Transmembran Protein 87b

Giriş

Arka Plan

TMEM87B (Transmembran Protein 87B), hücre zarları içinde bulunmasıyla karakterize edilen bir proteini kodlar. Transmembran proteinler, hücre yapısının ve işlevinin ayrılmaz bileşenleridir ve hücre sınırları boyunca bekçi ve iletişimci görevi görürler. Çok çeşitli biyolojik süreçlerde yer alırlar, bu da TMEM87B gibi genleri temel hücresel mekanizmaları anlamak için bilimsel ilginin konusu haline getirir.

Biyolojik Temel

Bir transmembran proteini olarak, TMEM87B, bir hücre zarının lipid çift katmanına gömülüdür; bu da zar boyunca uzanan kısımlara ve hücrenin içine ve dışına maruz kalan bölgelere sahip olduğu anlamına gelir. Bu yapısal düzenleme, transmembran proteinlerinin molekülleri taşımak, hücre dışı ortamdan sinyaller almak veya iyon akışını düzenleyen kanallar oluşturmak gibi kritik işlevleri yerine getirmesine olanak tanır. TMEM87B'yi içeren kesin moleküler işlevler ve spesifik yollar devam eden araştırmaların konusu olsa da, sınıflandırması hücresel kompartımanlar arası etkileşimlere aracılık etmede bir rol oynadığını düşündürmektedir.

Klinik Önemi

Transmembran proteinlerin fonksiyonundaki veya ekspresyonundaki bozukluklar, insan sağlığı için önemli sonuçlar doğurabilir. Bu tür proteinler; besin alımı, atık uzaklaştırma ve hücreden hücreye sinyalizasyon gibi hücresel süreçlerdeki temel rolleri nedeniyle sıklıkla çeşitli hastalıklarda rol oynar. Bu nedenle, TMEM87B'nin normal ve anormal fonksiyonlarını anlamak, hastalık patogenezi hakkında içgörüler sağlayabilir ve potansiyel olarak yeni terapötik hedefler belirleyebilir.

Sosyal Önem

TMEM87B gibi genlerin incelenmesi, insan biyolojisi ve hastalıklarının daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunarak önemli bir sosyal öneme sahiptir. Transmembran proteinler, hücre yüzeyindeki erişilebilirlikleri ve çok sayıda fizyolojik süreçte yer almaları nedeniyle farmasötik ilaçlar tarafından sıklıkla hedeflenmektedir. TMEM87B'nin rollerinin aydınlatılması, yeni tanı araçlarına, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına veya bu proteinin aktivitesinin değiştiği durumlar için tedavilerin geliştirilmesine zemin hazırlayabilir; bu da nihayetinde halk sağlığına fayda sağlayacak ve yaşam kalitesini iyileştirecektir.

Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar

Transmembran protein 87b üzerine yapılan çalışmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) doğasında bulunan kapsamlı çoklu test nedeniyle, mütevazı büyüklükteki genetik etkileri saptamak için istatistiksel güç açısından sıklıkla sınırlamalarla karşılaşır.^[1] Bildirilen birçok p-değeri, bu çoklu karşılaştırmalar için düzeltilmemiş olabilir; bu da bazı çalışmaların fenotipik varyasyonun %4 veya daha fazlasını açıklayan ilişkileri saptama gücüne sahipken, daha küçük etkilerin gözden kaçırılabileceği veya yanlış pozitifleri temsil edebileceği anlamına gelir.^[2] Bu durum, istatistiksel anlamlılığın dikkatli yorumlanmasını gerektirir ve çok sayıda testte gerçek ilişkileri şans eseri bulgulardan ayırt etme zorluğunu vurgular.^[3] Tahmini etki büyüklüklerinin yorumlanması da dikkatli değerlendirme gerektirir, zira bunlar bireyler veya monozigot ikizler üzerindeki gözlemlerin ortalamasının alınması gibi çalışma tasarımından etkilenebilir ve bu da genel popülasyonda açıklanan fenotipik varyans oranını etkileyebilir.^[2] Dahası, erken dönem GWAS'lar sıklıkla HapMap gibi kaynaklardan mevcut SNP'lerin yalnızca bir alt kümesini kullanmıştır; bu durum genetik varyasyonun kapsamlı bir şekilde kapsanmasını potansiyel olarak sınırlamış ve kaçırılan ilişkilere veya aday genlerin eksik anlaşılmasına yol açmıştır.^[4] Bu kısmi kapsama, tüm ilgili genetik lokusların tanımlanmasını ve nedensel varyantların kesin lokalizasyonunu engelleyebilir.

