Transmembran Protein 132c
Giriş
Arka Plan
transmembrane protein 132c geni, diğer adıyla TMPRSS6 (MIM 609862), bir transmembran serin proteaz kodlar.[1] Bu protein, hücresel süreçler için temel öneme sahiptir ve hücre zarı içinde yer alır.
Biyolojik Temel
TMPRSS6, demir eksikliğini tespit ederek ve hepsidin ekspresyonunu düzenleyerek demir homeostazında hayati bir rol oynar.[1] Hepsidin, sistemik demir seviyelerini kontrol eden, diyetteki demir emilimini ve depo bölgelerinden salınımını etkileyen önemli bir hormondur.
Klinik Önemi
TMPRSS6 geni içindeki mutasyonlar, oral demir tedavisine dirençli demir eksikliği anemisinin bir nedeni olarak tanımlanmıştır.[1] Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, TMPRSS6 içinde yer alan çeşitli tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'ler) serum demir seviyelerindeki ve transferrin doygunluğundaki varyasyonlarla ilişkilendirmiştir. Örneğin, ekson 13'teki eş anlamlı kodlayıcı bir SNP olan rs4820268, bu demirle ilişkili parametrelerle anlamlı bir ilişki göstermiştir.[1] Bu genetik varyasyonları anlamak, demir metabolizmasındaki bireysel farklılıklar ve demirle ilişkili hastalıklara yatkınlık için içgörüler sağlayabilir.
Sosyal Önem
Demir eksikliği, küresel çapta yaygın bir beslenme eksikliği olup, nüfusun önemli bir bölümünü etkilemekte ve anemi, bozulmuş bilişsel işlev ve azalmış fiziksel performans dahil olmak üzere çeşitli sağlık sorunlarına yol açmaktadır. TMPRSS6 gibi genlerin ve bunlarla ilişkili varyantların tanımlanması, demir metabolizmasının temelini oluşturan genetik mimariye dair anlayışımızı ilerlettiği için sosyal açıdan önemlidir. Bu bilgi, daha hedefli tanı araçlarının, demir eksikliği anemisi için kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin ve demirle ilişkili bozuklukları önlemeyi ve yönetmeyi amaçlayan halk sağlığı girişimlerinin geliştirilmesine katkıda bulunabilir ve nihayetinde küresel sağlık sonuçlarını iyileştirebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
transmembrane protein 132c için genetik ilişkilendirmelerin yorumlanması, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile ilişkili çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalara tabidir. Bildirilen istatistiksel anlamlılıklar genellikle düzeltilmemiş p-değerlerine dayanır; bu değerler, çok sayıda genetik belirteç arasında çoklu karşılaştırmalar için sıkı bir düzeltme yapılmadığında, şişirilmiş bir yanlış pozitif bulgu oranına yol açabilir. Örneğin, 100K veya 300K SNP dizileri kullanan çalışmalar, Bonferroni düzeltmeli anlamlılık eşiklerinin nominal p-değerlerinden önemli ölçüde daha düşük olduğunu belirtmiştir; bu da başlangıçta anlamlı görünen birçok ilişkilendirmenin gerçek biyolojik sinyalleri temsil etmeyebileceğini göstermektedir.[1] Ayrıca, tekrarlanan bireysel ölçümler veya monozigotik ikiz çiftleri gibi ortalama gözlemlere dayalı analizlerden elde edilen etki büyüklükleri, genel popülasyonda açıklanan fenotipik varyasyonun oranını doğru bir şekilde yansıtmak için dikkatli bir ölçeklendirme gerektirir; bu da bir varyantın gerçek genetik katkısının hassas tahminini etkileyebilir.
