Transmembrane Protease Serine 5 (_tmprss5_)
Giriş
TMPRSS5 (Transmembran Proteaz Serin 5), transmembran serin proteazlar ailesine ait bir protein kodlayan bir gendir. Bu enzimler, katalitik serin kalıntıları ve hücresel zarlar içindeki lokalizasyonları ile karakterizedir ve hücre dışı veya hücre yüzeyi proteinlerinin işlenmesinde bir rol oynadıklarını gösterir.
Biyolojik Temel
Bir serin proteaz olarak, TMPRSS5 hedef proteinlerdeki belirli peptit bağlarını keserek işlev görür. Bu enzimatik aktivite, diğer proteinlerin aktivasyonu, sinyal kaskatlarının başlatılması ve belirli substratların degradasyonu dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçler için çok önemlidir. TMPRSS5 gibi transmembran proteazlar, hücre yüzeyindeki veya hücre dışı matristeki proteinleri modifiye ederek doku yeniden yapılanması, immün yanıtlar ve hücresel iletişimin düzenlenmesi gibi çeşitli fizyolojik fonksiyonlarda sıklıkla rol oynar. Transmembran yapısı, hücre zarı boyunca sinyalleri ileterek hücre dışı olayların bir sensörü veya regülatörü olarak hareket edebileceğini düşündürmektedir.
Klinik Önemi
TMPRSS5 üzerine yapılan araştırmalar, çeşitli sağlık durumlarındaki potansiyel rolünü incelemiştir. Serin proteazların düzensizliği, sıklıkla çeşitli hastalık durumlarıyla ilişkilidir. Örneğin, bazı transmembran serin proteazlar, tümör invazyonunu ve metastazı kolaylaştırarak belirli kanserlerin ilerlemesinde veya viral zarf proteinlerini parçalayarak hücreye girişi sağlamak suretiyle viral enfeksiyonlarda rol oynamaktadır. TMPRSS5'in spesifik hedeflerini ve düzenleyici mekanizmalarını anlamak, insan sağlığına ve hastalık patolojisine olan kesin katkılarına dair içgörüler sağlayabilir.
Sosyal Önemi
TMPRSS5 üzerine yapılan çalışmalar, insan fizyolojisi ve patolojisi hakkında, özellikle hücre yüzeylerindeki enzimatik düzenleme konusunda daha geniş bir anlayışa katkıda bulunmaktadır. Bu tür proteazların spesifik rollerini belirlemek, potansiyel olarak aktivitelerini modüle eden inhibitörlerin veya aktivatörlerin geliştirilmesi yoluyla terapötik müdahale için yeni yollar açabilir. Bu araştırma, TMPRSS5 aktivitesinin düzensiz olduğu durumlar için yeni tanı araçları veya tedaviler geliştirmek açısından önemlidir ve böylece halk sağlığı ile kişiselleştirilmiş tıbbı etkilemektedir.
İstatistiksel Güç ve Replikasyon Zorlukları
Birçok genetik ilişkilendirme çalışması, istatistiksel güç ve bulgularının sağlamlığı ile ilgili sınırlamalarla karşılaşır; bu durum, gözlemlenen ilişkilendirmelere olan güveni etkileyebilir. Çalışmalar genellikle, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) doğal olarak bulunan kapsamlı çoklu testi hesaba katıldığında, mütevazı büyüklükteki genetik etkileri tespit etmek için sınırlı istatistiksel güce sahiptir.[1] Gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, Bonferroni düzeltmesi gibi sıkı anlamlılık eşiklerini gerektirir; bu durum, potansiyel ilişkilendirmelerin genom çapında anlamlılığa ulaşamamasına ve dolayısıyla gözden kaçmasına neden olabilir.[2] Ayrıca, sağlam istatistiksel anlamlılığa ulaşmayan veya ayarlanmamış p-değerlerine dayanan bulgular, yanlış pozitifleri temsil edebilir; bu da, başlangıçtaki gözlemleri doğrulamak için ek kohortlarda bağımsız replikasyonun kritik ihtiyacının altını çizer.[3] Replikasyon süreci ise kendi başına zorluklar barındırır, çünkü belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) veya güçlü bağlantı dengesizliği (LD) içindeki SNP'ler için aynı etki yönüne sahip ilişkilendirmelerin doğrulanmasını gerektirir.[4] Replikasyondaki tutarsızlıklar, farklı çalışmalar aynı gen içinde farklı SNP'ler tanımlarsa ortaya çıkabilir; bu durum, potansiyel olarak birden fazla nedensel varyantı veya çalışma tasarımı ve istatistiksel güçteki varyasyonları yansıtabilir.[4] Bu tür harici doğrulama ve fonksiyonel takip olmaksızın, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin, özellikle daha küçük etki büyüklüklerine sahip olanların yorumlanması, geçici kalır ve dikkatli değerlendirme gerektirir.[3]
Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi
Birçok genetik çalışmada önemli bir sınırlama, bulguların genellenebilirliği ve fenotip değerlendirmesinin doğruluğu ile ilgilidir. Birçok kohorttaki denekler genellikle beyaz Avrupa kökenli olanlar gibi belirli popülasyonlardan veya etnik olarak çeşitlilik göstermeyen ya da ulusal düzeyde temsil edici olmayabilen toplum tabanlı örneklerden alınmıştır.[5] Bu çeşitlilik eksikliği, bir grupta tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin diğer etnik popülasyonlara doğrudan uygulanamayabileceği anlamına gelmekte, bu da bulguların daha geniş kullanışlılığını sınırlamaktadır. Ek olarak, fenotip ölçümlerini standardize etmek için çabalar gösterilse de, özellikler normal dağılım göstermediğinde ve karmaşık istatistiksel dönüşümler gerektirdiğinde veya bireylerin önemli bir kısmının özellik seviyeleri saptanabilir sınırların altında olduğunda zorluklar ortaya çıkabilir.[6] Bu gibi durumlarda, dikotomize edilmiş özelliklere veya serbest tiroksin seviyeleri olmadan tiroid fonksiyonunun bir göstergesi olarak tiroid uyarıcı hormon (TSH) kullanmak gibi vekil ölçümlere güvenmek, kesinlik kaybına yol açabilir veya önemli fizyolojik nüansları gözden kaçırabilir.[5] Dahası, aditif modeller gibi belirli genetik modellere veya birleştirilmiş analizlere (örn., cinsiyet-birleştirilmiş ve cinsiyete özgü) odaklanma, özellik varyasyonuna katkıda bulunan daha karmaşık veya bağlama bağlı genetik etkileri gözden kaçırabilir.[6]
Karmaşık Genetik Mimari ve Kalan Bilgi Boşlukları
Karmaşık özelliklerin tüm genetik mimarisini anlamak, sıklıkla önemli bilgi boşlukları bırakarak, önemli bir zorluk olmaya devam etmektedir. Mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), sıklıkla mevcut tüm SNP'lerin bir alt kümesini kullanır; bu da eksik genomik kapsama yol açabilir ve incelenen fenotipleri etkileyen genleri veya varyantları potansiyel olarak gözden kaçırabilir.[7] İlişkilendirmeler tespit edildiğinde bile, SNP'ler arasındaki güçlü bağlantı dengesizliği, gözlemlenen etkilerin belirli bir genin içinde, yukarı akışında veya aşağı akışında bulunan fonksiyonel varyantlardan kaynaklanıp kaynaklanmadığına dair kesin sonuçlar çıkarılmasını sıklıkla engeller.[6] Bu durum, kesin nedensel varyantları ve mekanizmaları belirlemeyi zorlaştırmaktadır. Dahası, GWAS'lar yeni genetik etkilerin tarafsız tespiti için etkili olsa da, genellikle tek bir aday geni derinlemesine kapsamlı bir şekilde incelemek üzere tasarlanmamışlardır.[8] Bu durum, ilişkili varyantların ve genlerin biyolojik rollerini aydınlatmak için devam eden fonksiyonel çalışma ihtiyacını vurgulamaktadır; istatistiksel ilişkilendirmenin ötesine geçerek temel moleküler yolları ve potansiyel gen-çevre etkileşimlerini anlamak için.
Varyantlar
Birçok gen boyunca görülen genetik varyasyonlar, çeşitli biyolojik yolları etkiler; bunlardan bazıları transmembran proteaz serin 5 (TMPRSS5)'in aktivitesini veya fizyolojik bağlamını dolaylı olarak modüle edebilir. DRD2 genine yakın rs6589391, rs75013740 ve rs200339504 gibi varyantlar, ödül, motivasyon ve motor kontrolünde rol oynayan beyin sinyalizasyonunda önemli bir bileşen olan dopamin reseptörü D2 ile ilişkilidir. Dopamin sinyalizasyonundaki değişiklikler çok çeşitli fizyolojik süreçleri etkileyebilir ve substratları doğrudan parçalamasa da, bu yollar TMPRSS5 gibi proteazların rol oynayabileceği nöroinflamasyonu veya hücresel stres tepkilerini etkileyebilir.[9] Benzer şekilde, TMPRSS5 geninin kendisindeki spesifik varyantlar. Bu proteaz, çeşitli proteinlerin hücre yüzeyinde veya hücresel kompartımanlarda işlenmesinde rol oynar ve disregülasyonu doku homeostazı ve immün tepkiler için çıkarımlara sahip olabilir.
