Transmembran Protein 190
Giriş
Arka Plan
Transmembran proteinler, hücre zarlarının lipid çift katmanına gömülü, bir hücrenin iç ortamı ile çevresi arasında önemli arayüzler olarak hizmet eden hayati bir protein sınıfıdır. Hücre sinyalizasyonu, moleküler taşıma, hücre adezyonu ve immün yanıtlar dahil olmak üzere çok çeşitli biyolojik süreçleri kolaylaştırırlar. Bu proteinlerin araştırılması, yapılarını, işlevlerini veya ekspresyonlarını etkileyebilecek genetik varyantları belirlemek amacıyla genellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi genetik araştırma yöntemlerini kullanır.[1] GWAS, belirli özellikler veya hastalıklarla ilişkileri ortaya çıkarmak için tüm insan genomu boyunca tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) olarak bilinen yaygın genetik varyasyonları sistematik olarak analiz eder.[2]
Biyolojik Temel
Hipotetik bir transmembran protein olarak, Transmembran Protein 190 (TMEM190), hücre zarının hidrofobik çekirdeğini geçen ve hem hücre içi hem de hücre dışı taraflarda açığa çıkan kısımlara sahip segmentler ile karakterize olurdu. Hassas biyolojik rolü, benzersiz yapısı ve etkileşimleri tarafından belirlenir, potansiyel olarak iyon kanalı regülasyonu, reseptör bağlanması veya enzimatik aktivite gibi işlevlere katkıda bulunurdu. Transmembran proteinleri kodlayan genler, çeşitli genomik lokasyonlarda bulunur; örneğin, hücre adezyonunda yer alan bir transmembran proteini de kodlayan ICAM1 geni, kromozom 19p13.2 üzerinde yer alır.[1] Transmembran protein genlerinin içinde veya yakınında tanımlanan rs2116941 ve rs7256672 gibi SNP'ler dahil olmak üzere genetik varyantlar, ekspresyon seviyelerini, stabilitelerini veya aktivitelerini etkileyerek, temel hücresel süreçleri etkileyebilir.[1]
Klinik Önemi
Transmembran proteinlerinin hücresel işlevsellikteki temel rolleri göz önüne alındığında, TMEM190 gibi bir gendeki varyasyonlar önemli klinik çıkarımlara sahip olabilir. Transmembran proteinlerindeki işlev bozuklukları, metabolik bozukluklar, nörolojik durumlar, kardiyovasküler hastalıklar ve çeşitli kanserler dahil olmak üzere geniş bir insan hastalığı yelpazesiyle ilişkilidir. Örneğin, araştırmalar hemostatik faktörler veya subklinik ateroskleroz gibi çeşitli fizyolojik özelliklerle bağlantılı genetik lokusları tanımlamıştır ve bunların çoğu membranla ilişkili işlevlere sahip proteinleri içermektedir.[2], [3] Transmembran protein fonksiyonuyla bağlantılı genetik varyantları tanımlamak, hastalık mekanizmalarına değerli içgörüler sunabilir, hastalık riskini tahmin etmeye yardımcı olabilir ve potansiyel olarak hedefe yönelik terapötik müdahalelerin geliştirilmesine rehberlik edebilir.
Sosyal Önem
Transmembran proteinlerin, TMEM190 dahil olmak üzere, kapsamlı anlaşılması, insan sağlığı ve hastalıkları üzerindeki yaygın etkileri nedeniyle önemli sosyal öneme sahiptir. Bu proteinler üzerine yapılan çalışmalar, belirli durumlara daha yüksek genetik yatkınlığı olan bireyleri belirlemeye yardımcı olarak kişiselleştirilmiş tıbbın ilerlemesine katkıda bulunur. Ayrıca, birçok farmasötik ilaç etkilerini transmembran proteinleri hedef alarak gösterir; bu da onların ilaç keşfi ve geliştirmesindeki kritik rollerini vurgular. Örneğin, HMG-CoA redüktazı (sıklıkla membranlarla ilişkili anahtar bir enzim) kodlayan HMGCR geni, kolesterol düşürücü statin ilaçları için iyi bilinen bir terapötik hedeftir.[4] Transmembran proteinleri incelemekten elde edilen bilgiler, gelişmiş tanı araçlarına, daha etkili tedavilere ve karmaşık hastalıkları yönetmek için geliştirilmiş halk sağlığı stratejilerine yol açabilir.
