Transmembran Protein 230
Giriş
TMEM230 (Transmembrane Protein 230), hücre zarlarına gömülü bir proteini kodlayan bir gendir. Bir transmembran protein olarak TMEM230, hücre zarı üzerinden veya zara bağlı organeller içinde etkileşimleri kolaylaştırarak çeşitli hücresel süreçlerde hayati bir rol oynar.
Biyolojik Temel
TMEM230 geni tarafından üretilen protein, başlıca membran trafiği ve hücreler içinde, özellikle nöronal hücrelerde, vezikül oluşumunda rol oynar. Bu işlev, proteinler ve lipidler dahil olmak üzere hücresel kargonun doğru hedeflerine taşınması ve hücresel kompartımanların bütünlüğünü ve işlevini sürdürmek için hayati öneme sahiptir. Uygun membran trafiği, sinaptik iletim ve genel nöronal sağlık için hayati öneme sahiptir.
Klinik Önemi
TMEM230 genindeki genetik varyasyonlar ve mutasyonlar, ailesel Parkinson hastalığının bir nedeni olarak belirlenmiştir. Parkinson hastalığı, beyindeki dopamin üreten nöronların kaybından kaynaklanan; titreme, rijidite ve bradikinezi gibi motor semptomlarla karakterize ilerleyici bir nörodejeneratif bozukluktur. TMEM230'daki spesifik genetik varyantlar, proteinin normal işlevini bozarak, potansiyel olarak vezikül taşınmasında bozulmalara ve anormal proteinlerin birikimine yol açabilir; ki bunlar Parkinson hastalığındaki nörodejenerasyonun ayırt edici özellikleridir.
Sosyal Önem
TMEM230'nun Parkinson hastalığındaki rolünün keşfi, nörodejeneratif bozuklukların karmaşık genetik mimarisini vurgulamaktadır. TMEM230 disfonksiyonunun hastalığa nasıl katkıda bulunduğuna dair kesin mekanizmaları anlamak, hastalığın patogenezine dair kritik bilgiler sunmaktadır. Bu bilgi, risk altındaki bireyler için genetik tarama gibi yeni tanı araçlarının geliştirilmesi ve protein fonksiyonunu düzeltmeyi veya bozukluğunun aşağı yönlü etkilerini hafifletmeyi amaçlayan hedefe yönelik tedavi stratejilerinin oluşturulması için paha biçilmezdir. TMEM230 üzerine yapılan araştırmalar, nörodejeneratif hastalıklarla mücadele etme yönündeki daha geniş çabalara katkıda bulunmakta, nihayetinde hastaların yaşam kalitesini artırmayı ve bu durumlarla ilişkili önemli toplumsal yükü azaltmayı hedeflemektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Sunulan çalışmalar, transmembran protein 230 gibi özelliklerle genetik ilişkilendirmelerin yorumlanmasını etkileyen birtakım metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla karşı karşıyadır. Temel bir endişe istatistiksel güçtür, zira orta büyüklükteki kohortlar, mütevazı etki büyüklüklerine sahip genetik ilişkilendirmeleri saptama yeteneğinden yoksun olabilir ve potansiyel olarak yanlış negatif bulgulara yol açabilir.[1] Tersine, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) doğal olarak bulunan kapsamlı çoklu test, p-değerleri titizlikle ayarlanmazsa yanlış pozitif bulgu riskini artırır.[1] Bazı çalışmalar ayarlanmamış p-değerleri bildirmiş olsa da, diğerleri büyük ölçekli taramalarda anlamlılığı tanımlamanın karmaşıklığını kabul ederek pragmatik eşikler kullanmıştır.[1] Dahası, sabit etkili meta-analizler gibi bazı analizlerin tasarımı, çalışmalar arasında önemli heterojenlik olmadığını varsayar; ki bu her zaman doğru olmayabilir.[2] Etki büyüklüklerinin yorumlanması da, analizler birden fazla gözlemin ortalaması veya ikiz verileri üzerinde yapıldığında karmaşık olabilir; zira bu tahminler, genel popülasyondaki bireysel fenotipler üzerindeki etkileri yansıtmak için ölçeklendirilmeye ihtiyaç duyabilir.