Birçok genetik ilişkilendirme çalışması, hem orta düzeyde kohort boyutları ve mütevazı büyüklükteki genetik etkileri tespit etmek için yetersiz istatistiksel güç nedeniyle yanlış negatif bulgulara hem de kapsamlı çoklu testlerden kaynaklanan yanlış pozitiflere açıktır.[2] 100K çipler gibi genetik varyasyonun kısmi kapsama sahip SNP dizilerinin kullanılması, bir bölgedeki tüm genetik varyantları kapsamlı bir şekilde inceleme yeteneğini doğal olarak sınırlar ve genotiplenmiş belirteçlerle güçlü bağlantı dengesizliğinde olmayan nedensel genleri veya ilişkilendirmeleri potansiyel olarak gözden kaçırabilir.[3] Bu eksik kapsama, bir aday gen bölgesinin tam karakterizasyonunu engelleyebilir ve bir ilişkilendirmenin yokluğunu yorumlarken dikkatli olmayı gerektirir. Ek olarak, cinsiyete özgü olmaktan ziyade cinsiyetler arası birleştirilmiş analizler, yalnızca erkeklerde veya kadınlarda bulunan ilişkilendirmeleri gözden kaçırabilir. Belirli bir atalardan kalma grupta tanımlanan ilişkilendirmeler, diğer gruplara doğrudan aktarılamayabilir; bu da tanımlanan genetik varyantların farklı demografik bağlamlarda özelliği ne kadar geniş çapta etkilediğini belirsiz hale getirir. Bazı çalışmalar popülasyon tabakalaşmasını hesaba katmak için temel bileşen analizi gibi yöntemler kullansa da, kohort kompozisyonunun temel kısıtlaması, daha geniş uygulanabilirlik için kritik bir husus olmaya devam etmektedir. Ayrıca, altta yatan koşulların veya doğrudan ölçümlerin tam bir değerlendirmesi yapılmadan belirli biyobelirteçlere veya vekil ölçümlere dayanılması, bir belirtecin birincil odağın ötesinde daha geniş fizyolojik süreçleri yansıttığı anlamına gelebilir ve genetik etkilerin yorumlanmasını karmaşıklaştırır. Örneğin, serbest tiroksin ölçümleri olmaksızın tiroid fonksiyonu için genel bir belirteç kullanmak, tiroid sağlığı ile genetik ilişkilendirmelerin kesinliğini sınırlayabilir. Bu eksiklik, genetik yatkınlık ve çevresel faktörler arasındaki etkileşimin tam biyolojik içgörü için çok önemli olması nedeniyle, transmembrane protein 132c'nin tam etiyolojik yapısının kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sınırlar.
İstatistiksel olarak anlamlı genetik ilişkilendirmeler tanımlanmasına rağmen, transmembrane protein 132c dahil olmak üzere birçok karmaşık özelliğin fenotipik varyasyonunun önemli bir kısmı, tanımlanan varyantlar tarafından genellikle açıklanamamaktadır.[1] Bu "eksik kalıtsallık", nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya karmaşık epistatik etkileşimler dahil olmak üzere çok sayıda başka genetik faktörün özelliğe katkıda bulunabileceğini ancak mevcut GWAS metodolojileri tarafından yeterince yakalanamadığını düşündürmektedir. Gerçek ilişkilendirmeleri potansiyel yanlış pozitiflerden ayırma zorluğu ve mevcut SNP dizisi kapsamasının doğal kısıtlamaları, karmaşık özelliklerin tam genetik mimarisinin hala büyük ölçüde karakterize edilmemiş olduğu anlamına gelmektedir; bu da mevcut bilgide önemli bir boşluğu temsil etmektedir.[2]
Varyantlar