Genellenebilirlik ve Fenotip Karakterizasyonu

Bulguların genellenebilirliği önemli bir kısıtlamadır, çünkü birçok kohort ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylerden ve orta yaşlıdan yaşlı popülasyonlar gibi belirli yaş aralıklarındaki bireylerden oluşmaktadır.^[5] Bazı çalışmalar popülasyon katmanlaşmasını azaltmak için yöntemler kullanmış olsa da, çalışma popülasyonlarının homojenliği, sonuçların daha genç bireylere veya farklı etnik ve ırksal kökenlere sahip olanlara uygulanabilirliğini kısıtlamaktadır.^[6] Ek olarak, boylamsal çalışmalardaki sonraki muayeneler sırasında olduğu gibi DNA toplama zamanlaması, sağkalım yanlılığına yol açarak gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri potansiyel olarak çarpıtabilir.^[5] Çalışmalar arasında fenotip ölçüm stratejilerindeki değişkenlik, birden fazla muayene veya gözlemde özelliklerin ortalamasının alınması da dahil olmak üzere, sonuçların tutarlılığını ve karşılaştırılabilirliğini etkileyebilir.^[1] Biyobelirteç fenotiplerine genellikle titiz kalite kontrol önlemleri uygulansa da, karmaşık özelliklerin kesin tanımı ve ölçümü, replikasyon ve çalışmalar arası karşılaştırmalar için hala zorluklar yaratabilir.^[5] Fenotiplemedeki bu tür farklılıklar, istatistiksel güç yeterli olduğunda bile, daha önce bildirilen ilişkilendirmelerin replikasyonundaki zorluğa katkıda bulunabilir.

Hesaba Katılmayan Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları

Genetik etkilerin mevcut anlayışı, genetik varyantların fenotipleri nasıl etkilediğini düzenleyebilen gen-çevre etkileşimlerini genellikle kapsamlı bir şekilde dikkate almaktan yoksundur.^[1] Örneğin, belirli genetik ilişkilerin özellikler üzerindeki etkisi, birçok çalışmada büyük ölçüde keşfedilmemiş bir alan olan diyet alımı gibi çevresel faktörlere bağlı olarak önemli ölçüde değişebilir.^[1] Bu karmaşık etkileşimleri hesaba katmamak, gözlemlenen genetik etkilerin bağlama özgü olabileceği ve evrensel olarak uygulanamayacağı anlamına gelir; bu da mevcut araştırmalarda kritik bir boşluğu temsil etmektedir.

Bağımsız kohortlarda replikasyon yoluyla ilk GWAS bulgularını doğrulamada temel bir zorluk devam etmektedir, zira birçok ilişkilendirme, güçlü istatistiksel desteğe sahip olanlar bile, çalışmalar arasında tutarlı bir şekilde tekrarlanamayabilir.^[5] Bu durum, çalışma tasarımındaki farklılıklar, popülasyon özellikleri veya ilk keşif analizlerindeki yanlış pozitif bulgu potansiyeli nedeniyle olabilir.^[5] Ayrıca, bazı ilişkilendirmeler cis-etkili düzenleyici varyantlara veya bilinen protein ürünlerine işaret ederken, kopya sayısı varyantlarının veya bağlantı dengesizliğindeki bilinmeyen nedensel varyantların rolü de dahil olmak üzere, tanımlanan birçok lokusun kesin nedensel mekanizmaları genellikle tam olarak aydınlatılamamış olup, daha fazla fonksiyonel takip gerektirmektedir.^[7] Bazı çalışmalarda ticari sponsorluk ve çalışan katılımının varlığı, araştırma öncelikleri veya yorumlama üzerinde potansiyel, ancak belirtilmemiş bir etkiyi de düşündürmektedir.^[8]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, koagülasyon, inflamasyon, lipid metabolizması ve hücresel sinyalizasyon dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçleri modüle etmede kritik bir rol oynar; bunlar topluca transmembran protein 87b (TMEM87B) gibi transmembran proteinlerinin işlevini ve çevresini etkileyebilir. Bu yolların anahtar bileşenlerini kodlayan genlerin içinde veya yakınında çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) tanımlanmıştır ve bunların insan sağlığı üzerindeki geniş etkilerini düşündürmektedir.

