Transmembran İç Kulak Eksprese Edilen Protein
Giriş
İç kulakta eksprese edilen transmembran protein, ağırlıklı olarak iç kulakta bulunan ve hücresel zarları kateden yapısıyla ayırt edilen bir proteindir. Transmembran alanlara sahip proteinler, zarlar arası taşımanın düzenlenmesi, sinyal iletimi ve hücre adezyonu dahil olmak üzere çok sayıda hücresel fonksiyon için temeldir. İç kulağın özelleşmiş ortamında, bu tür proteinler hem işitme hem de dengeyi destekleyen karmaşık süreçlerin ayrılmaz bir parçasıdır.
Biyolojik Temel
Bir transmembran protein olarak, iç kulak hücrelerinin hücre zarlarının lipit çift tabakasına gömülüdür. Kesin konumu ve moleküler etkileşimleri, biyolojik rolü için kritik öneme sahiptir. İç kulakta eksprese edilen proteinler, genellikle duyusal tüy hücrelerinin ve ilişkili destek hücrelerinin gelişimi, bakımı ve düzgün işleyişinde rol oynar. Bu hücreler, ses titreşimleri veya baş hareketleri gibi mekanik uyarıcıları, daha sonra yorumlanmak üzere beyne iletilen elektriksel sinyallere dönüştürmek için hayati öneme sahiptir.
Klinik Önemi
İç kulakta eksprese edilen proteinleri kodlayan genlerdeki varyasyonlar veya mutasyonlar, normal işitsel ve vestibüler (denge) fonksiyonlarında bozukluklara yol açabilir. Bu tür genetik değişiklikler, sensörinöral işitme kaybı, tinnitus veya çeşitli denge bozuklukları dahil olmak üzere çeşitli durumlara katkıda bulunabilir. Transmembran iç kulak eksprese proteininin fonksiyonu ve ilişkili genetik varyantları hakkında daha derin bir anlayış kazanmak, bu durumların altında yatan moleküler mekanizmalara dair değerli bilgiler sunabilir ve gelecekteki tanısal yaklaşımlara ve terapötik müdahalelere potansiyel olarak rehberlik edebilir.
Sosyal Önem
İşitme ve denge bozuklukları, iletişim becerilerini, eğitim başarısını ve sosyal ve mesleki faaliyetlere katılımı etkileyerek bir bireyin yaşam kalitesini önemli ölçüde düşürebilir. Transmembran iç kulak eksprese edilen protein gibi proteinlere odaklanan araştırmalar; tanı araçlarını geliştirmek, hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesini kolaylaştırmak ve çok çeşitli iç kulak rahatsızlıkları için potansiyel olarak önleyici stratejilere rehberlik etmek açısından büyük önem taşımaktadır. Bu bilimsel anlayış, duyusal engellilikleri ele almayı ve genel refahı iyileştirmeyi amaçlayan halk sağlığı çabalarına geniş ölçüde katkıda bulunmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Genetik ilişkilendirme çalışmaları, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), tasarımlarından ve istatistiksel güçlerinden kaynaklanan kısıtlamalarla sıklıkla karşılaşır. Orta büyüklükteki örneklem boyutlarına sahip çalışmalar, genetik etkileri tespit etmek için sınırlı istatistiksel güce sahip olabilir, özellikle özellik üzerinde hafif etkilere sahip varyantlar için.[1] GWAS'ta gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, sıklıkla p < 5 × 10^-8 olarak belirlenen bir Bonferroni düzeltmesi gibi sıkı anlamlılık eşiklerinin uygulanmasını gerektirir; bu da potansiyel olarak ilgi çekici birçok ilişkinin genom çapında anlamlılığa ulaşamamasına neden olabilir.[1] Sonuç olarak, bu koşullar altında gözlemlenen herhangi bir ilişki tipik olarak hipotez üreten olarak kabul edilir ve kesin rollerini belirlemek için bağımsız örneklemlerde daha fazla doğrulamaya ihtiyaç duyar.[1] Ek kısıtlamalar, Affymetrix 100K GeneChip gibi kullanılan genotipleme platformlarından kaynaklanır; bu platformlar genomdaki tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler) kapsamlı bir şekilde kapsanmasını sağlayamayabilir. Bu sınırlı kapsam, önemli genetik varyantların gözden kaçmasına neden olabilir veya belirli aday genlerin kapsamlı bir şekilde incelenmesini engelleyebilir.[1] Ek olarak, bildirilen etki büyüklüklerinin yorumlanması dikkatli bir değerlendirme gerektirir, zira bu tahminler fenotiplerin nasıl ortalamasının alındığı veya tahminlerin çok aşamalı bir analizin belirli aşamalarından türetilip türetilmediği dahil olmak üzere çalışmanın karmaşıklığından etkilenebilir.[2] Bu durum, tanımlanan varyantlar tarafından açıklanan fenotipik varyansın gerçek oranının incelikli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir.