[3] Ek olarak, liberal bir genotipleme çağrı oranı eşiği gibi kalite kontroldeki seçimler, kapsayıcı olmakla birlikte, potansiyel olarak analize daha düşük kaliteli veri sokabilir.[4] Bazı çalışmalarda cinsiyete özgü analizlerin olmaması, erkeklere veya kadınlara özgü etkilere sahip genetik varyantların tespit edilemeden kalması anlamına da gelebilir ve böylece bir özelliğin genetik mimarisinin tam olarak anlaşılmasını sınırlar.[5]
Genomik Kapsam ve Nedensel Yorumlama
Çalışmalardaki bir diğer önemli sınırlama, nedensel genetik varyantları kapsamlı bir şekilde tanımlama ve yorumlama yeteneğini etkileyen genomik verilerin kapsamı ve çözünürlüğü ile ilgilidir. Başlangıçtaki GWAS taramaları, HapMap gibi kaynaklardan mevcut tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler) bir alt kümesini sıklıkla kullanır ve eksik kapsam nedeniyle önemli genetik varyasyonları potansiyel olarak kaçırabilir.[6] İmputasyon analizleri, kapsamı genişletirken, referans panellerinin belirli yapılarına dayanır ve eski versiyonlar genetik çeşitliliğin tüm spektrumunu yakalayamayabilir.[2] Bu sınırlı kapsam, bir gen bölgesi ilişkili olsa bile, belirli nedensel varyantın doğrudan genotiplenmemiş veya iyi impute edilmemiş olabileceği ve kesin genetik mekanizmayı belirlemede zorluklara yol açtığı anlamına gelir.[6] İlişkili bir SNP'nin tanımlanması, her zaman doğrudan kesin bir nedensel varyanta dönüşmez; özellikle de farklı çalışmalardaki SNP'ler, bilinmeyen bir nedensel varyant ile güçlü bağlantı dengesizliği içinde olabilirken, birbirleriyle olmayabilir ve bu durum SNP düzeyinde tekrarlanmamasına yol açar.[7] Bu karmaşıklık, aynı gen içinde birden fazla nedensel varyantın bulunmasından da kaynaklanabilir. Sonuç olarak, tek başına GWAS verileri, aday bir genin rolünün kapsamlı bir şekilde anlaşılması için sıklıkla yetersiz kalır ve istatistiksel ilişkilendirmelerin ötesinde daha fazla fonksiyonel doğrulama gerekliliğini ortaya koyar.[8] Ayrıca, analiz sınırlamaları veya kalite kontrol kriterleri nedeniyle nadir varyantların veya tekrarlayıcı polimorfizmler gibi SNP dışı genetik varyasyonların dışlanması, genetik etkinin eksik bir resmine katkıda bulunabilir.[9]
Popülasyon Özgüllüğü ve Çevresel Karıştırıcılar
Bulguların genellenebilirliği temel bir endişedir, zira birçok çalışma esas olarak Kafkasyalılar gibi belirli soylardan gelen bireylerden oluşan kohortlarda yürütülmektedir.[10] Bu durum, tanımlanan ilişkilerin farklı popülasyonlarda geçerli olup olmayacağına dair soruları gündeme getirmekte ve diğer kohortlarda replikasyonu gerektirmektedir.[8] Temel bileşen analizi veya genomik kontrol gibi yöntemlerle popülasyon stratifikasyonunu kontrol altına almak için çabalar sarf edilirken, minimal olsa da kalıntı stratifikasyon yine de sahte ilişkilere katkıda bulunabilir.[9] Çevresel ve fenotipik ölçüm karıştırıcıları da doğru yorumlama için zorluklar teşkil etmektedir. Kan örneklerinin toplandığı günün saati veya bir bireyin menopoz durumu gibi faktörlerin çeşitli serum belirteçlerini etkilediği ve genetik ilişkileri karıştırabileceği bilinmektedir.[3] Bazı çalışmalar bu karıştırıcıları hesaba katmak için ek analizler yapsa da, bunların potansiyel etkisi genetik yatkınlık ve çevresel etkiler arasındaki karmaşık etkileşimin altını çizmektedir. transmembran protein 230 gibi özelliklerin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, ideal olarak, genellikle ilk GWAS'larda tam olarak yakalanamayan bu gen-çevre etkileşimlerinin ayrıntılı olarak değerlendirilmesini gerektirecektir.[3]