ANGPTL6 (Angiopoietin-like 6), lipid ve glikoz metabolizmasının düzenlenmesinde kritik roller oynadığı bilinen bir protein ailesinin bir üyesidir. Bu proteinler genellikle çeşitli metabolik yolları etkileyen dolaşımdaki faktörler olarak işlev görür; örneğin ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi bazı aile üyelerinin plazma trigliserit ve HDL kolesterol seviyeleriyle kanıtlanmış ilişkileri vardır.[4] ANGPTL6'nın kendisi esas olarak enerji homeostazında rol oynar ve obezite ile yağlı karaciğer durumlarıyla ilişkilendirilmiştir. ANGPTL6'daki rs559282550 varyantı, proteinin ekspresyonunu veya işlevini etkileyerek, lipid işleme veya enerji dengesindeki rolünü potansiyel olarak değiştirebilir. Bu tür metabolik değişiklikler, genel hücresel ortamı dolaylı olarak etkileyebilir ve bu da TMEM132C gibi transmembran proteinlerinin işlevini etkileyebilir.[4] TMEM132C (Transmembran Protein 132C), hücresel zarlara gömülü bir proteini kodlar; bu, sinyalizasyon, taşıma ve hücreler arası adezyon gibi önemli hücresel süreçlerde yer alan proteinler için yaygın bir özelliktir. TMEM132C'nin kesin moleküler mekanizmaları hala aktif araştırma konusu olsa da, kaygı ve panik bozuklukları da dahil olmak üzere nöropsikiyatrik durumlarla dikkat çekici bir şekilde ilişkilendirilmiş olup, nöral işlevde bir rol oynadığını düşündürmektedir. rs11608284, rs11059617, rs117965239 ve rs11059681 varyantları TMEM132C geni içinde veya yakınında yer alır ve potansiyel olarak proteinin yapısını, stabilitesini veya ekspresyon seviyelerini etkileyerek, hücresel iletişime aracılık etme veya dış sinyallere yanıt verme yeteneğini etkileyebilir.[4] TMEM132C gibi böylesine temel bir hücresel bileşendeki varyasyonlar, metabolik veya glikozilasyon yollarıyla kesişebilecek olanlar da dahil olmak üzere farklı fizyolojik sistemler üzerinde geniş kapsamlı etkilere sahip olabilir.[2] MGAT3 (Mannosyl (alpha-1,3-)-glycoprotein beta-1,4-N-acetylglucosaminyltransferase) ve ST3GAL4 (ST3 beta-galactoside alpha-2,3-sialyltransferase 4) her ikisi de glikozilasyon adı verilen bir süreçte proteinlere ve lipidlere belirli şeker molekülleri eklemek için kritik olan enzimler olan glikoziltransferazlardır. Glikozilasyon, protein katlanmasını, stabilitesini, lokalizasyonunu ve etkileşimlerini, transmembran proteinlerinkiler de dahil olmak üzere derinden etkileyen hayati bir post-translasyonel modifikasyondur. Örneğin, GALNT2 gibi diğer glikoziltransferazlar lipid metabolizmasıyla ilişkilendirilmiş olup, glikozilasyondaki değişikliklerin HDL kolesterol ve trigliseritlerin dolaşımdaki seviyelerini etkileyebileceğini düşündürmektedir.[5] MGAT3'deki rs2008174 varyantı ve ST3GAL4'deki rs60843925 varyantı, bu enzimlerin aktivitesini veya özgüllüğünü değiştirerek, vücuttaki çeşitli proteinler üzerinde değişmiş glikozilasyon paternlerine yol açabilir. Bu tür değişiklikler, TMEM132C'nin glikozilasyon durumunu değiştirerek işlevini etkileyebilir, böylece hücre yüzeyi etkileşimlerini veya sinyalizasyon yeteneklerini etkileyebilir ve ayrıca metabolik sağlığı geniş ölçüde etkileyebilir.[5]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs559282550 | ANGPTL6 | protein C-ets-2 measurement angiopoietin-related protein 1 measurement transmembrane protein 132c measurement |
| rs11608284 rs11059617 |
TMEM132C | transmembrane protein 132c measurement |
| rs117965239 | TMEM132C | transmembrane protein 132c measurement |
| rs11059681 | TMEM132C | transmembrane protein 132c measurement |
| rs2008174 | MGAT3 | forced expiratory volume, response to bronchodilator appendicular lean mass amount of OX-2 membrane glycoprotein (human) in blood transmembrane protein 132c measurement |