Replikasyon Zorlukları ve Genellenebilirlik
Genetik araştırmalarda önemli bir zorluk, farklı çalışmalar ve popülasyonlar arasında bulguların tutarlı bir şekilde replike edilmesidir. Replikasyonun gerçekleşmemesi, çalışma tasarımındaki farklılıklardan, kohortlar arasındaki istatistiksel gücün değişmesinden veya genotiplenen genetik varyantların belirli setinden kaynaklanabilir.[3] Ayrıca, farklı çalışmaların aynı gen bölgesinde bir özellikle ilişkili farklı SNP'ler tanımlaması da mümkündür; bu durum, bilinmeyen bir nedensel varyantla değişen bağlantı dengesizliği paternlerini veya fenotipi etkileyen birden fazla nedensel varyantın varlığını yansıtabilir.[3] Bu nedenle, başlangıçtaki ilişkilendirmeleri doğrulamak ve genetik bulguların sağlamlığını sağlamak için harici replikasyon kritik önem taşımaktadır.[4] Dahası, bulguların genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının demografik özellikleriyle sınırlanabilir. Birçok GWAS, ağırlıklı olarak Kafkaslar gibi belirli atalara sahip popülasyonlarda yürütülmektedir; bu durum, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin diğer etnik gruplara doğrudan uygulanabilirliğini kısıtlayabilir.[5] Bazı çalışmalar, popülasyon stratifikasyonunun etkisini azaltmak için aile tabanlı ilişkilendirme testleri veya temel bileşen analizi gibi yöntemler kullanırken, bu yaklaşımlar bulguların farklı insan popülasyonlarına genişletilmesi zorluğunu tam olarak ele alamayabilir.[2] Bazı araştırmalarda cinsiyete özgü analizlerin bulunmaması, tek bir cinsiyet için benzersiz şekilde ilgili olan genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmasına da yol açabilir.[6]
Hesaplanmayan Faktörler ve Açıklanamayan Kalıtım
Birçok karmaşık özellik için orta ila yüksek kalıtım olduğunu gösteren kanıtlara rağmen, bu kalıtımın önemli bir kısmı mevcut GWAS yaklaşımları aracılığıyla tanımlanan genetik varyantlar tarafından genellikle açıklanamamış kalır.[1] Genellikle "eksik kalıtım" olarak adlandırılan bu fenomen, mevcut metodolojilerin tüm genetik katkıları tam olarak yakalayamayabileceğini düşündürmektedir; ki bu da nadir varyantların etkilerini, karmaşık gen-gen etkileşimlerini (epistaz) veya yeterince modellenmemiş gen-çevre etkileşimlerini içerebilir.[7] Bu nedenle, bireysel yaygın SNP'ler genellikle toplam fenotipik varyansın yalnızca küçük bir kısmını oluşturur.