KLKB1 rs4241818, F12 rs2731673 ve SERPINE2 rs68066031 gibi kallikrein-kinin ve koagülasyon sistemleriyle ilişkili varyantlar, kan pıhtısı oluşumunu ve inflamatuar yanıtları düzenlemede merkezi bir role sahiptir. KLKB1, kinin-kallikrein sistemi için hayati bir enzim olan plazma kallikreini kodlar; kan basıncı regülasyonunu ve inflamasyonu etkilerken, F12 ise intrensek koagülasyon yolunu başlatan Koagülasyon Faktörü XII'ı kodlar.^[9] F12 geninde veya yakınında rs2731673 gibi bir varyant, bu yolun etkinliğini değiştirebilir, böylece genel hemostazı ve inflamatuar süreçleri etkileyebilir. SERPINE2 (PAI-2 olarak da bilinir), fibrinoliz ve doku yeniden şekillenmesinde rol oynayan proteazları düzenleyen bir serin proteaz inhibitörüdür. Bu sistemlerdeki bozulmalar, hücre-ekstraselüler matris etkileşimlerini ve hücresel mikroçevreyi etkileyebilir, potansiyel olarak TMEM87B gibi transmembran proteinlerinin aktivitesini veya lokalizasyonunu etkileyebilir.^[4] Ek olarak, VTN (Vitronektin) ve SARM1 ile ilişkili rs704 varyantı, hücre adezyonu, yayılımı, migrasyonu ve doğuştan gelen bağışıklıkta rol oynadığını vurgular; vitronektin, hemostaz ve hücre bağlanmasında rol oynayan çok işlevli bir glikoproteindir ve TMEM87B'nin bulunduğu hücresel yüzey manzarasını değiştirebilir.

Diğer varyantlar, lipid metabolizması, kompleman regülasyonu ve protein işlenmesini etkileyerek TMEM87B'nin daha geniş hücresel bağlamıyla daha da bağlantı kurar. Örneğin, HRG (Histidin Açısından Zengin Glikoprotein) ve onun antisens RNA'sı HRG-AS1, rs2228243 ve rs9878767 gibi varyantlarla ilişkilidir. HRG, anjiyogenezi, koagülasyonu ve immün yanıtları etkileyen çeşitli moleküllere bağlandığı bilinmektedir, bu da onu doku homeostazı ve inflamasyonda anahtar bir oyuncu yapar.^[5] CFH rs10801555 varyantı, alternatif kompleman yolunun kritik bir düzenleyicisi olan Kompleman Faktör H için önemlidir ve konak hücrelere immün aracılı hasarı önler. Kompleman regülasyonundaki değişiklikler, kronik inflamasyona ve doku hasarına yol açabilir, potansiyel olarak hücre yüzey proteinlerinin bütünlüğünü ve işlevini etkileyebilir. PCSK6 rs7172696 varyantı, öncü proteinleri aktif formlarına işleyen bir enzim olan Proprotein Konvertaz Subtilisin/Kexin Tip 6 ile bağlantılıdır ve lipid metabolizması ile hücre adezyonu dahil olmak üzere çeşitli yolları etkiler.^[10] Ayrıca, CYP4V2 ve KLKB1 ile ilişkili rs12331618 varyantı, yağ asidi metabolizması—burada CYP4V2 uzun zincirli yağ asitlerinin hidroksilasyonunda rol oynar—ile kallikrein-kinin sistemi arasında bir bağlantıya işaret eder, potansiyel olarak membran lipid bileşimini ve TMEM87B işleviyle kesişen sinyal yollarını etkiler.