Varyantlar
Genetik varyant rs2731695, SH3PXD2B ve LINC01944 ile ilişkili genomik bölgede bulunmaktadır. SH3PXD2B (SH3 And PX Domain Containing 2B), sitoskeletonun organizasyonu, hücre adezyonu ve vezikül trafiğinin karmaşık mekanizması da dahil olmak üzere temel hücresel süreçler için esansiyel bir protein kodlayan gendir.[11] Bu gen, hücrelerin göç etmesini ve hücre dışı matrisi yeniden şekillendirmesini sağlayan, özelleşmiş aktin açısından zengin yapılar olan podosomların oluşumundaki rolüyle özellikle tanınır. LINC01944 ise, tipik olarak gen ekspresyonunun düzenlenmesinde işlev gören, SH3PXD2B gibi yakındaki genlerin aktivitesini kendi başına bir protein kodlamadan etkileyen uzun intergenik kodlama yapmayan bir RNA'dır.[8] rs2731695 gibi bir varyant, SH3PXD2B veya LINC01944'ün ekspresyon seviyelerini veya stabilitesini etkileyebilir, potansiyel olarak hücre göçü ve adezyonunun genel verimliliğini değiştirebilir ve bu hücresel etkileşimler için kritik olan transmembran proteinlerinin işlevini dolaylı olarak etkileyebilir.
Varyant rs10418046, NLRP12 ve MYADM-AS1 ile ilişkili bir genomik bölgede yer almaktadır. NLRP12 (NLR Family Pyrin Domain Containing 12), patojenleri ve tehlike sinyallerini algılayan bir hücre içi sensör olarak işlev gören, doğal bağışıklık sisteminin temel bir bileşenidir.[12] İnflamatuar yanıtları düzenlemede önemli bir rol oynar, özellikle de bağışıklık ve inflamasyon için merkezi olan NF-κB sinyal yolunun negatif bir regülatörü olarak hareket ederek. NLRP12 fonksiyonunun, sıklıkla genetik varyasyonlardan kaynaklanan düzensizliği, çeşitli otoinflamatuar durumlara yol açabilir. MYADM-AS1, kesin işlevi hala aydınlatılmakta olan başka bir uzun kodlama yapmayan RNA'dır, ancak diğer lncRNA'lar gibi, gen ekspresyonunu modüle etmede, muhtemelen bağışıklık hücre gelişimi veya fonksiyonunu etkilemede rol oynaması muhtemeldir. rs10418046'ün varlığı, NLRP12 veya MYADM-AS1'in ekspresyonunu veya aktivitesini değiştirebilir, böylece inflamatuar yolların hassas dengesini etkileyebilir ve immün tanıma ve sinyalleşmede yer alan transmembran proteinleri için hücresel bağlamı potansiyel olarak etkileyebilir.[13] SH3PXD2B ve LINC01944 yakınındaki rs2731695'ü ve NLRP12 ve MYADM-AS1 yakınındaki rs10418046'i kapsayan bu farklı genetik lokuslar, genetik varyasyon ve hücresel fonksiyon arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır. SH3PXD2B yapısal ve adezyon süreçlerinde, NLRP12 ise immün regülasyonda yer alırken, her ikisi de nihayetinde hücresel iletişim ve yanıtın karmaşık ağına katkıda bulunur.[11] Bu varyantların etkisi, ister doğrudan protein kodlayan genler üzerinde ister kodlama yapmayan RNA'lar aracılığıyla olsun, protein seviyelerini veya aktivitesini hafifçe veya önemli ölçüde değiştirebilir, geniş hücresel özelliklerini etkileyebilir. Bu, dış ortamı algılamak, hücreden hücreye iletişimi kolaylaştırmak ve hücresel bütünlüğü sürdürmek için kritik olan transmembran proteinlerinin işlevini de içerir; bunlar sağlık ve hastalığın temelini oluşturan süreçlerdir.[8] Bu genetik ilişkileri anlamak, çeşitli biyolojik süreçlerin moleküler temeli ve potansiyel hastalık yatkınlıkları hakkında bilgiler sağlar.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs2731695 | SH3PXD2B - LINC01944 | transmembrane protein 230 measurement |