Ayrıca, çevresel faktörlerin kapsamlı etkisi ve genetik yatkınlıklarla olan karmaşık etkileşimleri, mevcut GWAS tasarımlarında sıklıkla tam olarak karakterize edilmez veya hesaba katılmaz. Genetik etkiler vurgulansa da, paylaşılmayan aile dışı faktörlerin fenotipik varyansa katkısı kayda değer olabilir ve genler ile çevre arasındaki etkileşim, hastalık riskini veya özellik ifadesini önemli ölçüde modüle edebilir.[7] Özelliğin etiyolojisinin tam olarak anlaşılması, genetik, çevresel ve yaşam tarzı verilerini entegre eden daha sofistike analitik çerçeveler gerektirecektir; bu da geniş ölçekli epidemiyolojik çalışmalar için önemli bir zorluk teşkil etmektedir.
Varyantlar
rs28577986 ve rs58452280 varyantları, immün fonksiyon ve hücresel süreçlerde çeşitli roller oynayan genlerin içinde veya yakınında yer almakta olup, iç kulağın karmaşık fizyolojisi için potansiyel çıkarımlara sahiptir. Tek nükleotid polimorfizmi (SNP) rs28577986, IGHEP1 (Immunoglobulin Heavy Constant Epsilon Pseudogene 1) ve IGHG1 (Immunoglobulin Heavy Constant Gamma 1) genleri ile ilişkilidir. IGHG1, adaptif immün sistemin kritik bir bileşeni olup, insan serumunda en bol bulunan antikorlar olan ve uzun süreli bağışıklık ile patojenlere karşı korumada hayati bir rol oynayan IgG antikorları için immünoglobulin ağır zincirinin sabit bölgesini kodlar.[4] IGHEP1 bir psödogen olmasına ve genellikle protein üretiminde işlevsel olmayan olarak kabul edilmesine rağmen, psödogenler bazen işlevsel benzerleri üzerinde düzenleyici kontrol uygulayabilir veya gen ekspresyonunu etkileyen kodlamayan RNA'lar üretebilir, bu sayede immün yanıtları veya iç kulak sağlığını etkileyebilecek inflamatuar yolları dolaylı olarak etkileyebilirler.[8] Başka bir varyant olan rs58452280, ATP6V1G1P1 (ATPase H+ Transporting V1 Subunit G1 Pseudogene 1) ve IGHD (Immunoglobulin Heavy Constant Delta) genleri ile bağlantılıdır. IGHD, esas olarak naif B hücrelerinin yüzeyinde bulunan ve immün yanıtlar sırasında B hücre aktivasyonu ve farklılaşması için gerekli olan IgD antikorları için immünoglobulin ağır zincirinin sabit bölgesini kodlar.[7] rs58452280'ün ATP6V1G1P1 veya IGHD'nin aktivitesi üzerindeki kesin etkisi tam olarak karakterize edilmemiştir, ancak bu tür bölgelerdeki varyantlar gen regülasyonunu, mRNA stabilitesini veya protein fonksiyonunu etkileyerek, potansiyel olarak immün sistemin hassas dengesini veya iç kulak fonksiyonu için kritik hücresel süreçleri değiştirebilir.[5] ATP6V1G1P1 psödogeni, vakuoler tip H+-ATPaz (V-ATPaz) alt birimini kodlayan ATP6V1G1 geni ile ilişkilidir. V-ATPazlar, çeşitli hücre içi kompartımanları asitlendiren ve iç kulak dahil olmak üzere farklı dokularda iyon ve pH homeostazını sürdürmede kritik bir rol oynayan karmaşık transmembran proton pompalarıdır. İç kulakta, işlevsel V-ATPazlar, ses iletimi ve denge için temel bir sıvı olan endolenfin benzersiz iyonik bileşimini oluşturmak ve sürdürmek için hayati öneme sahiptir. ATP6V1G1P1 bir psödogen olmasına rağmen, varlığı çeşitli düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla işlevsel ATP6V1G1 geninin veya diğer ilgili V-ATPaz alt birimlerinin ekspresyonunu veya aktivitesini etkileyebilir, bu sayede iç kulak sağlığı için kritik transmembran proteinlerinin fonksiyonunu dolaylı olarak etkiler ve potansiyel olarak işitmeyi veya dengeyi etkileyen durumlara katkıda bulunabilir.