| rs60843925 | ST3GAL4 | transmembrane protein 132c measurement level of glutathione hydrolase 5 proenzyme in blood interleukin-1 receptor type 2 measurement immunoglobulin superfamily containing leucine-rich repeat protein 2 measurement level of integrin alpha-V in blood |
Moleküler Mimari ve Hücresel İşlev
Transmembran proteinleri, hücresel zarların ayrılmaz bileşenleridir ve lipid çift katmanı boyunca iletişimi ve taşınmayı kolaylaştırarak çeşitli biyolojik süreçlerde kritik roller oynarlar. Örneğin, TMPRSS6 geni, demir eksikliğini tespit etmek ve demir metabolizmasında anahtar bir hormon olan hepcidinin ekspresyonunu düzenlemek için hayati öneme sahip, zara gömülü bir enzim olan bir transmembran serin proteazı kodlar.[1] Başka bir örnek, endoplazmik retikulum içinde spesifik lipid-sal benzeri bölgeleri tanımlamaya katkıda bulunan, prohibitin ailesinin bir üyesi olan ERLIN1’dir.[6] Bu özelleşmiş zar bölgeleri, protein sıralaması, sinyalizasyon ve lipid organizasyonu için önemlidir.
Hücresel mekanizma ayrıca, metabolit-değişim anyon-seçici kanal öncülleri gibi proteinleri mitokondriyal dış zara aktarmak için gerekli olan mitokondriyal SAM translokaz kompleksinin bir alt birimi olan SAMM50’yi içerir.[6] N-terminal alanı, mitokondri biyojezi için kritiktir ve hücresel enerji üretimini ve genel mitokondriyal sağlığı sürdürmedeki rolünü vurgular.[6] Ayrıca, PNPLA3, karaciğerde eksprese edilen, fosfolipaz aktivitesine sahip bir transmembran proteindir.[6] Bu enzim, lipid metabolizmasında rol oynar ve belirli fizyolojik bağlamlarda önemli ölçüde yukarı regüle edildiği gözlemlenmiştir.[6] SRPRB tarafından kodlanan sinyal tanıma partikülü reseptörü B alt birimi, serum transferrin gibi salgılanan proteinleri endoplazmik retikuluma hedeflemek için de gereklidir ve protein trafiğindeki rolünü vurgular.[1]
Genetik Düzenleme ve Ekspresyon Dinamikleri
Transmembran proteinlerinin ekspresyonu ve işlevi, gen ekspresyonu paternleri ve transkripsiyon sonrası modifikasyonlar dahil olmak üzere çeşitli genetik mekanizmalar aracılığıyla sıkı bir şekilde düzenlenir. TMPRSS6 geni içindeki, örneğin ekson 13'teki eşanlamlı bir kodlama SNP'si (rs4820268) gibi varyasyonlar, serum demir seviyeleri ve transferrin doygunluğu ile ilişkilendirilmiştir.[1] Bu durum, genetik varyasyonların proteinin demir homeostazındaki işlevini etkileyebileceğini düşündürmektedir. Benzer şekilde, TF geni içindeki SNP'ler ve SRPRB içindeki belirli bir SNP (rs10512913), SRPRB'nin mRNA ekspresyon seviyeleri ile önemli ölçüde ilişkilidir ve bu da sırasıyla serum-transferrin konsantrasyonu ile bağlantılıdır.[1] Transkripsiyonel düzenlemenin ötesinde, alternatif ekleme (splicing) protein çeşitliliğini ve işlevini etkileyen başka bir kritik genetik mekanizmayı temsil eder. Örneğin, rs3846662 gibi yaygın intronik varyantlar, HMGCR ekson 13 alternatif eklemesinin verimliliğini değiştirebilir.[7] Ekson 13'ten yoksun ortaya çıkan HMGCR mRNA'sı, işlevsel olmayan, mevalonat yokluğunda hücre büyümesini restore edemeyen ve potansiyel olarak bozunmaya daha yatkın bir protein varyantına yol açar.[7] Bu ekson, katalitik alanın kısımlarını kodlar; buna, enzim dimerizasyonuna aracılık ettiği düşünülen korunmuş bir dizi elementi ve HMG-CoA'nın indirgenmesi için çok önemli bir amino asit kalıntısı (E559) dahildir.[7] Böylece, değişmiş ekleme (splicing) enzimatik aktiviteyi ve protein stabilitesini doğrudan etkileyerek protein işlevi için karmaşık bir düzenleyici katmanı örneklendirir.