GRK6 rs2731673 varyantı, hücresel sinyalizasyon için özellikle önemlidir, çünkü GRK6 (G Protein-Bağlı Reseptör Kinaz 6), G protein-bağlı reseptörlerin (GPCR'ler) desensitizasyonunda ve regülasyonunda rol oynar. GPCR'ler, hücre zarı boyunca ekstraselüler sinyalleri ileterek çok çeşitli fizyolojik yanıtları aracılık eden integral transmembran proteinleridir. F12 ile de ilişkili olan rs2731673 varyantı, hücrelerin dış uyaranlara nasıl yanıt verdiğini etkileyebilir, böylece migrasyon, proliferasyon ve inflamasyon gibi hücresel süreçleri geniş çapta etkileyebilir.^[11] Bu tür düzenleyici değişiklikler, hücre adezyonu veya immün modülasyonda rol oynayabilen TMEM87B dahil olmak üzere diğer transmembran proteinleri üzerinde aşağı akım etkilerine sahip olabilir. Bu çeşitli varyantların koagülasyon, inflamasyon, lipid metabolizması ve hücresel sinyalizasyon yolları üzerindeki kolektif etkisi, sonuçta hücresel ortamı ve TMEM87B gibi integral membran proteinlerinin aktivitesini şekillendiren karmaşık bir etkileşimi düşündürmektedir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs2228243	HRG-AS1, HRG	KAZALD1/VCAM1 protein level ratio in blood blood protein amount dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 measurement transmembrane protein 87b measurement leucine-rich PPR motif-containing protein, mitochondrial measurement
rs4241818	KLKB1	blood protein amount drebrin-like protein measurement progonadoliberin-1 measurement transmembrane protein 87b measurement cadherin-15 measurement
rs704	VTN, SARM1	blood protein amount heel bone mineral density tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B amount low density lipoprotein cholesterol measurement protein measurement
rs68066031	SERPINE2	blood protein amount platelet-derived growth factor complex BB dimer amount platelet volume glia-derived nexin measurement C-C motif chemokine 14 measurement
rs2731673	GRK6, F12	vascular endothelial growth factor D measurement dipeptidase 2 measurement tRNA (guanine-N(7)-)-methyltransferase measurement transmembrane protein 87b measurement neurexin-1 measurement
rs9878767	HRG, HRG-AS1	transmembrane protein 87b measurement
rs10801555	CFH	age-related macular degeneration low-density lipoprotein receptor-related protein 1B measurement level of phosphomevalonate kinase in blood serum protein GPR107 measurement gigaxonin measurement
rs12331618	CYP4V2 - KLKB1	cardiac troponin I measurement blood protein amount level of leukocyte cell-derived chemotaxin-2 in blood serum tyrosine measurement transmembrane protein 87b measurement
rs7172696	PCSK6	glia-derived nexin measurement UDP-glucuronosyltransferase 2A1 measurement transmembrane protein 87b measurement protein measurement Fc receptor-like protein 4 measurement

Membran Taşıması ve Metabolik Düzenleme

Transmembran protein 87b, integral bir membran proteini olarak, belirli moleküllerin biyolojik zarlar boyunca taşınmasına aracılık ederek hücresel metabolizmada kritik bir rol oynayabilir. Bu işlev, hücresel homeostazı sürdürmek ve metabolik akışı düzenlemek için elzemdir. Örneğin, SLC2A9 (GLUT9) gibi diğer kolaylaştırılmış glukoz taşıyıcılarının, serum ürik asit konsantrasyonlarını ve atılımını etkilediği, ayrıca fruktoz metabolizmasında yer aldığı bilinmektedir ve bu durum transmembran proteinlerin anahtar metabolitlerin hareketini nasıl kontrol ettiğini göstermektedir.^[12] Benzer şekilde, SLC22A12 gibi diğer ürat anyon değiştiricileri kan ürik asit seviyelerini düzenleyerek, transmembran proteinlerin çözünen madde dengesini korumadaki önemini vurgulamaktadır.^[13] Taşımacılığın ötesinde, transmembran proteinler metabolik yollarda doğrudan yer alan enzimler olarak da işlev görebilir. Örneğin, bir ER transmembran proteini olan hepatik enzim HMGCR, kolesterol biyosentezi için kritik olan mevalonat yolunun merkezi bir düzenleyicisidir.^[14] Bu durum, transmembran proteinlerin sadece iletkenler değil, aynı zamanda temel anabolik süreçlerde aktif katılımcılar olduğunu vurgulamaktadır. Ayrıca, ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi proteinler lipid metabolizmasını düzenler; ANGPTL4 güçlü bir hiperlipidemi indükleyici faktör ve lipoprotein lipaz inhibitörü olarak hareket eder ve bu durum membranla ilişkili proteinlerin çeşitli metabolik düzenleyici rollerini göstermektedir.^[15]