| rs10418046 | NLRP12 - MYADM-AS1 | monocyte count prefoldin subunit 5 measurement proteasome activator complex subunit 1 amount protein deglycase DJ-1 measurement protein fam107a measurement |
Biyolojik Arka Plan
Transmembran protein 230, PNPLA3 veya ADPN olarak da bilinen, işlevi ve genetik varyasyonları çeşitli metabolik süreçlerde, özellikle lipit metabolizmasıyla ilgili olanlarda rol oynayan bir proteindir. Bir transmembran protein olarak, hücre zarlarına gömülüdür; bu da onun hem hücre içi hem de hücre dışı ortamlarla etkileşime girmesini ve kritik hücresel işlevlerde rol oynamasını sağlar. Bu protein, hem serum ürat konsantrasyonunu hem de ürat atılım hızını önemli ölçüde etkileyen, yeni tanımlanmış bir ürat taşıyıcısıdır.[14] Taşıma mekanizması, ekzofasiyal vestibülde yer alan, fruktoz taşıyan SLC2A proteinlerinin karakteristiği olan ve substrat seçiciliğini belirlemede kritik öneme sahip, oldukça korunmuş hidrofobik bir motif içerir.[15] Bu motif, proteinin ürat ve potansiyel olarak fruktoz dahil olmak üzere belirli substratların biyolojik zarlar boyunca hareketini verimli bir şekilde kolaylaştırmasını sağlar.
Fonksiyonel çeşitliliğine daha da katkıda bulunarak, transmembran protein 230'un alternatif splaysingi, hücre içindeki trafiklenmesini değiştirir.[15] Bu transkripsiyon sonrası modifikasyon, farklı izoformların farklı hücresel kompartımanlara lokalize olmasına yol açabilir, böylece proteinin çeşitli zar bölgelerindeki mevcudiyetini ve aktivitesini modüle eder. Taşınması üzerindeki kesin kontrol, metabolik taşıma ve substrat işleme sürecindeki rolünü hassas bir şekilde ayarlayan sofistike bir düzenleyici katmanı vurgular.
Genetik ve Transkripsiyon Sonrası Düzenleme
transmembrane protein 230'un aktivitesi ve ekspresyonu, metabolik homeostazı önemli ölçüde etkileyen genetik ve transkripsiyon sonrası düzenleyici mekanizmalara tabidir. transmembrane protein 230 geni içindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), özellikle GLUT9'daki nonsinonim bir varyant, değişen serum ürik asit seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[16] Bu genetik varyasyonlar, proteinin verimliliğini veya ekspresyonunu etkileyerek ürat metabolizmasında bireyler arası farklılıklara yol açabilir. Çalışmalar ayrıca SLC2A9'un ürik asit konsantrasyonlarını belirgin cinsiyete özgü etkilerle etkilediğini, genetik, cinsiyet ve metabolik düzenleme arasında karmaşık bir etkileşimi vurguladığını ortaya koymuştur.[17] Genetik varyasyonların ötesinde, transkripsiyon sonrası süreçler, özellikle alternatif ekleme, transmembrane protein 230'un fonksiyonel özelliklerini şekillendirmede hayati bir rol oynamaktadır. Alternatif ekleme, hücre içinde değişmiş trafik paternleri sergileyebilen transmembrane protein 230'un farklı izoformlarını üretir.[15] Bu düzenleyici mekanizma, proteinin nerede lokalize olduğunu belirler, böylece substratları taşıma ve belirli hücresel yollara entegre olma yeteneğini etkiler. Bu denli karmaşık bir kontrol, transmembrane protein 230'un fizyolojik ihtiyaçlara dinamik olarak yanıt verebilmesini ve metabolik dengeyi koruyabilmesini sağlar.
