Transmembran Glikoprotein Nmb
GPNMB (Glikoprotein Non-Melanom B), bir tip I transmembran glikoproteini oluşturmak için talimatlar sağlayan protein kodlayan bir gendir. Bu protein, bir hücre dışı domain, bir transmembran domain ve bir hücre içi domain içeren yapısıyla karakterizedir. Glikoproteinler, polipeptit yan zincirlerine kovalent olarak bağlı karbonhidrat zincirleri (glikanlar) olan proteinlerdir. Dahası, GWAS'ta gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, yanlış pozitif oranını kontrol etmek için Bonferroni düzeltmesi gibi çoklu karşılaştırmalar için sıkı bir düzeltme gerektirir; ancak, aşırı muhafazakar eşikler gerçek ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmasına da yol açabilirken, ayarlanmamış p-değerleri bildirilen anlamlılıkları şişirme riski taşır.[1] Katkısal bir model gibi tek bir genetik modelin kullanılması, yaygın olsa da, genin işleyişinin gerçek biyolojik mekanizmasını her zaman yansıtmayabilir ve dominant, resesif veya daha karmaşık kalıtım modellerini takip eden ilişkilendirmeleri potansiyel olarak gözden kaçırabilir.[2] Başka bir kritik sınırlama, impute edilmiş genetik verilere ve SNP dizilerinin kapsayıcılığına dayanmasından kaynaklanmaktadır. Mevcut GWAS dizileri genellikle genomdaki tüm genetik varyantların yalnızca bir alt kümesini temsil eder ve imputasyon, değerli olsa da, HapMap gibi referans panellere bağlıdır; bu da daha az yaygın varyantların veya bu panellerde iyi temsil edilmeyenlerin gözden kaçırılmasına veya kötü çıkarım yapılmasına neden olabilir.[3] Bu eksik kapsama, nedensel varyantlar genotiplenmiş veya iyi impute edilmiş SNP'lerle güçlü bağlantı dengesizliği içinde değilse, aday genleri kapsamlı bir şekilde inceleyememeye veya yeni lokusları tanımlayamamaya yol açabilir.[4] Dahası, başlangıçtaki bulgular, geçerliliklerini doğrulamak için genellikle bağımsız kohortlarda harici replikasyon gerektirir, zira bildirilen bazı ilişkilendirmeler çoklu testten kaynaklanan yanlış pozitifler olabilir veya keşif kohortuna özgü olabilir.[5]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm Zorlukları
Birçok genetik çalışmadaki önemli bir sınırlama, çalışma popülasyonlarının kısıtlı genetik çeşitliliğidir ve bu popülasyonlar genellikle ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden oluşmaktadır.[2] Genomik kontrol veya temel bileşen analizi gibi yöntemler kullanılarak bu gruplar içindeki popülasyon tabakalanmasını hesaba katmak için çaba gösterilse de, allel frekansları, bağlantı dengesizliği paternleri ve genetik mimarideki farklılıklar nedeniyle bulgular diğer atasal gruplara doğrudan genellenebilir olmayabilir.[6] Bu çeşitlilik eksikliği, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin daha geniş uygulanabilirliğini sınırlayabilir ve diğer popülasyonlarda daha yaygın veya etkili olan önemli varyantların gözden kaçırılmasına neden olabilir.
