Transmembran Protein 9
Giriş
Transmembran Protein 9, resmi olarak SLC2A9 (Solute Carrier Family 2 Member 9) olarak bilinen ve ayrıca yaygın olarak GLUT9 adıyla anılan, fasilite edici glukoz taşıyıcı ailesine ait bir proteini kodlayan bir gendir. Adından da anlaşılacağı gibi, bir transmembran proteindir; yani hücre zarlarına entegre olmuş durumdadır ve bu hücresel bariyerler boyunca spesifik molekülleri taşımada kritik bir rol oynar.
Biyolojik Temel
SLC2A9 geni tarafından üretilen protein, öncelikli olarak kanda bulunan metabolik bir yan ürün olan ürik asit için bir taşıyıcı görevi görür. Ürik asidin hem hücre içine hem de hücre dışına hareketini kolaylaştırır; bu süreç, özellikle böbreklerde dengeli serum ürik asit seviyelerini korumak için büyük önem taşır.[1] SLC2A9 geni, proteinin farklı formlarını (izoformlar) üretebilir ve amino asit dizisindeki Gly25Arg gibi spesifik değişiklikler, izoform I'de kaydedilmiştir.[2] SLC2A9'un genetik dizilimindeki varyasyonların, bir bireyin plazma ürik asit konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkilediği bilinmektedir.[1]
Klinik Önemi
Ürik asit düzenlemesindeki merkezi rolü nedeniyle, SLC2A9 önemli klinik öneme sahiptir. Kanda yükselmiş ürik asit seviyeleri, hiperürisemi olarak adlandırılan bir durum olup, ağrılı bir enflamatuar artrit şekli olan gut için önemli bir risk faktörüdür. SLC2A9 geni içindeki genetik varyasyonlar, bir bireyin hiperürisemi geliştirme yatkınlığı ve dolayısıyla gut ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Bu genetik ilişkileri anlamak, daha yüksek risk altındaki bireylerin daha erken belirlenmesine yardımcı olabilir ve bu durumlar için daha hedefli önleyici tedbirler ve yönetim stratejilerine olanak tanır.
Sosyal Önem
SLC2A9 gibi genlerin incelenmesi, kişiselleştirilmiş tıp alanını ilerletmek için hayati öneme sahiptir. Bir bireyin SLC2A9 genotipi hakkındaki bilgiler, ürik asit düzeylerini kontrol etmeyi amaçlayan diyet ve yaşam tarzı değişiklikleri hakkında daha hassas, kişiye özel tavsiyelere katkıda bulunabilir. Ayrıca, SLC2A9 araştırmalarından elde edilen içgörüler, ürik asit dengesizlikleriyle bağlantılı durumları tedavi etmek için yeni terapötik yaklaşımların geliştirilmesine rehberlik edebilir; bu da potansiyel olarak daha etkili tedavilere ve etkilenenler için yaşam kalitesinin artmasına yol açabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Çalışmalar, istatistiksel güçleri ve genetik kapsamın genişliği açısından sınırlamalarla karşı karşıyadır. Orta düzeydeki örneklem büyüklükleri ve genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) doğal olarak bulunan kapsamlı çoklu testler göz önüne alındığında, mütevazı büyüklükteki genetik etkileri tutarlı bir şekilde saptamak için istatistiksel güç sınırlıydı ve gözlemlenen tüm ilişkilendirmeler genom çapında anlamlılığa ulaşmadı.[3] Bazı çalışmalar Bonferroni düzeltmeleri uygularken veya yanlış keşif oranlarını tahmin etmek için yöntemler kullanırken, p-değerlerinin yorumlanması, bazı ilk bulguların ayarlanmamış doğasını ve kullanılan muhafazakar veya karmaşık eşikleri dikkate almalıdır.[4] Ayrıca, HapMap derlemelerinden elde edilen SNP'lerin bir alt kümesine dayanılması, eksik genomik kapsam veya yetersiz imputasyon kalitesi nedeniyle bazı nedensel varyantların veya genlerin gözden kaçırılmış olabileceği anlamına gelmektedir; bu da genetik etkilerin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını potansiyel olarak sınırlamaktadır.[5] Bir diğer önemli kısıtlama ise replikasyon zorluğu ve şişirilmiş etki büyüklükleri potansiyelidir. Birçok keşifsel ilişkilendirme, gerçek pozitif niteliklerini ve genellenebilirliklerini doğrulamak için ek kohortlarda bağımsız doğrulamaya ihtiyaç duyar.[6] Çalışma tasarımlarındaki, popülasyon özelliklerindeki ve çalışmalar arasındaki istatistiksel güçteki farklılıklar, aynı gen içindeki nedensel varyantlar etkili olsa bile, SNP düzeyinde replikasyon eksikliğine yol açabilir.[7] Bu nedenle, bildirilen istatistiksel anlamlılıklar ve tahmini etki büyüklükleri dikkatle yorumlanmalıdır, zira çalışma tasarımlarının karmaşıklıkları, ilk keşif aşamalarında etkilerin aşırı tahmin edilmesine katkıda bulunabilir.[4]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Değerlendirme