Sınırlamalar
Transmembran protein 190 üzerindeki genetik etkileri anlamak, birçok karmaşık özellik gibi, çalışma tasarımı, istatistiksel metodoloji ve biyolojik sistemlerin karmaşıklığından kaynaklanan çeşitli içsel sınırlamalara tabidir. Bu kısıtlamaları kabul etmek, mevcut bulguların dengeli bir şekilde yorumlanması ve gelecekteki araştırma yönlerine rehberlik edilmesi açısından çok önemlidir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Transmembran protein 190 ve benzeri özellikler üzerine mevcut araştırmalar, sıklıkla örneklem büyüklüğü, istatistiksel güç ve bulguların yorumlanması ile ilgili kısıtlamalarla karşılaşmaktadır. Birçok çalışma, genom çapında ilişkilendirme yaklaşımlarını kullananlar bile, orta düzeyde örneklem büyüklükleriyle yürütülmektedir; bu durum, özellikle genom çapında taramalarda doğal olarak bulunan kapsamlı çoklu test düzeltmesi dikkate alındığında, orta düzeyde etki büyüklüğüne sahip genetik varyantları tespit etme gücünü sınırlayabilir.[3] Örneğin, bazı çalışmalar, %4 veya daha fazla fenotipik varyasyonu açıklayan SNP'ler için yüksek güce sahip olsalar da, daha zayıf etkilerin gözden kaçabileceğini açıkça belirtmektedir.[5] Anlamlılık için istatistiksel eşikler de bir zorluk teşkil etmektedir. Bazı çalışmalar düzeltilmemiş p-değerleri bildirse de, çoklu karşılaştırmalar için uygun Bonferroni düzeltmesi sıklıkla çok daha katı eşiklere yol açar (örneğin, 100K GWAS için 5 x 10^-7); bu da bildirilen birçok ilişkinin kesin olarak anlamlı olmaktan ziyade yalnızca düşündürücü olabileceği anlamına gelir.[6] Ayrıca, etki büyüklüklerinin raporlanma şekli, bunların yorumlanmasını etkileyebilir; bazı analizler, etkileri birden fazla gözlemin veya ikiz çiftlerinin ortalamasından türetir, bu durum, bireysel düzeydeki popülasyon varyansına kıyasla, açıklanan fenotipik varyansın bildirilen oranını şişirebilir.[6] Genotiplenmemiş SNP'ler için genotipleri tahmin etmek amacıyla imputasyona güvenilmesi, ayrıca yanlışlık potansiyeli taşır. İmputasyon, genomik kapsayıcılığı ve çalışmalar arası karşılaştırılabilirliği artırmayı amaçlasa da, tahmini bir hata oranı taşır (örneğin, allel başına %1,46 ila %2,14).[7] 100K çipleri gibi erken nesil SNP dizileri, genomun yalnızca kısmi kapsama alanını sağlar; bu da gerçek ilişkilendirmeleri gözden kaçırabilecekleri veya transmembran protein 190 ile ilgili belirli gen bölgelerinin kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesi için gereken yoğunluktan yoksun olabilecekleri anlamına gelir.[2]
Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi
Transmembran protein 190'a ilişkin bulguların genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının demografik özellikleri tarafından kısıtlanabilir. Birçok büyük ölçekli genetik çalışma, ağırlıklı olarak Avrupa veya Kafkas kökenli bireylere odaklanmıştır.[8] Bu gruplar içinde popülasyon tabakalaşmasını kontrol etmek için sıklıkla titiz önlemler alınsa da, gözlemlenen genetik ilişkilendirmeler, farklı atalara ait geçmişlere sahip popülasyonlarda doğrudan aktarılabilir olmayabilir veya aynı etki büyüklüklerini göstermeyebilir. Bu durum, araştırmanın daha geniş uygulanabilirliğini sınırlar ve insan popülasyonları arasında transmembran protein 190'ın genetik manzarısını tam olarak anlamak için daha çeşitli kohortlara olan ihtiyacı vurgular.