Serotonin reseptör genleri HTR3B ve HTR3A da genetik varyasyona tabidir; HTR3B'deki rs140593040, rs61907922 ve rs118122845 gibi SNP'ler, HTR3A'daki rs1456887 ve rs118187155 ile birlikte, ayrıca HTR3B ve HTR3A arasındaki rs118161712 ve rs181161061 gibi intergenik varyantlar da bulunur. Bu genler, hızlı sinaptik iletim ve nöronal uyarılabilirliği modüle etmek için kritik olan ligand kapılı bir iyon kanalı olan 5-HT3 reseptörünün alt birimlerini kodlar.[7] Bu reseptörlerdeki varyasyonlar, nörotransmitter sinyalizasyonunu etkileyerek ruh halini, bilişi ve gastrointestinal motiliteyi etkileyebilir ve potansiyel olarak proteaz aktivasyonunu içerebilecek sistemik inflamatuar durumları etkileyebilir. Ayrıca, HTR3A ve ZBTB16 arasındaki bölgede yer alan rs111371029, rs117430870 ve rs139619084 gibi varyantlar, HTR3A'nın ekspresyonunu veya fonksiyonunu ya da hücre farklılaşması ve proliferasyonunda rol oynayan bir transkripsiyon faktörü olan çinko parmak ve BTB alanı içeren 16 (ZBTB16) genini etkileyebilir.[3] Bu tür geniş düzenleyici etkiler, hücre yüzeyi protein işlenmesini veya TMPRSS5 aktivitesiyle ilgili sinyal yollarını dolaylı olarak etkileyebilir.
Diğer varyantlar, USP28'deki rs11214746 ve rs535957619, ZW10'daki rs183043300, rs570046920 ve rs185553959, RPL7AP64 ve ASGR1'i kapsayan rs186021206, ve VTN ve SARM1'i etkileyen rs704 dahil olmak üzere geniş bir hücresel fonksiyon yelpazesini vurgulamaktadır. USP28, DNA onarımı ve hücre döngüsü kontrolünde rol oynayanlar da dahil olmak üzere protein stabilitesini düzenleyen bir deubikuitinleyici enzim kodlar ve böylece genel hücresel sağlığı ve stres tepkilerini etkiler.[10] ZW10, hücre bölünmesi sırasında doğru kromozom ayrışması için esastır ve disfonksiyonu genomik instabiliteye yol açabilir. RPL7AP64-ASGR1 bölgesi, bir ribozomal protein psödogenini ve hepatik glikoprotein klirensi için kritik olan asialoglikoprotein reseptörünü içerir. Son olarak, VTN hücre adezyonu ve göçünde rol oynayan bir ekstraselüler matris proteini olan vitronektini kodlarken, SARM1 aksonal dejenerasyonun önemli bir düzenleyicisidir.[11] Bu genlerdeki varyasyonlar, görünüşte farklı olsa da, hücresel bütünlüğü, inflamasyonu ve doku yeniden şekillenmesini topluca etkileyebilir, böylece TMPRSS5 gibi proteazların hassas düzenlenmesinin fizyolojik dengeyi korumak için kritik hale geldiği bir ortam yaratır.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs6589391 rs75013740 rs200339504 |
DRD2 - TMPRSS5 | transmembrane protease serine 5 measurement |
| rs200845002 rs554456458 |
TMPRSS5 | transmembrane protease serine 5 measurement |
| rs140593040 rs61907922 rs118122845 |
HTR3B | transmembrane protease serine 5 measurement |
| rs118161712 rs181161061 |
HTR3B - HTR3A | transmembrane protease serine 5 measurement |
| rs111371029 rs117430870 rs139619084 |
HTR3A - ZBTB16 | transmembrane protease serine 5 measurement |
| rs1456887 rs118187155 |
HTR3A | transmembrane protease serine 5 measurement |
| rs11214746 rs535957619 |
USP28 | transmembrane protease serine 5 measurement |
| rs183043300 rs570046920 rs185553959 |
ZW10 | transmembrane protease serine 5 measurement |
| rs186021206 | RPL7AP64 - ASGR1 | ST2 protein measurement alkaline phosphatase measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, lipid measurement low density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, phospholipid amount |
| rs704 | VTN, SARM1 | blood protein amount heel bone mineral density tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B amount low density lipoprotein cholesterol measurement protein measurement |
References
[1] Vasan, R. S., et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S2.
[2] Benyamin, B., et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." Am J Hum Genet, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 693-704.
[3] Benjamin, E. J., et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S11.
[4] Sabatti, C., et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, vol. 40, no. 11, 2008, pp. 1321-28.
[5] Hwang, S. J., et al. "A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S10.
[6] Melzer, D., et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[7] Wilk, J B et al. "Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures." BMC Med Genet vol. 8 Suppl 1, S8. 24 Oct. 2007.
[8] Yang, Q., et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S9.
[9] Saxena, Richa et al. "Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels." Science vol. 316,5829 (2007): 1331-6.
[10] Kathiresan, Sekar et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet vol. 40,12 (2008): 141-9.
[11] Willer, Cristen J et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet vol. 40,2 (2008): 161-9.