Bulguların genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının soysal bileşimi tarafından başlıca sınırlanmaktadır. Birçok analiz ağırlıklı olarak Beyaz Avrupalı kökenli bireylerde yapılmıştır.[8] Bazı çalışmalar genomik kontrol veya temel bileşen analizi yoluyla popülasyon tabakalanmasını değerlendirmek ve ayarlamak için çaba gösterirken ve diğerleri karışmaya dayanıklı aile tabanlı tasarımlar kullanırken, bu genetik ilişkilendirmelerin daha çeşitli popülasyonlara aktarılabilirliği tam olarak araştırılmayı beklemektedir.[4] Bu araştırmaların Çinli, Malay ve Asyalı Hintlileri içerenler gibi çok etnikli kohortlara genişletilmesi, tanımlanmış lokusların küresel önemini anlamak için çok önemlidir.[8] Fenotipik karakterizasyon ve ölçüm de sonuçların yorumlanmasını etkileyebilecek zorluklar ortaya koymuştur. Birçok protein seviyesi ve diğer biyobelirteçler normal olmayan dağılımlar sergilemiş, modelleme varsayımlarını karşılamak için logaritmik, Box-Cox veya probit dönüşümleri gibi çeşitli istatistiksel dönüşümleri gerektirmiştir.[9] Saptanabilir limitlerin altındaki seviyelere sahip özellikler için bazen dikotomizasyon kullanılmış, bu da sürekli biyolojik varyasyonları potansiyel olarak aşırı basitleştirmiştir.[9] Ek olarak, bazı çalışmalar sadece cinsiyet havuzlu analizler yapmış, bu da transmembran protein 9 veya ilişkili özelliklerle ilgili olabilecek cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmeleri gizleyerek, erkek veya kadın alt gruplarında tespit edilemeyen etkilere yol açmıştır.[10]
Dikkate Alınmayan Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları
Çeşitli kovaryatları ayarlama çabalarına rağmen, ölçülmemiş çevresel veya gen-çevre karıştırıcı faktörlerinin potansiyel etkisi devam etmektedir. Çalışmalar, yaş, cinsiyet, BMI, sigara içme durumu ve diyabet veya miyokard enfarktüsü gibi klinik durumlar gibi faktörler için ayarlamalar içermiştir.[9] Ancak, genetik yatkınlıklar ile çok sayıda çevresel faktör, yaşam tarzı seçimi veya diğer ölçülmemiş biyolojik yollar arasındaki karmaşık etkileşim, gözlemlenen ilişkilerin hala kalıntı karıştırıcı faktörlerden etkilenebileceği anlamına gelmektedir. Gen-çevre etkileşimlerinin boyutu – ki bu, transmembrane protein 9 varyantlarının ekspresyonunu veya işlevini modüle edebilir – bu çalışma tasarımları içinde genellikle büyük ölçüde karakterize edilmemiş kalmaktadır.
Ayrıca, karmaşık özelliklerdeki genetik varyasyonun önemli bir kısmı açıklanamamış kalmakta ve önemli bilgi boşluklarını vurgulamaktadır. Örneğin, TF ve HFE genlerindeki varyantların genetik varyasyonun yaklaşık %40'ını açıkladığı serum transferrin seviyeleri gibi sağlam genetik ilişkilerin bulunduğu özellikler için bile kalıtımın büyük bir kısmı hesaba katılmamış kalmaktadır.[4] Bu "eksik kalıtım", daha az yaygın SNP'ler, kopya sayısı varyantları gibi yapısal varyasyonlar veya karmaşık epistatik etkileşimler dahil olmak üzere birçok başka genetik varyantın henüz keşfedilmeyi beklediğini göstermektedir.[9] Gelecekteki araştırmalar, fonksiyonel doğrulama ve mekanistik çalışmalara odaklanarak, transmembrane protein 9 yakınındakiler de dahil olmak üzere tanımlanan genetik varyantların biyolojik yolları nasıl etkilediğini ve fenotipik değişkenliğe nasıl katkıda bulunduğunu tam olarak aydınlatmalıdır.