Fizyolojik Önem ve Homeostatik Kontrol
Transmembrane proteinler, çeşitli vücut sistemlerinde fizyolojik dengenin ve homeostatik kontrolün sürdürülmesinde ayrılmaz bir rol oynar. Örneğin, TMPRSS6, hepcidin ekspresyonunu düzenleyerek sistemik demir homeostazında doğrudan bir rol oynar; bu da demir eksikliğini önlemek için kritik öneme sahiptir.[1] Fonksiyonu, oksijen taşınımı gibi temel biyolojik süreçler için uygun demir seviyelerinin korunmasını sağlamaya yardımcı olur. PNPLA3'ün karaciğerde eksprese edilen bir fosfolipaz olarak aktivitesi, enerji depolama ve membran bütünlüğü için temel bir süreç olan lipid metabolizmasına katkısını vurgulamaktadır.[6] SAMM50 gibi proteinler tarafından kolaylaştırılan mitokondrilerin uygun biyogenezi ve fonksiyonu, hücresel solunum ve enerji üretimi için hayati olup, genel hücresel sağlığı ve hayatta kalmayı etkiler.[6] Mitokondriyal fonksiyondaki bozukluklar, hücresel metabolizmadaki merkezi rolleri nedeniyle yaygın fizyolojik sonuçlara yol açabilir. SRPRB reseptörü tarafından, serum transferrini de dahil olmak üzere, salgılanan proteinlerin hedeflenmesi de kritik bir homeostatik mekanizmadır ve temel proteinlerin işlevlerini yerine getirmek üzere doğru hücre dışı hedeflerine ulaşmasını sağlar.[1] Bu tür süreçler, vücudun iç ve dış değişikliklere yanıt olarak adaptasyon yeteneğini ve stabiliteyi sürdürme kapasitesini kolektif olarak destekler.
Patofizyolojik Çıkarımlar
Transmembran proteinlerinin işlevindeki veya ekspresyonundaki bozukluklar, çeşitli patofizyolojik süreçlere ve hastalık durumlarına yol açabilir. Örneğin, TMPRSS6 genindeki mutasyonlar, oral demir tedavisine dirençli demir eksikliği anemisine neden olabilir ve demir regülasyonunda ve hastalık patogenezinde kritik rolünü ortaya koyar.[1] Benzer şekilde, N-terminal Asp110Glu sübstitüsyonu (rs3761472) gibi genetik varyasyonlara bağlı SAMM50 işlev bozukluğu, mitokondriyal disfonksiyona ve hücre büyümesinde bozulmaya yol açabilir.[6] Bu tür mitokondriyal defektler, bir dizi metabolik bozukluğun ve hücresel patolojinin temelini oluşturabilir.