[8]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs28577986 | IGHEP1 - IGHG1 | transmembrane inner ear expressed protein measurement Sushi domain-containing protein 2 measurement C-type lectin domain family 4 member E measurement collagen alpha-2(IX) chain measurement |
| rs58452280 | ATP6V1G1P1 - IGHD | multimerin-2 measurement multiple coagulation factor deficiency protein 2 measurement transmembrane inner ear expressed protein measurement beta-1,4-glucuronyltransferase 1 measurement vitamin D-binding protein measurement |
Biyolojik Özellikler İçin Operasyonel Tanımlar ve Ölçüm Yaklaşımları
Protein seviyeleri de dahil olmak üzere biyolojik özelliklerin kesin tanımı ve ölçümü, genetik çalışmalarda temeldir. Operasyonel tanımlar, bir özelliğin genellikle laboratuvar testleri aracılığıyla nasıl nicelleştirildiğini belirtir. Örneğin, insülin (INS) konsantrasyonları tipik olarak radyoimmünoassayler kullanılarak analiz edilirken, glukoz (GLU) seviyeleri glukoz dehidrojenaz yöntemleriyle ve C-reaktif protein (CRP) immünoenzimometrik testlerle belirlenir.[3] Bu yöntemler, protein seviyeleri için kantitatif değerler oluşturur ve bu değerler daha sonra normal dağılımdaki persentillere karşılık gelmek üzere Z skorlarına atanabilir.[9] Proteinlerin ötesinde, vücut kitle indeksi (BMI) gibi diğer özellikler, kg m−2 gibi hesaplamalarla operasyonel olarak tanımlanır ve boy ile kilonun standardize edilmiş ölçümlerini gerektirir.[3] Bu titiz ölçüm yaklaşımları, daha fazla araştırma için biyolojik yolları ortaya çıkarabilecek güvenilir veriler üretmek açısından çok önemlidir.[3]
Kantitatif Özellikler İçin Sınıflandırma Sistemleri ve Eşikler
Biyolojik özellikler için sınıflandırma sistemleri, genellikle sürekli ölçümleri belirli kriterlere veya eşiklere göre kategorize etmeyi içerir. Proteinler için, seviyeler analiz tespit limitlerinin altına veya üzerine düştüğünde zorluklar ortaya çıkar. Bu gibi durumlarda, özellikler dikotomize edilebilir; örneğin, bireylerin %50'sinden azının seviyeleri tespit edilebilir limitlerin altındaysa, dikotomizasyon medyan noktada yapılabilir veya %50'den fazlası tespit edilemiyorsa tespit limitinde yapılabilir.[9] Ayrıca, bireyleri sınıflandırmak için sıklıkla belirli klinik kesme noktaları kullanılır; örneğin, yüksek LipoproteinA seviyeleri için 14 mg/dl, özelliklerin genetik ilişkilendirme analizleri için "yüksek" ve "düşük" kategorilerine dikotomize edilmesine olanak tanır.[9] Bu sınıflandırmalar, karmaşık kantitatif verileri klinik veya istatistiksel olarak anlamlı gruplara basitleştirmek için gereklidir.