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, bir bireyin bağışıklık yanıtını, hücresel işlevini ve genel sağlığını şekillendirmede kritik bir rol oynar. Bunlar arasında, kompleman sistemi, hücre dışı matris ve akut faz yanıtı ile ilgili genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) –örneğin C2, C4BPA, C4BPAP2, COL27A1 ve ORM1 gibi genleri içerenler– bu biyolojik yolları önemli ölçüde etkileyebilir. Bu genler, hücresel homeostazı sürdüren ve dış uyaranlara yanıt veren karmaşık ağların bir parçasıdır ve sıklıkla transmembran proteinleri gibi temel hücresel bileşenlerle etkileşime girerler.[6] Bu varyantların gen aktivitesini nasıl modüle ettiğini anlamak, çeşitli fizyolojik özellikler üzerindeki potansiyel etkileri ve TMEM9 dahil olmak üzere temel hücresel mekanizmalarla etkileşimleri hakkında bilgi sağlar.
Kompleman sistemi, doğuştan gelen bağışıklığın hayati bir parçasıdır ve C2 (Kompleman Bileşeni 2) ve C4BPA (Kompleman Bileşeni 4 Bağlayıcı Protein Alfa) gibi genler, onun düzenlenmesinde merkezidir. C2, klasik ve lektin kompleman yollarında anahtar bir enzim olan C3 konvertazın oluşumuna katkıda bulunurken, C4BPA konakçı hücrelere verilen zararı önlemek için kompleman aktivasyonunu kontrol etmeye yardımcı olur.[11] C2'deki rs558702 ve C4BPA'daki rs2842700 gibi varyantlar, bu düzenleyici mekanizmaların etkinliğini değiştirebilir, potansiyel olarak düzensiz bağışıklık yanıtlarına veya iltihaplı durumlara karşı değişmiş duyarlılığa yol açabilir. Sözde gen C4BPAP2 ve rs149997193 ile ilişkili uzun kodlamayan RNA LINC02942, kompleman ile ilişkili genlerin ekspresyonu veya işlevi üzerinde düzenleyici etkiler gösterebilir ve daha geniş bağışıklık ortamını etkileyebilir.[9] Bağışıklık sinyalizasyonundaki bu tür değişiklikler, zar trafiği ve hücresel iletişimde rol oynayan TMEM9 gibi transmembran proteinlerinin hücre yüzeyi özelliklerini ve işlevini etkileyebilir.
Sistemik sağlığı daha da etkileyenler, rs116994374 ile ilişkili COL27A1 (Kollajen Tip XXVII Alfa 1 Zinciri) ve ORM1 (Orosomukoid 1) genleridir. COL27A1, kollajen oluşumundaki rolü aracılığıyla dokuların yapısal bütünlüğünde yer alır; bu da hücre dışı matris ve hücresel yapışma için temeldir.[12] Alfa-1-asit glikoprotein olarak da bilinen ORM1, iltihap sırasında artan ve bağışıklık yanıtlarını modüle etmede ve kanda çeşitli bileşikleri taşımada rol oynayan bir akut faz proteinidir. Bu genlerdeki varyantlar, doku onarımını, iltihap süreçlerini ve sistemik yanıtları etkileyebilir; bu da hücresel ortamı ve transmembran proteinlerinin aktivitesini etkileyebilir.[10] Örneğin, kronik iltihaplanma veya değişmiş doku yapısı, kesin rolleri sıklıkla zar dinamikleri ve hücresel homeostazı sürdürmek için kritik olan hücresel sinyalizasyonu içeren bir transmembran protein olan TMEM9'un lokalizasyonunu veya işlevini etkileyebilir.