Sistemik Metabolik Homeostazi ve Çapraz Etkileşim
Transmembrane protein 230, başlıca serum ürat düzeyleri ile böbrek ürat atılımı arasındaki hassas dengeyi yöneterek sistemik ürat homeostazisini sürdürmede merkezi bir rol oynamaktadır.[14] Bir ürat taşıyıcısı olarak işlevi, genel metabolik sağlık üzerinde geniş kapsamlı sonuçları olabilecek ürik asit birikimini önlemek için kritik öneme sahiptir. Transmembrane protein 230 tarafından üratın düzenlenmesi izole bir süreç değildir, ancak daha geniş bir metabolik yolaklar ağına entegre edilmiştir.
Transmembrane protein 230'un önemli bir rol oynadığı ürat metabolizmasının düzensizliği, metabolik sendrom ve böbrek hastalığı dahil olmak üzere daha geniş metabolik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir.[18] Bu bağlantı, bozulmuş ürat düzeylerinden kaynaklanan sistemik komplikasyonları önlemek için transmembrane protein 230'un düzgün işleyişinin elzem olduğu önemli yolak çapraz etkileşimini vurgulamaktadır. Ürat metabolizması ile diğer metabolik süreçler arasındaki karmaşık etkileşimler, proteinin kapsamlı fizyolojik dengeyi sürdürmedeki önemini pekiştirmektedir.
Patofizyolojik Etkiler ve Hastalık Mekanizmaları
Transmembran protein 230 (_SLC2A9/GLUT9) disfonksiyonu veya spesifik genetik varyantları, hiperüriseminin ve klinik manifestasyonu olan gutun patogenezinde doğrudan rol oynamaktadır.[14] Örneğin, GLUT9'daki yaygın bir nonsinonim varyant, değişmiş serum ürik asit düzeyleri ile önemli ölçüde ilişkilidir ve bu durumların bireysel yatkınlığına doğrudan katkıda bulunduğunu göstermektedir.[16] Transmembran protein 230'un üratı verimli bir şekilde taşıyamaması, birikimine yol açarak inflamatuar yanıtları ve gut için karakteristik kristal birikimini tetikleyebilir.
Dahası, yüksek ürik asit düzeyleri, metabolik sendrom ve böbrek hastalığı arasındaki kanıtlanmış bağlantılar göz önüne alındığında, transmembran protein 230'un disregülasyonu bu daha geniş kapsamlı sağlık sorunlarının ilerlemesine veya şiddetlenmesine de katkıda bulunabilir.[18] Hastalıkla ilişkili bu mekanizmaları anlamak, üratla ilişkili bozuklukların etiyolojisi hakkında kritik bilgiler sağlar. Bu bilgi, transmembran protein 230'u, hiperürisemiyi yönetmeyi, gut ataklarını önlemeyi ve ilişkili metabolik ve renal komplikasyonları hafifletmeyi amaçlayan müdahaleler geliştirmek için potansiyel bir terapötik hedef olarak konumlandırmaktadır.
Adaptif Evrim ve Seçilim Baskıları
Transmembran protein 230 gibi transmembran proteinleri kodlayan genler, hücresel iletişim, taşıma ve sinyalleşmedeki kritik rolleri nedeniyle sıklıkla güçlü doğal seçilime maruz kalırlar. Örneğin, transmembran protein 230, salgılanan proteinleri hedeflemek için gerekli bir reseptör olarak işlev görüyorsa, işlevsel bütünlüğünü sürdürmek için arındırıcı seçilim yaşaması muhtemeldir.[3] Adaptif evrim, patojen prevalansındaki veya besin bulunabilirliğindeki değişimler gibi çevresel değişikliklerin yeni veya modifiye protein işlevlerini desteklemesi durumunda meydana gelebilir ve avantajlı allellerin seçilim süpürmelerine yol açabilir. Ancak, dengeleyici seçilim de bu tür genlerde polimorfizmi sürdürebilir; özellikle farklı alleller değişen koşullar altında veya heterozigot durumlarda avantaj sağlıyorsa, tek bir optimal allelin popülasyona hakim olmasını engelleyebilir.