Fenotip ölçüm protokollerindeki değişkenlik, karıştırıcı faktörler de ortaya çıkarabilir veya genetik ilişkilendirmelerin kesinliğini azaltabilir. Örneğin, belirli biyobelirteç seviyelerinin kan örneklerinin toplandığı günün saati veya bir bireyin menopoz durumu gibi faktörlerden etkilendiği bilinmektedir ;.[9] TMEM190, tipik olarak hücre zarı yapısında, hücresel taşınımda ve hücre zarı boyunca sinyal iletiminde rol oynayan bir transmembran proteini kodlar. Transmembran proteinler, hücrelerin çevreleriyle nasıl etkileşime girdiğinin ve birbirleriyle nasıl iletişim kurduğunun ayrılmaz bir parçasıdır, bu da onları hücresel homeostazı sürdürmek için vazgeçilmez kılar. rs4806666 gibi bir varyant, eğer TMEM190 içinde yer alıyorsa veya onu etkiliyorsa, proteinin yapısını veya bolluğunu değiştirebilir, böylece besin alımı, atık uzaklaştırma veya dış sinyallerin alınması gibi kritik hücresel işlevleri etkileyebilir. rs4806666'in TMEM190'ı etkilediği kesin mekanizma, protein katlanması, stabilitesi veya diğer hücresel bileşenlerle etkileşimi üzerindeki değişiklikleri içerebilir, bu da genel hücresel sağlığı ve hastalığa yatkınlığı etkileyebilir.[1], [10] IL11 ve TMEM190 arasındaki rs4806666 gibi varyantlar aracılığıyla olan etkileşim, insan sağlığı üzerindeki genetik etkilerin karmaşıklığını vurgular. IL11 öncelikli olarak çözünür bir sinyal molekülü olarak işlev görürken, TMEM190 hücresel zarda faaliyet gösterir; bu da her ikisini de etkileyen bir varyantın hücreden hücreye iletişim ve doku bütünlüğü üzerinde yaygın etkilere sahip olabileceğini düşündürmektedir. Örneğin, rs4806666 nedeniyle değişen IL11 sinyalizasyonu, hücrelerin strese veya yaralanmaya nasıl tepki verdiğini etkileyebilirken, TMEM190 fonksiyonundaki değişiklikler ise hücrenin yapısal ve işlevsel bütünlüğünü sürdürme yeteneğini etkileyebilir. Bu genlerin ve varyantlarının örtüşen özelliklere ve hastalık durumlarına nasıl katkıda bulunduğunu anlamak, önemli ilişkilendirmeleri tanımlamak için sıklıkla kapsamlı popülasyon çalışmalarına dayanan genetik araştırmanın kilit bir alanıdır.[1], [8]
Membran Organizasyonu ve Hücresel İletişim
Transmembran proteinler, hücrelerin çevreleriyle etkileşime girmesi ve birbirleriyle iletişim kurması için kritik arayüzler olarak hizmet eden hücresel zarların ayrılmaz bileşenleridir. Bu proteinler, yapısal destek sağlamaktan sinyal iletimine aracılık etmeye ve moleküler taşımayı kolaylaştırmaya kadar çeşitli roller üstlenirler. Örneğin, iyi karakterize edilmiş bir transmembran proteini olan interhücresel adezyon molekülü-1 (ICAM-1), hücre adezyonu için hayati öneme sahiptir ve çözünür formu (sICAM-1) ile periferik arter hastalığı ve diyabet gibi durumlar için bir biyobelirteç olarak hizmet ederek inflamatuar yanıtlarda önemli bir rol oynar.[1] Transmembran proteinlerin kesin lokalizasyonu ve işlevi, endoplazmik retikulumdaki Erlin-1 ve Erlin-2 gibi proteinler tarafından tanımlanan lipid sallar gibi özelleşmiş membran mikrodomanları içinde genellikle düzenlenir.[11] Bu membran mikrodomanları, sinyal komplekslerini organize etmek ve verimli hücresel iletişime aracılık etmek için çok önemlidir; böylece transmembran protein aktivitesini yöneten karmaşık düzenleyici ağları vurgularlar. Bu tür organize yapılar, sinyallerin etkili iletimini ve koordineli hücresel yanıtları güvence altına alır.