TMEM9 (Transmembran Protein 9) geni ve varyantı rs2068152, TMEM9'un hücresel zarları aşan bir protein kodlaması nedeniyle özellikle önemlidir ve zar trafiği, hücresel taşıma veya sinyal yollarında rolleri olduğunu düşündürmektedir. TMEM9'daki rs2068152 gibi genetik varyasyonlar, proteinin yapısını, stabilitesini veya ekspresyon seviyelerini etkileyebilir ve böylece bu temel hücresel süreçleri etkileyebilir.[13] Bu tür varyantların etkileri, hücrelerin çevreleriyle nasıl etkileşime girdiğine ve iç ve dış ipuçlarına nasıl yanıt verdiğine kadar uzanır. Örneğin, rs2068152 nedeniyle değişmiş TMEM9 işlevi, lizozomal fonksiyonu, otofajiyi veya besin algılamayı etkileyebilir; bunlar hücresel sağlık için kritik süreçlerdir ve sıklıkla iltihaplı durumlar veya C2, C4BPA, COL27A1 ve ORM1 gibi genler aracılığıyla aracılık edilen yapısal değişikliklerden dolaylı olarak etkilenirler.[14] Bu nedenle, bu genlerdeki varyasyonlar, bir bireyin çeşitli koşullara karşı duyarlılığı ve hücresel dayanıklılığı hakkında nüanslı bir tabloya topluca katkıda bulunur.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs116994374 | COL27A1 - ORM1 | level of carbonic anhydrase 14 in blood coagulation factor X amount transmembrane protein 9 measurement tissue factor pathway inhibitor amount vitamin k-dependent protein S measurement |
| rs558702 | C2 | systemic lupus erythematosus Inguinal hernia CLEC1B/HBEGF protein level ratio in blood hemoglobin measurement transmembrane protein 9 measurement |
| rs2842700 | C4BPA | serum amyloid P-component amount venous thromboembolism venous thromboembolism, factor VII measurement venous thromboembolism, circulating fibrinogen levels factor XI measurement, venous thromboembolism |
| rs149997193 | C4BPAP2 - LINC02942 | transmembrane protein 9 measurement |
| rs2068152 | TMEM9 | transmembrane protein 9 measurement |
Moleküler İşlev ve Hücresel Lokalizasyon
Transmembran protein 9, diğer adıyla _GLUT9_ veya _SLC2A9_, esas olarak bir fruktoz taşıyıcı olarak işlev görür ve glikoz taşıyıcı benzeri proteinlerin SLC2A ailesinin bir üyesidir. Bu protein, sırasıyla 540 ve 511 amino asit uzunluğunda olan, karakterize edilmiş iki izoformda bulunur.[14] _GLUT9_'un ekzofasiyal vestibülünde yer alan yüksek oranda korunmuş hidrofobik bir motif, substrat seçiciliğini belirlemek için kritik öneme sahipken, alternatif ekleme mekanizmalarının hücresel trafiklenme modellerini etkilediği bilinmektedir.[14] _GLUT9_, karaciğer gibi metabolik olarak aktif dokularda ve böbreğin özelleşmiş yapılarında, özellikle distal tübüllerde yüksek oranda ifade edilir.[14]
Ürik Asit Metabolizmasındaki Rolü
_SLC2A9_, vücuttaki serum ürik asit konsantrasyonlarının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar.[1] Ürik asit sentezinin birincil bölgesi olan karaciğerde, _GLUT9_ aracılığıyla glikoz alımı, glikoz-6-fosfatın hücre içi düzeylerini etkileyebilir.[14] Bu modülasyon, daha sonra pentoz fosfat yolu ve fosforibozil pirofosfat sentezi de dahil olmak üzere anahtar metabolik yolları etkiler ve bu da ürik asidin karaciğerdeki üretiminin değişmesine yol açabilir.[14] Glikojenoz Tip I gibi glikoz-6-fosfataz eksikliği ile karakterize durumlar, artmış ürik asit düzeyleri sergileyerek bu bağlantıyı daha da açıklığa kavuşturmaktadır.[14]
Dokuya Özgü Etkiler ve Renal Transport
_GLUT9_'un ürik asit homeostazı üzerindeki etkisi, böbreklerdeki renal atılımı etkileyecek şekilde böbreklere kadar uzanır. Ürat transportunun büyük kısmı proksimal tübüler epitelde gerçekleşirken, _GLUT9_ nefronun daha distal segmentlerinde, potansiyel olarak distal kıvrımlı veya birleştirici tübülleri de içerecek şekilde belirgin bir şekilde eksprese edilir.[2] Nispeten anaerobik koşullarla karakterize olan bu spesifik renal segmentlerde, _GLUT9_ aracılığıyla sağlanan glikoz, lokal metabolik ortamları değiştirebilir. Bu tür değişiklikler laktat ve diğer organik anyonların konsantrasyonlarını etkileyebilir, böylece ürik asidin taşınmasını ve atılımını dolaylı olarak etkileyerek sistemik dengesine katkıda bulunabilir.[2]