Genellikle transmembran proteinlerinden etkilenen lipid metabolizmasındaki değişiklikler, önemli sağlık sonuçlarına da yol açabilir. HMGCR ekson 13'ün alternatif eklenmesi (splicing), işlevsel olmayan bir enzim varyantına yol açarak, hücresel kolesterol sentezini potansiyel olarak azaltabilir ve karşı-düzenleyici yanıtları tetikleyebilir.[7] Bu durum, HMGCR'nin kolesterol biyosentezinde anahtar bir enzim olması nedeniyle lipidle ilişkili durumlarla bir bağlantıyı düşündürmektedir.[7] Karaciğerde PNPLA3'ün, fosfolipaz aktivitesine sahip bir transmembran proteini olarak yukarı regülasyonu, karaciğer fonksiyonunu ve lipid birikimini etkileyen durumlardaki rolüne de işaret etmektedir.[6] Bu örnekler, transmembran protein aktivitesinin hassas regülasyonunun hastalıkları önlemek ve doku ile organ sağlığını sürdürmek için ne kadar önemli olduğunu göstermektedir.
Metabolik Taşıma ve Düzenleme
SLC2A9 (aynı zamanda GLUT9 olarak da bilinir) gibi proteinlerde görülen rollere örnek teşkil eden transmembran protein 132c, hücresel zarlar boyunca belirli metabolitlerin düzenlenmiş taşınmasında kritik öneme sahiptir. Bu protein, ekzofasiyal vestibülü içinde, substrat seçiciliğini belirlemede kritik olan ve fruktoz ile ürat gibi moleküllerin spesifik geçişini sağlayan, oldukça korunmuş hidrofobik bir motif barındırır.[8] Bir ürat taşıyıcısı olarak işlevi, serum ürat konsantrasyonunu ve renal ürat atılımını önemli ölçüde etkiler, böylece metabolik dengeyi korumada ve bu yollar içindeki akışı kontrol etmede kilit bir rol oynar.[9] Alternatif ekleme gibi translasyon sonrası süreçler de dahil olmak üzere ek düzenleyici mekanizmalar, transmembran protein 132c'nin işlevini etkiler. Örneğin, SLC2A9'un alternatif eklemesinin, taşıma paternlerini değiştirdiği gösterilmiştir; bu da zar üzerindeki lokalizasyonunu ve mevcudiyetini etkileyerek, taşıma verimliliğini modüle eder.[8] Protein taşınması üzerindeki bu hassas kontrol, metabolik düzenlemenin önemli bir yönüdür ve proteinin, ürik asit konsantrasyonları üzerindeki gözlemlenen cinsiyete özgü etkiler de dahil olmak üzere, metabolik profiller üzerindeki genel etkisine katkıda bulunur.[10]
Membran Biyogenezi ve Protein Birleşimi
Transmembran protein 132c, SAMM50 gibi proteinlere benzer şekilde, membran biyogenezini ve protein komplekslerinin birleşimini yöneten karmaşık yollarda da rol oynayabilir. SAMM50, metabolit değişim anyon seçici kanal öncüleri de dahil olmak üzere proteinlerin mitokondriyal dış membrana içeri aktarılması ve doğru bir şekilde birleştirilmesinden sorumlu olan mitokondriyal SAM translokaz kompleksinin temel bir bileşenidir.[6] Bu süreç, fonksiyonel mitokondrilerin biyogenezi için kritik olup, hücresel enerji metabolizması ve yapısal bütünlük için gerekli olan hiyerarşik düzenlemeyi vurgulamaktadır.[1] Bu birleşim yollarındaki düzensizlik, hastalıkla ilişkili önemli sonuçlara yol açabilir. Örneğin, rs3761472'dan kaynaklanan SAMM50'deki Asp110Glu sübstitüsyonu gibi belirli bir genetik varyant, mitokondriyal disfonksiyon ve bozulmuş hücre büyümesi ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[6] Bu tür modifikasyonlar, protein modifikasyonunun hücresel sağlığı ve işlevi doğrudan etkilediği, potansiyel olarak daha geniş sistemik patolojilere yol açabilecek kritik noktaları temsil eder.