Fenotipik değerlendirmeler de çalışma sonuçlarını etkileyebilecek çeşitli zorluklar barındırmaktadır. Birçok biyolojik özellik normal dağılım göstermez ve doğrusal modellerin varsayımlarını karşılamak için çeşitli istatistiksel dönüşümler (örn., log, Box-Cox, probit dönüşümleri) gerektirir; dönüşüm seçimi sonuçları etkileyebilir.[2] Bazı özellikler için, özellikle tespit limitlerinin altında seviyelere sahip olanlar için, dikotomizasyon veya diğer yaklaşımlar gerekli olabilir; bu durum bilgi kaybına ve istatistiksel gücün azalmasına yol açabilir.[2] Dahası, ekspresyon analizi için kullanılan doku tipinin in vivo gerçek protein seviyeleriyle olan ilişkisi kritik bir husustur; örneğin, uyarılmamış kültürlenmiş lenfositlerdeki gen ekspresyonu, uyarılmış hücrelerdeki veya ilgili fizyolojik bağlamdaki protein seviyelerini doğru bir şekilde yansıtmayabilir.[2] Ayrıca, gözlemlenen bazı ilişkilendirmelerin değişmiş protein üretiminden değil, protein kantifikasyonu sırasında antikor bağlanma afinitesini etkileyen non-sinonim SNP'lerden (nsSNP'ler) kaynaklanması da mümkündür; bu durumu kesin olarak dışlamak için kapsamlı yeniden dizileme gerekecektir.[2]
Hesaba Katılmayan Faktörler ve Mekanistik Boşluklar
Genetik çalışmalar, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi, gen-çevre etkileşimleri dahil olmak üzere, tam olarak hesaba katmakta sıklıkla sınırlamalarla karşılaşır. Bazı çalışmalar BMI veya diğer yaşam tarzı faktörleri gibi kovaryatların etkisini incelerken, ince gen-çevre etkileşimlerini tespit etme gücü sınırlı olabilir ve bu durum önemli biyolojik ilişkileri potansiyel olarak gizleyebilir.[7] Kompleks özelliklerdeki, sıklıkla "eksik kalıtım" olarak adlandırılan artık varyans, tanımlanmış yaygın genetik varyantların toplam fenotipik varyasyonun yalnızca bir kısmını açıkladığını, nadir varyantlar, kopya sayısı varyantları gibi yapısal varyasyonlar ve ölçülmemiş çevresel etkiler dahil olmak üzere birçok başka faktörün önemli ölçüde katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[2] Tanımlanmış genetik varyantların bir özelliği nasıl etkilediğine dair kesin biyolojik mekanizmaları anlamakta sıklıkla önemli boşluklar kalır. Bazı ilişkilendirmeler gen veya protein seviyelerini etkileyen cis-etkili düzenleyici varyantlara işaret etse de, genotipten fenotipe giden kesin fonksiyonel yol sıklıkla bilinmemektedir ve daha fazla araştırma gerektirmektedir.[2] Örneğin, belirli kan grupları ve protein seviyeleri arasındaki ilişkilendirmelerin altında yatan mekanizma hemen açık olmayabilir ve nedensel bağlantıları açıklamak için ek araştırma gerektirmektedir.[2] Dahası, GWAS'ta yaygın SNP'lere odaklanılması, standart diziler veya imputasyon panelleri tarafından tipik olarak kapsanmayan indeller veya kopya sayısı varyasyonları (CNV'ler) gibi potansiyel olarak etkili SNP dışı varyantların gözden kaçabileceği, açıklanamayan kalıtıma daha fazla katkıda bulunarak ve eksiksiz bir genetik resmi sınırlayarak anlamına gelir.[5]
Varyantlar
GPNMB (transmembran glikoprotein nmb), bağışıklık tepkisi modülasyonu, doku onarımı ve kemik yeniden şekillenmesi dahil olmak üzere çeşitli hücresel işlevler için kritik öneme sahip bir proteini kodlar. Bu glikoprotein, hücre farklılaşmasını ve enflamatuar süreçleri etkilediği makrofajlar, dendritik hücreler ve osteoklastlar başta olmak üzere birçok hücre tipinin yüzeyinde bulunur.[2] GPNMB gen bölgesi içindeki rs191297708, rs193055983, rs140122424, rs1881203 ve rs2268748 gibi varyantlar, proteinin ekspresyon seviyelerini, yapısını veya işlevini etkileyebilir. Bu genetik varyasyonlar, proteinin ligandlarıyla etkileşime girme yeteneğini değiştirebilir veya onu etkileyebilir. Bu varyantların kesin etkilerini anlamak, GPNMB'nin rol oynadığı çeşitli insan hastalıklarındaki rollerini aydınlatmak için çok önemlidir.