Sinyal İletimi ve Transkripsiyonel Kontrol

Transmembran protein 87b, hücre zarı içinde potansiyel olarak bir reseptör veya aksesuar protein olarak işlev görerek, hücre içi sinyal kaskadlarını başlatmada ve yaymada rol oynayabilir. Bel çevresi ve insülin direnci ile ilişkili olan MC4R reseptörüne benzer şekilde, bu protein hücre dışı uyaranlara yanıt vererek aşağı akış olaylarını tetikleyebilir.^[16] Bu tür sinyal iletimi genellikle, hücresel yanıtlar için temel olan mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yollarını düzenleyen Tribbles protein ailesi tarafından kontrol edilenler gibi protein kinaz kaskadlarının aktivasyonunu içerir.^[17] Bu membran-proksimal sinyal yollarının aktivasyonu, nihayetinde transkripsiyon faktörleri aracılığıyla gen ekspresyonunun düzenlenmesine yol açabilir. Örneğin, transkripsiyon faktörü SREBP-2, izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizmasını birbirine bağlamada rol oynayarak, transmembran proteinleri tarafından aktarılan sinyalleri içerebilecek daha geniş bir düzenleyici ağı düşündürmektedir.^[18] Ayrıca, LRP gibi reseptörle ilişkili proteinler, MafB gibi transkripsiyonel düzenleyicilerle etkileşime girerek, transmembran proteinlerinin gen regülasyonunu ve hücresel farklılaşmayı doğrudan nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.^[19]

Protein Trafiği ve Post-Translasyonel Dinamikler

Transmembran protein 87b'nin doğru işlevi, diğer membran proteinleri gibi, hassas biyogenez, trafik ve post-translasyonel modifikasyonlara büyük ölçüde bağlıdır. Sam50 gibi proteinler, mitokondriyal dış membranın membran yerleştirme ve montaj mekanizması için kritik öneme sahiptir ve transmembran bileşenlerini doğru hücresel konumlarına entegre etmek için gereken karmaşık mekanizmaları vurgulamaktadır.^[20] Benzer şekilde, Erlin-1 ve Erlin-2, endoplazmik retikulum içinde lipid salı benzeri alanları tanımlamak üzere işlev görür; bunlar, protein komplekslerini organize eden ve doğru protein lokalizasyonunu ve işlevini kolaylaştıran özelleşmiş membran bölgeleridir.^[21] Alternatif ekleme dahil olmak üzere post-translasyonel düzenleyici mekanizmalar, transmembran proteinlerinin yapısını ve işlevini önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, HMGCR'deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri, ekson 13'ün alternatif eklenmesini etkiler ve bu da LDL-kolesterol seviyelerini etkiler.^[22] Dahası, alternatif eklemenin, GLUT9 (SLC2A9) gibi diğer kolaylaştırıcı glikoz taşıyıcı proteinlerinin trafiğini değiştirdiği gösterilmiştir; bu da hücre yüzeyinde veya organeller içinde transmembran proteinlerinin mevcudiyetini ve aktivitesini belirleyen önemli bir düzenleyici katmanı ortaya koymaktadır.^[23]