Genetik Regülasyon ve Klinik Çıkarımlar
_SLC2A9_ geni içindeki genetik varyasyonlar, plazma ürik asit seviyeleri ile anlamlı derecede ilişkilidir ve çalışmalar bu ilişkilerde belirgin cinsiyete özgü etkiler ortaya koymaktadır.[1] Alternatif ekleme yoluyla transkripsiyon sonrası regülasyonun proteinin taşınmasını ve işlevini nasıl etkilediği de dahil olmak üzere bu genetik mekanizmaları anlamak, hiperürisemi ve gut gibi durumların altta yatan nedenlerini aydınlatmak için çok önemlidir.[14] _SLC2A9_'nin, ürik asidin hem hepatik üretimini hem de renal atılımını modüle etmedeki ikili rolü, onu sistemik ürik asit homeostazını sürdürmede merkezi bir biyomolekül olarak konumlandırmakta ve genetik varyantlarını metabolik bozukluklara yönelik araştırmalar için önemli hedefler haline getirmektedir.[2]
Membran Biyogenezi ve Protein Montajı
Transmembran protein 9, özellikle mitokondri ve endoplazmik retikulum (ER) gibi organellerde, membran protein biyogenezi ve lokalizasyonunu yöneten karmaşık süreçlerin muhtemelen ayrılmaz bir parçasıdır. Çalışmalar, mitokondriyal beta-varil proteinlerinin eklenme mekanizmalarını aydınlatmış, Sam50 gibi proteinlerin mitokondriyal dış zarın sıralama ve montaj mekanizmasındaki temel rolünü vurgulamıştır.[15] Transmembran yapısı göz önüne alındığında, transmembran protein 9, bu tür montaj komplekslerinin bir bileşeni olabilir; diğer membran proteinlerinin doğru katlanmasını ve entegrasyonunu kolaylaştırabilir veya kendisi de fonksiyonel lokalizasyonuna ulaşmak için benzer, düzenlenmiş bir eklenme yolundan geçebilir. Dahası, Erlin-1 ve Erlin-2'nin ER'nin lipid-raft benzeri bölgelerini tanımlamadaki rolü, transmembran protein 9'un da hücresel sinyalizasyon ve protein trafiği yolları için kritik öneme sahip olan özelleşmiş membran mikro bölgelerinin organizasyonuna katılabileceğini düşündürmektedir.[16]
Hücre İçi Sinyalizasyon ve Metabolik Düzenleme
Transmembran protein 9'un aktivitesi, metabolik homeostazı ve hücresel yanıtları yöneten kritik hücre içi sinyal kaskatları ile kesişebilir. PDGF bağlanması ve sinyalizasyonunu içeren yollar, MAPKKK kaskadı ile birlikte, hücre proliferasyonu, migrasyonu ve anjiyogenezi düzenlediği bilinmekte ve Metabolik Sendrom gibi metabolik bozukluklarda rol oynamaktadır.[17] Bir transmembran protein olarak, transmembran protein 9 bu kaskatlar içinde bir reseptör, bir ko-reseptör veya bir modülatör olarak işlev görebilir; adipogenez ve insülin sinyalizasyonu gibi süreçlerde anahtar rol oynayan MAPK ailesi gibi aşağı akış efektörlerini etkileyebilir.[17] Bu MAPK yollarındaki disregülasyon, anormal adipoz düzenlemesi, insülin direnci ve obeziteye yol açabilir; bu da ilişkili transmembran proteinlerin metabolik dengeyi sürdürmedeki potansiyel düzenleyici rolünün altını çizmektedir.[17]
Enflamatuar Yanıtlar ve Hücresel Stres Adaptasyonu
Transmembran protein 9, mitokondriyal fonksiyon ve protein işleme ile potansiyel ilişkisi göz önüne alındığında, enflamatuar süreçlerin ve hücresel stres adaptasyonunun aracılığında rol oynayabilir. Enflamasyonun pleiotropik bir düzenleyicisi olan Karboksipeptidaz N, kompleman anafilatoksinlerini ve kininleri işleyerek immün yanıtları etkiler.[18] Eğer transmembran protein 9, bu tür proteolitik aktiviteleri veya enflamatuar sinyalleşmeyi modüle eden bileşenlerle etkileşime girerse, enflamatuar durumların hem teşvik edilmesine hem de çözülmesine katkıda bulunabilir. Dahası, genellikle artan reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi ve DNA hasarı ile bağlantılı olan mitokondriyal disfonksiyon, enflamatuar süreçlere katkıda bulunur ve ateroskleroz ve diyabet gibi durumlara yol açabilir.[17] Transmembran protein 9, bu stres sinyallerini algılama veya bunlara yanıt verme süreçlerinde, potansiyel olarak mitokondriyal membranlardaki lokalizasyonu aracılığıyla yer alabilir ve böylece hücresel bütünlüğü ve stres adaptasyon mekanizmalarını etkileyebilir.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Mekanizmaları