Diğer varyantlar, glikoproteinlerin karmaşık işlenmesi ve temizlenmesinde rol oynayan genleri etkiler ve bu da dolaylı olarak GPNMB işlevini etkileyebilir. RPL7AP64 ve ASGR1 yakınında bulunan rs186021206 varyantı ve ASGR1'in kendi içindeki rs55714927, desiyale glikoproteinleri kan dolaşımından temizlemekten sorumlu, karaciğere özgü bir reseptör olan ASGR1 ile ilişkilidir.[8] ASGR1 aktivitesindeki değişiklikler, GPNMB veya diğer ilgili glikoproteinlerin döngüsünü etkileyerek dolaşımdaki seviyelerini ve biyolojik aktivitelerini etkileyebilir. Benzer şekilde, ST3GAL4'teki rs3967200, glikoproteinlere siyalik asit ekleyen bir siyaliltransferaz enzimini etkiler; bu, glikoproteinlerin stabilitesi, immün tanınması ve hücresel hedeflemesi için kritik bir modifikasyondur.[5] ST3GAL4'teki bir varyant, GPNMB üzerinde değişmiş glikozilasyon paternlerine yol açarak potansiyel olarak etkileşimlerini veya vücuttaki yarı ömrünü değiştirebilir. Ayrıca, rs12912342 varyantına sahip SEC11A, sekretuar yolağa girdiklerinde GPNMB gibi transmembran proteinlerin uygun şekilde işlenmesi için gerekli olan sinyal peptidaz kompleksinin bir bileşenini kodlar; bu da bu varyantın GPNMB'nin başlangıçtaki olgunlaşmasını etkileyebileceği anlamına gelir.
Çeşitli varyantlar, daha geniş hücresel düzenleme ve immün yanıtlarda rol oynayan genlerde bulunur ve bu da GPNMB ile ilişkili yollar üzerinde aşağı akış etkilerine sahip olabilir. GPNMB varyantları rs191297708 ve rs193055983 ile ilişkili NUP42 geni, nükleer por kompleksinin bir parçasıdır ve GPNMB dahil olmak üzere birçok genin ekspresyonunu etkileyebilen temel bir süreç olan nükleer-sitoplazmik taşınımı etkiler. TOMM7'deki (MTCYBP42 ile ilişkili) rs572638581 gibi varyantlar, hücresel enerji ve stres tepkileri için hayati öneme sahip olan mitokondriyal protein ithalatını etkileyerek, potansiyel olarak genel hücresel sağlığı ve GPNMB'nin işlev gördüğü bağlamı etkiler.[2] Ek olarak, FAM221A-STK31 bölgesindeki rs4722255, GPNMB'yi veya onunla etkileşen proteinleri fosforile ederek aktivitelerini veya lokalizasyonlarını değiştirebilecek bir kinazı (STK31) içerir. rs7808334 varyantına sahip uzun kodlama yapmayan RNA SNHG26, gen ekspresyonunu düzenleyerek GPNMB seviyelerini potansiyel olarak etkileyebilirken, IRF4'teki rs12203592 immün hücre gelişimi ve işlevi için anahtar bir transkripsiyon faktörünü etkiler.[4] IRF4 aktivitesindeki değişiklikler, immün ortamı değiştirerek GPNMB'nin enflamasyondaki ve immün hücre etkileşimlerindeki rolünü etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs191297708 rs193055983 |
NUP42 - GPNMB | transmembrane glycoprotein nmb measurement |
| rs140122424 rs1881203 rs2268748 |
GPNMB | transmembrane glycoprotein nmb measurement |
| rs186021206 | RPL7AP64 - ASGR1 | ST2 protein measurement alkaline phosphatase measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, lipid measurement low density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, phospholipid amount |
| rs572638581 | MTCYBP42 - TOMM7 | transmembrane glycoprotein nmb measurement |
| rs55714927 | ASGR1 | low density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement serum albumin amount alkaline phosphatase measurement apolipoprotein B measurement |
| rs4722255 | FAM221A - STK31 | transmembrane glycoprotein nmb measurement |
| rs3967200 | ST3GAL4 | N-glycan measurement protein measurement thrombospondin-2 measurement uromodulin measurement transmembrane glycoprotein nmb measurement |
| rs12912342 | SEC11A | blood protein amount transmembrane glycoprotein nmb measurement bipolar disorder, glomerular filtration rate |
| rs7808334 | SNHG26 | transmembrane glycoprotein nmb measurement |
| rs12203592 | IRF4 | Abnormality of skin pigmentation eye color hair color freckles progressive supranuclear palsy |
Metabolik Düzenleme ve Lipid Homeostazı