Metabolik Düzenleme ve Moleküler Taşıma
Transmembran proteinler, hem moleküllerin hücresel zarlar boyunca hareketini kolaylaştırarak hem de temel enzimatik reaksiyonları katalize ederek metabolik homeostazın sürdürülmesinde merkezi bir role sahiptir. Örneğin, integral membran enzimi 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR), kolesterol biyosentezi yolunda önemli bir düzenleyici enzimdir ve genindeki genetik varyasyonlar düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[4] Benzer şekilde, ürat taşıyıcısı SLC2A9, serum ürat konsantrasyonlarını düzenlemede önemli bir rol oynayan ve gut gelişiminde ilişkilendirilen bir transmembran proteindir.[12] Enzimatik rollerinin ötesinde, diğer transmembran proteinler, lipit metabolizmasını düzenleyen reseptörler veya daha büyük komplekslerin bileşenleri olarak işlev görür. Örneğin, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü ile ilişkili protein (LRP), MafB gibi transkripsiyon faktörleriyle etkileşime girdiği, gelişimsel süreçleri etkilediği ve potansiyel olarak lipit düzenlemesini etkilediği bilinmektedir.[13] MLXIPL ve ANGPTL4 gibi proteinler, plazma trigliserit seviyelerini yönetmede de kritiktir; ANGPTL4 özellikle lipoprotein lipazın güçlü bir inhibitörü olarak hareket ederek hiperlipidemiyi etkiler.[14]
Genetik Kontrol ve Ekspresyon Paternleri
Transmembran proteinlerinin fonksiyonu ve bolluğu, genetik düzeyde, spesifik gen fonksiyonları, düzenleyici elementler ve karmaşık ekspresyon paternleri aracılığıyla sıkı bir şekilde kontrol edilir. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) gibi genetik varyasyonlar, protein aktivitesini veya ekspresyonunu önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, HMGCR genindeki yaygın SNP'lerin, ekzon 13'ünün alternatif eklenmesini etkilediği ve bunun da değişmiş LDL-kolesterol seviyelerine yol açtığı bilinmektedir.[4] Dahası, gen ekspresyonu düzenleyici elementler tarafından derinden etkilenebilir ve bu da sistemik sonuçlara yol açabilir. Örneğin, TF genindeki varyasyonlar, serum transferrin seviyeleri ile ilişkilidir ve bu SNP'ler, sinyal tanıma partikülü reseptörünün bir alt birimini kodlayan SRPRB gibi ilişkili genlerin mRNA ekspresyonunu da etkileyebilir.[6] Bu genetik mekanizmalar, DNA'daki ince değişikliklerin, karmaşık düzenleyici ağlar aracılığıyla yayılarak vücuttaki kritik membran proteinlerinin bulunabilirliğini ve fonksiyonunu nasıl etkileyebileceğinin altını çizmektedir.