Genetik Araştırmalarda Temel Terminoloji ve Kavramsal Çerçeveler
Genetik çalışmalardaki isimlendirme, çeşitli özellik türlerini ve bunların hastalık yollarındaki rollerini tanımlar. Temel terimler arasında, protein seviyelerindeki farklılıklarla ilişkili genetik varyasyonları ifade eden "protein kantitatif özellik lokusları" (pQTL'ler) yer alır.[9] "Ara fenotipler" gibi diğer kavramlar, standart risk faktörleri ile açık klinik durumlar arasındaki nedensel yolda yer alan özellikleri tanımlamak için kullanılır; örneğin, kardiyovasküler hastalıklardaki ekokardiyografik boyutlar, brakiyal arter endotel fonksiyonu ve egzersiz koşu bandı testi yanıtları.[1] Bu "biyobelirteç özellikler", biyolojik süreçlerin ölçülebilir göstergeleri olarak hizmet eder ve orta ila yüksek kalıtılabilirlik gösterebilir, bu da onları genetik araştırma için değerli kılar.[4] Standartlaştırılmış terminoloji, araştırmalar arasında açıklık ve tutarlılık sağlayarak, karmaşık genetik mimarilerin ve bunların sağlık sonuçları üzerindeki etkilerinin anlaşılmasını kolaylaştırır.
Membran Taşıması ve Metabolik Akı Kontrolü
SLC2A9 (GLUT9) olarak tanımlanan transmembran proteini, anahtar moleküllerin hücre zarları boyunca taşınmasını kolaylaştırarak metabolik akının düzenlenmesinde kritik bir rol oynar. Özellikle, SLC2A9 bir renal ürat anyon değiştiricisi olarak işlev görür, serum ürik asit düzeylerini önemli ölçüde etkiler ve gut gibi durumlara katkıda bulunur.[10] Fasilitatif glikoz taşıyıcı ailesine üyeliği, onu glikoz ve fruktoz taşınmasında da görevlendirerek karbonhidrat metabolizmasını etkiler. SLC2A9 aktivitesindeki düzensizlik, değişmiş ürat atılımına ve konsantrasyonuna yol açarak bu metabolitlerin fizyolojik dengesini doğrudan etkileyebilir ve tip 2 diyabet ve trigliserit düzeyleri gibi karmaşık özelliklerle ilişkilendirilebilir.[11] Bu proteinin işlevi, metabolik düzenlemenin temel bir yönü olan substratların hareketini doğrudan kontrol eder. SLC2A9 tarafından ürat ve glikoz/fruktozun verimli taşınması, metabolik homeostazın sürdürülmesi için esastır ve herhangi bir bozulmanın sistemik sonuçları vardır. Örneğin, değişmiş SLC2A9 işlevi, bu metabolitlerin uygunsuz birikimine veya tükenmesine yol açarak, gutun bir öncüsü olan hiperürisemi gibi patolojik durumları tetikleyebilir ve metabolik sendrom bileşenlerini potansiyel olarak kötüleştirebilir.[12]
Hücre İçi Sinyalleşme ve Transkripsiyonel Düzenleme
Transmembran proteinlerinin işlevi ve ekspresyonu genellikle karmaşık hücre içi sinyal şelaleleri tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir. Bu yollar, reseptör aktivasyonu ve ardından gelen hücre içi sinyal iletimi dahil olmak üzere bir dizi moleküler etkileşimi içerir. Örneğin, mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolu, aktive edilebilen, hücresel yanıtları etkileyen ve potansiyel olarak membran proteinlerinin işlevini veya düzenlenmesini etkileyebilen kritik bir sinyal şelalesidir.[1] Ayrıca, fosfodiesteraz 5 (PDE5) ekspresyonu ve aktivitesi, siklik GMP sinyalleşmesini antagonize edebilen anjiyotensin II gibi sinyal molekülleri tarafından düzenlenir; bu da taşıma süreçleri dahil olmak üzere hücresel işlevleri modüle edebilecek daha geniş bir sinyal etkileşimleri ağını gösterir.[13] Transkripsiyonel düzenleme, transmembran proteinlerinin üretimi de dahil olmak üzere hücresel mekanizmayı daha da yönetir. SREBP-2 (sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2) gibi transkripsiyon faktörlerinin, gen ekspresyonunu kontrol ederek lipid metabolizmasını düzenlediği bilinmektedir; bu da izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizması arasında potansiyel bir bağlantı tanımlar.[14] İnsan Tribbles ailesi gibi proteinler MAPK şelalelerini kontrol ederek, sonuçta gen transkripsiyonunu ve protein aktivitesini etkileyebilecek anahtar sinyal yolları üzerinde bir düzenleyici katman olduğunu gösterir.[15] Ayrıca, Neuregulins (NRG3) dahil olmak üzere "hücre içi sinyal peptitleri ve proteinlerinin" varlığı, hücresel iletişim ve yanıtta rol oynayan karmaşık sinyal ağlarını düşündürmektedir; bu ağlar çeşitli transmembran proteinlerinin ekspresyonunu veya aktivitesini modüle edebilir.[16]