Popülasyon Genetiği ve Genetik Mimari
Transmembran protein 230'unkiler de dahil olmak üzere, transmembran proteinleri kodlayan genlerde gözlenen genetik çeşitlilik, çeşitli popülasyon genetiği fenomenleri tarafından şekillendirilir. Genetik sürüklenme, özellikle kurucu etkileri veya darboğazlar yaşamış popülasyonlarda, seçilim baskılarından bağımsız olarak önemli allel frekans değişikliklerine yol açabilir.[7] Popülasyonlar arasındaki göç, yeni alleller tanıtabilir veya mevcut frekansları değiştirebilir, bu da tarihsel popülasyon hareketlerini yansıtan karışım modellerine katkıda bulunur. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, kompleks özelliklere katkıda bulunan yaygın varyantları tanımlar ve transmembran proteinlerine ait olanlar da dahil olmak üzere birçok genin, çok sayıda küçük etkili lokus tarafından etkilenen poligenik bir mimariye sahip olduğunu düşündürür.[19] Bu tür genlerdeki belirli SNP'ler için Hardy-Weinberg dengesinden sapmalar, evrimsel güçlerin veya genotipleme artefaktlarının etkili olabileceği bölgeleri vurgulayabilir.[10]
Evrimsel Tarihçe ve Fonksiyonel Önem
Transmembran protein 230 gibi transmembran proteinleri kodlayan genlerin atasal kökenleri, sıklıkla erken ökaryotik evrime kadar uzanır ve hücresel yaşamdaki temel rollerini yansıtır. Zamanla, bu genler gen duplikasyonu ve diverjans dahil olmak üzere zamansal değişikliklere uğrayarak, özelleşmiş fonksiyonlara sahip ilişkili protein ailelerine yol açabilir. Bir transmembran proteinin adaptif önemi, doğru işlevin organizmanın hayatta kalması ve üremesi için kritik olabileceği için, doğrudan onun fitness üzerindeki etkileriyle bağlantılıdır. Ancak, tek bir genin birden fazla özelliği etkilediği pleiotropik etkiler gibi evrimsel kısıtlamalar, mevcut evrimsel yolları sınırlayabilir; zira bir fonksiyondaki faydalı değişiklikler, bir başkası üzerinde zararlı etkilere sahip olabilir.[11] Hücresel çevre ve diğer etkileşimli proteinlerle ko-evrim, yapılarını ve işlevlerini daha da rafine ederek, verimli ve koordineli hücresel süreçleri sağlar.
References
[1] Wallace, Cathryn, et al. "Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia." Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.
[2] Yuan, X., et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." Am J Hum Genet, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520-528.
[3] Benyamin, B., et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." American Journal of Human Genetics, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60–65.
[4] Vasan, Ramachandran S., et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. S2.
[5] Yang, Q., et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, S12.
[6] O'Donnell, Christopher J., et al. "Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. S11.
[7] Sabatti, C., et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nature Genetics, vol. 40, no. 11, 2008, pp. 1363–1368.
[8] Benjamin, Emelia J., et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. S10.
[9] Dehghan, Abbas, et al. "Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study." Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1858-1864.
[10] Pare, G., et al. "Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women." PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.
[11] Melzer, D., et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[12] Reiner, Alexander P., et al. "Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein." American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-1201.
[13] Willer, C.J., et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.
[14] Vitart, V., et al. "SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout." Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 432-37.
[15] Augustin, R., et al. "Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking." J Biol Chem, vol. 279, no. 16, 2004, pp. 16229–36.
[16] McArdle, P. F., et al. "Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish." Arthritis Rheum, vol. 58, no. 10, 2008, pp. 3274–82.
[17] Gieger, C., et al. "SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects." Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 430–436.
[18] Cirillo, P., et al. "Uric Acid, the metabolic syndrome, and renal disease." J Am Soc Nephrol, vol. 17, no. 12 Suppl 3, 2006, pp. S165–S168.
[19] Kathiresan, S., et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, vol. 40, no. 11, 2008, pp. 1297-305.