Sistemik Rolleri ve Patofizyolojik Etkileri
Transmembran proteinler, sistemik homeostazın sürdürülmesinde temel roller oynar ve işlev bozuklukları çeşitli patofizyolojik süreçlere katkıda bulunabilir. Lipit metabolizmasındaki bozukluklar, sıklıkla transmembran proteinleri veya bunlarla ilişkili düzenleyici faktörleri içererek, dislipidemi ve artmış koroner arter hastalığı riski gibi durumlara yol açabilir.[15] Örneğin, apolipoprotein C-III'ı etkileyen APOC3'teki bir null mutasyon, olumlu bir plazma lipit profili ve belirgin kardiyoproteksiyon sağlayarak, lipit düzenleyici proteinlerin yaygın sistemik etkisini vurgulamaktadır.[16] Doku ve organ düzeyinde, transmembran proteinlerin aktivitesi geniş kapsamlı etkilere sahip olabilir. Özgül genetik lokuslardan etkilenen karaciğer enzimlerinin plazma seviyelerindeki değişiklikler, çeşitli proteinlerin hepatik fonksiyonda ve genel metabolik sağlıkta rol aldığını yansıtır.[11] Benzer şekilde, ICAM-1'in endotel adezyonu ve inflamasyondaki rolü, immün hücre trafiği ve inflamatuar yanıtlar yoluyla birden fazla organ sistemini etkileyerek vasküler sağlık ve hastalık progresyonu ile olan ilişkisini göstermektedir.[1]
Metabolik Düzenleme ve Taşıma
SLC2A9, GLUT9 olarak da bilinen, pürin katabolizmasının son ürünü olan ürik asidin metabolik düzenlenmesi ve taşınmasında önemli bir bileşen olarak işlev görür.[17] Kolaylaştırılmış glikoz taşıyıcı ailesinin bir üyesi olarak, SLC2A9 üratın hücresel zarlar boyunca hareketine aracılık ederek, hem plazma hem de idrardaki konsantrasyonlarını etkiler.[18] Bu taşıma aktivitesi, sistemik ürat homeostazisinin sürdürülmesi için kritik olup, fruktoz da dahil olmak üzere substrat seçiciliği, ekzofasiyal vestibülündeki korunmuş bir hidrofobik motif tarafından belirlenir.[18] Bu nedenle, SLC2A9'un verimli çalışması, metabolik akış kontrolü ve vücudun katabolik yollarının ayrılmaz bir parçasıdır; ürik asidin uygun şekilde atılımını kolaylaştırır ve zararlı birikimini önler.
Moleküler ve Post-Translasyonel Kontrol
SLC2A9'un fonksiyonel adaptasyonu, özellikle alternatif ekleme olmak üzere, moleküler düzenleyici mekanizmalar tarafından önemli ölçüde şekillendirilir. Bu süreç, her biri potansiyel olarak farklı hücre içi trafik paternleri ve fonksiyonel özellikler sergileyen çeşitli SLC2A9 izoformlarının oluşumuna yol açar.[18] SLC2A9 için transkripsiyonel düzenleme veya allosterik modülasyon üzerine spesifik detaylar kapsamlı bir şekilde açıklanmamış olsa da, alternatif eklemenin varlığı, proteinin lokalizasyonunu ve aktivitesini hassas bir şekilde ayarlayan post-translasyonel düzenlemenin kritik bir katmanını temsil eder.[18] Bu moleküler ayarlamalar, çeşitli fizyolojik taleplere yanıt olarak ürat taşıma yeteneklerini optimize etmek için gereklidir.
Sistem Düzeyinde Metabolik Entegrasyon
SLC2A9'un eylemleri, özellikle renal fizyoloji bağlamında, önemli yolak çapraz konuşmasını ve hiyerarşik düzenlemeyi göstererek daha geniş fizyolojik ağların derinliklerine yerleşmiştir. Renal ürat anyon değiştirici olarak bilinen rolü, kan ürat seviyelerini düzenlemek için temel olup, bu metabolitin sistemik dengesini doğrudan etkiler.[19] SLC2A9'un ürik asit konsantrasyonları üzerindeki etkisinin, hormonal veya diğer cinsiyetle bağlantılı düzenleyici elementleri içerebilecek karmaşık ağ etkileşimlerini düşündürerek belirgin cinsiyete özgü etkiler sergilediği de kaydedilmiştir.[20] Bu sistem düzeyindeki entegrasyon, tek bir taşıyıcının belirli işlevinin, genel metabolik homeostazı etkileyen ortaya çıkan özellikler üretebileceğini vurgulamaktadır.