Translasyon Sonrası Düzenleme ve Membran Proteini Dinamikleri
Gen ekspresyonunun ötesinde, transmembran proteinlerinin aktivitesi ve akıbeti, lokalizasyonlarını ve stabilitelerini yöneten kapsamlı translasyon sonrası modifikasyonlara ve sofistike düzenleyici mekanizmalara tabidir. Örneğin, bir RING-H2 parmak ubikuitin ligazı olan PJA1, proteinleri sıklıkla bozunma için hedef alan veya işlevlerini ve taşınmalarını değiştiren anahtar bir translasyon sonrası modifikasyon olan protein ubikuitinasyonunda rol oynar.[17] Bu tür ubikuitinasyon olayları, transmembran taşıyıcılarının veya reseptörlerinin hücre yüzeyindeki bolluğunu kontrol etmek için kritik olabilir.
Ayrıca, membran proteinleri belirli lipid ortamlarında işlev görür ve dinamikleri, Erlin-1 ve Erlin-2 gibi proteinler tarafından tanımlanan endoplazmik retikulumun lipid salı benzeri alanları gibi yapılar tarafından etkilenebilir.[18] Bu alanlar, transmembran proteinlerinin doğru yerleşimi, katlanması ve birleşimi için çok önemli olabilir ve işlevsel bütünlüklerini sağlar. Bir molekülün bir bölgeye bağlanmasının başka bir bölgedeki bağlanmayı veya aktiviteyi etkilediği allosterik kontrol, taşıyıcılar da dahil olmak üzere birçok protein için temel bir düzenleyici mekanizmayı temsil eder ve hücresel koşullara dinamik ayarlamalara olanak tanır.
Yolaklar Arası Çapraz Konuşma ve Sistemik Metabolik Entegrasyon
Hücresel yolaklar izole çalışmazlar; aksine, sistemik homeostazı sürdüren entegre ağlar oluşturarak karmaşık çapraz konuşmalar aracılığıyla birbirine bağlıdırlar. Örneğin, SLC2A9'un düzenlenmesi hem ürat hem de glikoz metabolizmasını etkileyerek, bu farklı metabolik yolaklar arasında içsel bir bağlantı olduğunu göstermektedir. Metabolit profillerini etkileyen, örneğin FADS1/FADS2 gen kümesi tarafından etkilenen fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimi ile ilgili olanlar gibi genetik varyantlar, genetik yatkınlıkların metabolik ağlar boyunca nasıl yayılabileceğini vurgulamaktadır.[12] Örneğin, lipid metabolizmasının entegrasyonu, lipid konsantrasyonlarını düzenleyen ve koroner arter hastalığı riski ile ilişkili olan ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi proteinleri içerir.[19] Bu lipid düzenleyiciler ile SLC2A9 gibi glikoz/ürat taşıyıcıları arasındaki etkileşim, tek bir yoldaki değişikliklerin sistem boyunca dalgalanma etkileri yaratabildiği, metabolik bozukluklara yatkınlık gibi organizma düzeyinde ortaya çıkan özelliklere yol açan daha geniş bir hiyerarşik düzenlemeyi örneklemektedir.[20]
Patofizyolojik Mekanizmalar ve Klinik Çıkarımlar
Transmembran proteinlerini içeren yolakların düzensizliği, önemli patofizyolojik sonuçlara yol açabilir, hastalık mekanizmalarına dair içgörüler ve potansiyel terapötik hedefler sunar. SLC2A9'un serum ürik asit seviyelerini düzenlemedeki rolü, işlev bozukluğunu doğrudan hiperürisemi ve gut ile ilişkilendirerek, ürat taşınımını modüle etmeyi amaçlayan farmakolojik müdahale için potansiyel bir hedef haline getirmektedir.[21] Benzer şekilde, spesifik lokuslar ile tip 2 diyabet veya trigliserit seviyeleri arasındaki ilişkiler, bu yaygın metabolik hastalıklar için nedensel faktörler olarak temel yolak düzensizliğini işaret etmektedir.