transmembrane protein 9'un hücresel ağlar içindeki fonksiyonel entegrasyonu, özellikle metabolik ve inflamatuar bağlamlarda, daha geniş fizyolojik sistemleri ve hastalığa yatkınlığı etkileme olasılığı taşımaktadır. Farklı sinyal ve metabolik yolların birleştiği veya ayrıldığı yol çapraz konuşması, karmaşık biyolojik fonksiyonlar için kritik olan hiyerarşik düzenlemeye ve ortaya çıkan özelliklere olanak tanır. Örneğin, microRNA-33 gibi mikroRNA'lar lipid metabolizmasını ve insülin sinyalizasyonunu düzenleyerek, transmembrane protein 9 aktivitesini etkileyebilecek veya ondan etkilenebilecek sofistike bir düzenleyici katman olduğunu düşündürmektedir.[17] ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi lipid metabolizmasını etkileyen genlerdeki genetik varyasyonlar, tek genetik değişikliklerin koroner arter hastalığı dahil olmak üzere metabolik özellikleri ve hastalık riskini nasıl önemli ölçüde değiştirebileceğini göstermektedir.[19] Bu nedenle, transmembrane protein 9'un veya onun etkileşimli ortaklarının düzensizliği, bu entegre ağları bozarak yol düzensizliğine, kompansatuvar mekanizmalara yol açabilir ve nihayetinde metabolik sendrom, inflamasyon ve ilişkili durumların etiyolojisine katkıda bulunabilir.
References
[1] Doring, Angela, et al. "SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects." Nature Genetics, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430–436.
[2] Li, S., et al. "The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts." PLoS Genetics, vol. 3, no. 11, 2007, p. e194.
[3] Vasan, R. S., et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S2.
[4] Benyamin, B., et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." Am J Hum Genet, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 696-702.
[5] Yuan, X., et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." Am J Hum Genet, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 581-93.
[6] Benjamin EJ, et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[7] Sabatti, C., et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1391-402.
[8] Kathiresan, S., et al. "Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-97.
[9] Melzer D, et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, 2008.
[10] Yang Q, et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[11] Pare G, et al. "Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women." PLoS Genet, 2008.
[12] Wilk JB, et al. "Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures." BMC Med Genet, 2007.
[13] Wallace C, et al. "Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia." Am J Hum Genet, 2008.
[14] McArdle PF, et al. "Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish." Arthritis Rheum, 2008.
[15] Kutik, S., et al. Dissecting membrane insertion of mitochondrial beta-barrel proteins. Cell, vol. 132, 2008, pp. 1011–1024.
[16] Browman, D.T., et al. Erlin-1 and erlin-2 are novel members of the prohibitin family of proteins that define lipid-raft-like domains of the ER. J. Cell Sci., vol. 119, 2006, pp. 3149–3160.
[17] Shim, U., et al. Pathway Analysis of Metabolic Syndrome Using a Genome-Wide Association Study of Korea Associated Resource (KARE) Cohorts. Genomics Inform., vol. 13, no. 1, 2015, pp. 11–20.
[18] Matthews, K.W., et al. Carboxypeptidase N: A pleiotropic regulator of inflammation. Mol. Immunol., vol. 40, 2004, pp. 785–793.
[19] Willer, C.J., et al. Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease. Nat Genet., vol. 40, 2008, pp. 161–169.