Hastalık Patogenezi ve Terapötik Çıkarımlar
SLC2A9 regülasyon bozukluğu, yüksek serum ürik asit seviyelerinin kristal oluşumunu ve inflamatuar yanıtları tetiklediği hiperürisemi ve gut gibi ilişkili durumların patogenezinde temel bir mekanizma oluşturur.[12] SLC2A9 geni içindeki genetik varyantlar, hem sistemik seviyelerini hem de böbrek atılımını etkileyerek serum ürik asit konsantrasyonlarıyla doğrudan ilişkilendirilmiştir.[17] Ayrıca, çoğunlukla bozulmuş SLC2A9 fonksiyonunun bir sonucu olan yüksek ürik asit, metabolik sendroma katkıda bulunan bir faktör olarak kabul edilmekte ve böbrek hastalığının ilerlemesinde rol oynamaktadır.[21] Sonuç olarak, SLC2A9, ürik asit seviyelerini normalleştirmeyi ve bu metabolik ve böbrek bozukluklarının yükünü hafifletmeyi amaçlayan müdahaleler için umut vadeden bir terapötik hedef olarak ortaya çıkmaktadır.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs4806666 | IL11 - TMEM190 | protein measurement transmembrane protein 190 measurement level of transmembrane protein 190 in blood serum rostrum of corpus callosum volume |
References
[1] Pare, G. et al. "Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women." PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008.
[2] Yang, Q. et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.
[3] O'Donnell, C. J. et al. "Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.
[4] Burkhardt, R., et al. "Common SNPs in HMGCR in Micronesians and Whites Associated with LDL-Cholesterol Levels Affect Alternative Splicing of Exon13." Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2008.
[5] Vasan, R. S. et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.
[6] Benyamin, B., et al. "Variants in TF and HFE Explain Approximately 40% of Genetic Variation in Serum-Transferrin Levels." American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 693-703.
[7] Willer, C. J. et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–69.
[8] Melzer, D. et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008.
[9] Benjamin, E. J. et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.
[10] Wallace, C. et al. "Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia." American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139–49.
[11] Yuan, X. et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 581–93.
[12] Vitart, V., et al. "SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout." Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 437–42.
[13] Petersen, H. H., et al. "Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein Interacts with MafB, a Regulator of Hindbrain Development." FEBS Letters, vol. 565, no. 1-3, 2004, pp. 23-27.
[14] Kooner, J. S., et al. "Genome-Wide Scan Identifies Variation in MLXIPL Associated with Plasma Triglycerides." Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149-151.
[15] Kathiresan, S., et al. "Common Variants at 30 Loci Contribute to Polygenic Dyslipidemia." Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[16] Pollin, T. I., et al. "A Null Mutation in Human APOC3 Confers a Favorable Plasma Lipid Profile and Apparent Cardioprotection." Science, vol. 326, no. 5951, 2009, pp. 824-827.
[17] McArdle, P.F., et al. "Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish." Arthritis Rheum, vol. 58, no. 10, 2008, pp. 3274–82.
[18] Augustin, R., Carayannopoulos, M.O., Dowd, L.O., Phay, J.E., Moley, J.F., and Moley, K.H. "Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking." J Biol Chem, vol. 279, no. 16, 2004, pp. 16229–36.
[19] Anzai, N., Kanai, Y., and Endou, H. "New insights into renal transport of urate." Curr Opin Rheumatol, vol. 19, no. 2, 2007, pp. 151–7.
[20] Döring, A., Gieger, C., Mehta, D., Gohlke, H., Prokisch, H., et al. "SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects." Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430–436.
[21] Cirillo, P., Sato, W., Reungjui, S., Heinig, M., Gersch, M., Sautin, Y., et al. "Uric Acid, the metabolic syndrome, and renal disease." J Am Soc Nephrol, vol. 17, no. 12 Suppl 3, 2006, pp. S165–S168.