[20] Birincil yolak düzensizliğine yanıt olarak telafi edici mekanizmalar da ortaya çıkabilir; bunlar dengeyi geri kazanmaya çalışırken bazen hastalık ilerlemesine katkıda bulunabilir. Bu telafi edici yanıtları anlamak, etkili tedaviler geliştirmek için çok önemlidir. Ayrıca, enflamasyonun pleiotropik bir düzenleyicisi olan Carboxypeptidase N gibi diğer proteinler, çeşitli moleküler aktörlerin, metabolik bozukluklara sıklıkla eşlik eden enflamatuar süreçler de dahil olmak üzere, hastalık durumlarına nasıl katkıda bulunduğunu göstermektedir.[22] Bu kritik düğümleri ve etkileşimlerini belirlemek, hastalık semptomlarını hafifletmek veya ilerlemesini önlemek için hedefe yönelik terapötik stratejiler için fırsatlar sunmaktadır.
References
[1] Vasan RS, et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007.
[2] Benyamin, Beben, et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." American Journal of Human Genetics, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65.
[3] Sabatti C, et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009.
[4] Benjamin EJ, et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007.
[5] Pare, Guillaume, et al. "Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women." PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.
[6] Yang, Qiong, et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S7.
[7] Wallace, Chris, et al. "Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia." American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.
[8] Wilk, J. B., et al. "Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures." BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S8.
[9] Melzer D, et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008.
[10] Enomoto, A., et al. "Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels." Nature, vol. 417, 2002, pp. 447–452.
[11] Saxena, R., et al. "Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels." Science, vol. 316, 2007, pp. 1331–1336.
[12] Gieger, C., et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[13] Kim, D., et al. "Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vascular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling." J Mol Cell Cardiol, vol. 38, 2005, pp. 175–184.
[14] Murphy, C., et al. "Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism." Biochem Biophys Res Commun, vol. 355, 2007, pp. 359–364.
[15] Kiss-Toth, E., et al. "Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades." J Biol Chem, vol. 279, 2004, pp. 42703–42708.
[16] Sonuga-Barke, E.J., et al. "Does parental expressed emotion moderate genetic effects in ADHD? An exploration using a genome wide association scan." Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, vol. 147B, no. 8, 2008, pp. 1353–1363.
[17] Yu, P., et al. "PJA1, encoding a RING-H2 finger ubiquitin ligase, is a novel human X chromosome gene abundantly expressed in brain." Genomics, vol. 79, 2002, pp. 869–874.
[18] Browman, D.T., et al. "Erlin-1 and erlin-2 are novel members of the prohibitin family of proteins that define lipid-raft-like domains of the ER." J. Cell Sci., vol. 119, 2006, pp. 3149–3160.
[19] Willer, C.J., et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 161–169.
[20] Kathiresan, S., et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 180–186.
[21] Li, S., et al. "The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts." PLoS Genet, vol. 3, no. 11, 2007, e194.
[22] Yuan, X., et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." Am J Hum Genet, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 521–531.