Vücut, yağların sentezini, parçalanmasını ve taşınmasını düzenleyerek, karmaşık metabolik yollar aracılığıyla lipid dengesini korur. Örneğin, MLXIPL geni, plazma trigliserit seviyeleriyle ilişkilendirilmiş olup, lipid metabolizmasındaki rolünü göstermektedir.[9] Benzer şekilde, ANGPTL3 ve ANGPTL4, lipid metabolizmasının anahtar düzenleyicileridir; ANGPTL4'teki varyasyonların trigliseritleri azalttığı ve HDL'yi artırdığı gösterilmiştir.[10] Kolesterol biyosentezi için kritik olan mevalonat yolu, sıkı bir şekilde düzenlenir ve HMGCR, aktivitesi alternatif eklemeyi etkileyen genetik varyantlardan etkilenen merkezi bir enzimdir.[11] Bu metabolik akış, izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizması arasında bir bağlantı tanımlayan SREBP-2 gibi transkripsiyon faktörleri tarafından daha da kontrol edilir.[12]
Hücresel Sinyal İletim Kaskatları ve Reseptör Etkileşimleri
Hücre içi sinyal kaskatları, dış uyaranlara karşı hücresel yanıtları aracılık eder ve genellikle karmaşık protein etkileşimleri ve modifikasyonlarını içerir. Örneğin, mitogenle aktive olan protein kinaz (MAPK) kaskatları, insan tribbles (TRIB1) gibi protein aileleri tarafından kontrol edilir; bu aileler, hücre proliferasyonu ve farklılaşmasını etkilemek üzere bu yolları düzenler.[13] Reseptör aktivasyonu, ICAM-1 ile görüldüğü gibi aşağı akış etkilerini de tetikleyebilir; ICAM-1, astrositlerdeki sinyal aktivitesi siyalile edilmiş kompleks tip N-glikanlar tarafından artırılan ve Mac-1 (CD11b/CD18) gibi integrinlere bağlanmayı içeren çözünür bir hücrelerarası adezyon molekülüdür.[14] Dahası, cAMP ve cGMP gibi molekülleri içeren siklik nükleotid sinyalleşmesi, hücresel işlevlerde rol oynar; burada PDE5A gibi fosfodiesterazlar cGMP seviyelerini düzenleyerek vasküler düz kas hücre fonksiyonu ve anjiyogenez gibi süreçleri etkiler.[15]
Membran Taşıması ve Atılım Dinamikleri
Hücresel zarlar, düzenlenmiş taşıma süreçleri, hücresel homeostazın sürdürülmesi ve atık atılımının kolaylaştırılması için kritik öneme sahiptir. Kolaylaştırıcı bir glikoz taşıyıcı benzeri proteini (GLUT9) kodlayan SLC2A9 geni, serum ürik asit konsantrasyonunu ve ürik asit atılımını önemli ölçüde etkileyen yeni tanımlanmış bir ürik asit taşıyıcısıdır.[16] Bu taşıyıcı, böbreklerdeki ürik asit işlenmesi için hayati öneme sahiptir; alternatif birleştirme (splicing) onun taşınmasını (trafficking) değiştirmekte ve korunmuş bir hidrofobik motif substrat seçiciliğini etkileyerek gut gibi durumları potansiyel olarak etkileyebilmektedir.[17] İlgili başka bir mekanizma ise, kan ürik asit seviyelerini de düzenleyen böbrek ürik asit anyon değiştiricisi SLC22A12'yi içerir ve bu durum, metabolit dengesini korumak için koordineli taşıma sistemlerinin önemini vurgular.[18]
Gen İfadesi Kontrolü ve Post-Translasyonel Modifikasyonlar
Hücresel işlev, genetik ve protein düzeylerinde işleyen düzenleyici mekanizmalar tarafından derinden şekillendirilir. Gen regülasyonu, HMGCR gibi genlerdeki yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler) belirli ekzonların eklenmesini etkileyebildiği, böylece protein varyantlarını ve işlevlerini etkileyebildiği alternatif ekleme gibi süreçleri içerir.[19] Glikozilasyon gibi post-translasyonel modifikasyonlar da kritik öneme sahiptir; örneğin, nöregülin-2 izoformlarının N-terminal bölgesi anjiyogenez üzerinde inhibitör aktivite gösterebilir ve siyalile edilmiş N-glikanlar gibi modifikasyonların ICAM-1 gibi proteinlerin sinyalizasyon aktivitelerini artırdığı bilinmektedir.[20] İnflamasyonun pleiotropik bir düzenleyicisi olan plazma karboksipeptidaz N ile örneklendirilen enzim aktivitesi, genetik faktörler ve protein işleme tarafından sıklıkla etkilenen başka bir düzenleme alanıdır.[21]
Sağlık ve Hastalıkta Sistem Düzeyinde Entegrasyon