Enzimatik Aktivite ve Lipit Metabolizması
Taşıma ve yapısal rollerinin ötesinde, transmembran protein 132c, karaciğerde eksprese edilen transmembran protein PNPLA3 (ADPN) gibi enzimatik aktivite sergileyebilir. PNPLA3, hücre içindeki lipitlerin katabolizması veya yeniden düzenlenmesi için kritik bir enzimatik fonksiyon olan fosfolipaz aktivitesi ile karakterizedir.[6] Bu aktivite, böyle bir proteini lipit biyosentezi ve yıkımını içeren metabolik yollarda kilit bir oyuncu olarak konumlandırarak genel metabolik regülasyona katkıda bulunur.
PNPLA3 gibi proteinlerin ekspresyonu ve aktivitesi, adipogenez sırasında belirgin bir yukarı regülasyon ile regülatör mekanizmalara tabidir.[6] Bu, yağların depolanması veya mobilizasyonunda bir rol oynadığını düşündürmektedir ve disregülasyonu, lipit konsantrasyonları ve metabolik bozuklukların gelişimi üzerinde derin etkilere sahip olabilir. Bu mekanizmaları anlamak, değişmiş lipit metabolizmasından etkilenen durumlar için potansiyel terapötik hedefler hakkında içgörüler sunar.
Yolaklar Arası Çapraz Konuşma ve Sistemik Düzenleme
Transmembran protein 132c'nin aktiviteleri, kapsamlı yolak çapraz konuşması ve karmaşık etkileşimler aracılığıyla daha geniş sistem düzeyindeki ağlara entegre edilmiştir. Örneğin, SLC2A9 gibi proteinler tarafından ürat seviyelerinin düzenlenmesi izole değildir, ancak metabolik sendrom ve böbrek hastalığı gibi durumlarla karmaşık bir şekilde bağlantılıdır ve metabolik ile boşaltım yolakları arasında önemli bir etkileşim sergilemektedir.[11] Bu çapraz konuşma, ürat taşınımı gibi bir yolaktaki değişikliklerin diğer fizyolojik sistemler üzerinde nasıl kademeli etkilere sahip olabileceğini vurgulamaktadır.
Ayrıca, transmembran proteinleri etkileyen genetik varyasyonlar, lipid konsantrasyonları ve diyabetle ilişkili fenotipler gibi karmaşık özellikleri etkileyerek sistem düzeyinde ortaya çıkan özelliklere yol açabilir.[5] Bu proteinler genellikle, ekspresyonları veya aktivitelerinin sistemik metabolik durumlar veya sinyal kaskadları tarafından modüle edildiği düzenleyici geri bildirim döngülerine katılır. Bu tür karmaşık ağ etkileşimleri, tek bir transmembran proteinin fonksiyonunu modüle etmenin kompansatuvar mekanizmaları tetikleyebileceği veya birden fazla birbiriyle bağlantılı yolaktaki disregülasyonu hafifletebileceği için önemli terapötik hedefler sunar.[12]
References
[1] Benyamin, B. et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 9 Jan. 2009, pp. 60–65.
[2] Benjamin, Emelia J., et al. "Genome-Wide Association with Select Biomarker Traits in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S11.
[3] O'Donnell, Christopher J., et al. "Genome-Wide Association Study for Subclinical Atherosclerosis in Major Arterial Territories in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S12.
[4] Melzer, D., et al. "A Genome-Wide Association Study Identifies Protein Quantitative Trait Loci (pQTLs)." PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2 May 2008, p. e1000072.
[5] Kathiresan, S., et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1431–39.
[6] Yuan X, et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." Am J Hum Genet, 2008.
[7] Burkhardt R, et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.
[8] Augustin, R., et al. "Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking." J Biol Chem, vol. 279, no. 16, 2004, pp. 16229–36.
[9] Vitart, V., et al. "SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout." Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 432–37.
[10] Döring, A., et al. "SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects." PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282. (Referenced within Gieger, C., et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet, 2008.)
[11] Cirillo, P., et al. "Uric Acid, the metabolic syndrome, and renal disease." J Am Soc Nephrol, vol. 17, no. 12 Suppl 3, 2006, pp. S165–S168.
[12] Gieger, C., et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.