Birbiriyle Bağlantılı Sistemler ve Hastalık İlişkileri

Transmembran protein 87b'nin fonksiyonel rolleri, muhtemelen karmaşık biyolojik ağlara entegre olup, çeşitli diğer yollarla çapraz etkileşim göstermekte ve sistem düzeyinde düzenlemeye katkıda bulunmaktadır. Örneğin, SLC2A9 gibi transmembran taşıyıcılar tarafından ürat seviyelerinin düzenlenmesi, fruktoz metabolizmasıyla bağlantılıdır ve gut, metabolik sendrom ve böbrek hastalığı gibi durumlar için geniş kapsamlı sonuçları vardır.^[24] Bu durum, tek bir transmembran proteinin fonksiyonundaki düzensizliğin, birden fazla fizyolojik sistemde zincirleme etkilere nasıl yol açabileceğini göstermektedir.

LDL-kolesterolü etkileyen HMGCR veya serum ürik asidi etkileyen SLC2A9 gibi transmembran proteinleri etkileyen genetik varyasyonlar, hastalık patofizyolojisindeki kritik rollerinin altını çizmektedir.^[22] Bu genetik ilişkilendirmeler, transmembran protein fonksiyonundaki ince değişikliklerin dislipidemi ve hiperürisemi dahil olmak üzere önemli klinik fenotipler olarak nasıl ortaya çıkabileceğini göstermektedir. Bu birbiriyle bağlantılı mekanizmaları ve yolak düzensizliklerini anlamak, potansiyel terapötik hedefleri belirlemek ve transmembran protein fonksiyonuyla ilişkili hastalıkları yönetmek için stratejiler geliştirmek açısından kritik öneme sahiptir.^[25]

References

[1] Vasan, R.S. et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.

[2] Benyamin, B. et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." The American Journal of Human Genetics, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65.

[3] Wallace, C. et al. "Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia." The American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.

[4] Yang, Q. et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.

[5] Benjamin, E.J. et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.

[6] Pare, G. et al. "Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women." PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.

[7] Melzer, D. et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.

[8] Yuan, X. et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." The American Journal of Human Genetics, 2009.

[9] Reiner, Alex P., et al. "Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein." The American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-201.

[10] Sabatti, C. et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1394-1403.

[11] Wilk, J. B., et al. "Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, pp. S8.

[12] Vitart, V., et al. "SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout." Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 437-442.

[13] Enomoto, A., et al. "Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels." Nature, vol. 417, no. 6892, 2002, pp. 447-452.

[14] Edwards, P.A., Lemongello, D., & Fogelman, A.M. "Improved methods for the solubilization and assay of hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase." J Lipid Res, vol. 20, no. 1, 1979, pp. 40-46.

[15] Koishi, R., et al. "Angptl3 regulates lipid metabolism in mice." Nat Genet, vol. 30, no. 2, 2002, pp. 151-157.

[16] Kooner, J.S., et al. "Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance." Nat. Genet., vol. 40, no. 6, 2008, pp. 716–718.

[17] Kiss-Toth, E., et al. "Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades." J Biol Chem, vol. 279, no. 40, 2004, pp. 42703-42708.

[18] Murphy, C., et al. "Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism." Biochem Biophys Res Commun, vol. 355, no. 2, 2007, pp. 359-364.

[19] Petersen, H.H., et al. "Low-density lipoprotein receptor-related protein interacts with MafB, a regulator of hindbrain development." FEBS Lett., vol. 565, no. 1-3, 2004, pp. 23-27.

[20] Kozjak, V., et al. "An essential role of Sam50 in the protein sorting and assembly machinery of the mitochondrial outer membrane." J. Biol. Chem., vol. 278, no. 48, 2003, pp. 48520-48523.

[21] Browman, D.T., et al. "Erlin-1 and erlin-2 are novel members of the prohibitin family of proteins that define lipid-raft-like domains of the ER." J. Cell Sci., vol. 119, no. 15, 2006, pp. 3149-3160.

[22] Burkhardt, R., et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2009-2016.

[23] Augustin, R., et al. "Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking." J Biol Chem, vol. 279, no. 16, 2004, pp. 16229-16236.

[24] McArdle, P.F., et al. "Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish." Arthritis Rheum, vol. 56, no. 11, 2007, pp. 3820-3828.

[25] Kathiresan, S., et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-197.