BMAL1 participates in blood pressure circadian rhythm regulation.”J Clin Invest, vol. 125, 2015, pp. 324–336.
[24] Rimpela, J.M., E. Salvi, M.P. Portilla, et al. “Genome-wide association study of nocturnal blood pressure dipping in hypertensive patients.” BMC Med Genet, vol. 19, no. 1, 2018, p. 110.
[25] Leu, H.B., C.M. Chung, S.J. Lin, et al. “A novel SNP associated with nighttime pulse pressure in young-onset hypertension patients could be a genetic prognostic factor for cardiovascular events in a general cohort in Taiwan.”PLoS One, vol. 9, no. 6, 2014, e97919.
[26] Bianchi, G., and J.A. Staessen. “Left ventricular structure and function in relation to steroid biosynthesis genes in a white population.” Am J Hypertens, vol. 25, 2012, pp. 986–993.
[27] Hall, J.E. “Control of sodium excretion by angiotensin ii: Intrarenal mechanisms and blood pressure regulation.”Am. J. Physiol, vol. 250, 1986, pp. R960–972.
[28] Johnson, J. A., et al. “Pharmacogenomics of antihypertensive drugs: Rationale and design of the pharmacogenomic evaluation of antihypertensive responses (pear) study.” Am Heart J, vol. 157, no. 3, 2009, pp. 442-449.