Biyolojik sistemler, yolların etkileşime girdiği ve çapraz konuşma sergilediği, genel fizyolojik durumları ve hastalık yatkınlığını etkileyen ortaya çıkan özelliklere yol açan, yüksek düzeyde entegre ağlar aracılığıyla işler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bel çevresi ve insülin direnci ile ilişkili MC4R yakınındaki genetik varyasyonlar veya vücut kitle indeksi ve obezite ile bağlantılı FTO genindeki varyantlar gibi yaygın genetik varyasyonları sıklıkla tanımlayarak, yaygın özelliklerin altında yatan karmaşık genetik mimarileri vurgulamaktadır.[9] Bu genetik ilişkilendirmeler, bir yoldaki bir değişikliğin telafi edici mekanizmaları tetikleyebileceği veya tip 2 diyabet veya koroner arter hastalığı gibi hastalıkların patogenezine katkıda bulunabileceği yol düzensizliğine sıklıkla işaret etmektedir.[22] ABO gibi genlerin çözünür ICAM-1 seviyeleri üzerindeki etkisi de dahil olmak üzere bu tür ağ etkileşimlerini anlamak, karmaşık bozukluklar için potansiyel terapötik hedefler sunmaktadır.[6]
References
[1] Benyamin, Beben, et al. "Variants in TF and HFE Explain Approximately 40% of Genetic Variation in Serum-Transferrin Levels." American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 690-695.
[2] Melzer, David, et al. "A Genome-Wide Association Study Identifies Protein Quantitative Trait Loci (pQTLs)." PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[3] Yuan, Xin, et al. "Population-Based Genome-Wide Association Studies Reveal Six Loci Influencing Plasma Levels of Liver Enzymes." American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 521-528.
[4] Yang, Qiong, et al. "Genome-Wide Association and Linkage Analyses of Hemostatic Factors and Hematological Phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S12.
[5] Benjamin, Emelia J., et al. "Genome-Wide Association with Select Biomarker Traits in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.
[6] Pare, G., et al. "Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women." PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, p. e1000118.
[7] Sabatti, Chiara, et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35–46.
[8] O'Donnell, Christopher J., et al. "Genome-Wide Association Study for Subclinical Atherosclerosis in Major Arterial Territories in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S12.
[9] Kooner, J. S., et al. "Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance." Nat Genet, vol. 40, no. 6, 2008, pp. 716–718.
[10] Koishi, R., et al. "Angptl3 regulates lipid metabolism in mice." Nat Genet, vol. 30, no. 2, 2002, pp. 151–157.
[11] Goldstein, J. L., and M. S. Brown. "Regulation of the mevalonate pathway." Nature, vol. 343, no. 6257, 1990, pp. 425–430.
[12] Murphy, C., et al. "Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism." Biochem Biophys Res Commun, vol. 355, no. 2, 2007, pp. 359–364.
[13] Kiss-Toth, E., et al. "Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades." J Biol Chem, vol. 279, no. 41, 2004, pp. 42703–42708.
[14] Otto, V. I., et al. "Sialylated complex-type N-glycans enhance the signaling activity of soluble intercellular adhesion molecule-1 in mouse astrocytes." J Biol Chem, vol. 279, no. 33, 2004, pp. 35201–35209.
[15] Lin, C. S., et al. "Expression, distribution and regulation of phosphodiesterase 5." Curr Pharm Des, vol. 12, no. 27, 2006, pp. 3439–3457.
[16] Vitart, V., et al. "SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout." Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 432–437.
[17] Augustin, R., et al. "Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking." J Biol Chem, vol. 279, no. 16, 2004, pp. 16229–36.
[18] Enomoto, A., et al. "Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels." Nature, vol. 417, no. 6887, 2002, pp. 447–452.
[19] Burkhardt, R., et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, 2008, pp. 1857–1864.
[20] Nakano, N., et al. "The N-terminal region of NTAK/neuregulin-2 isoforms has an inhibitory activity on angiogenesis." J Biol Chem, vol. 279, no. 12, 2004, pp. 11465–11470.
[21] Matthews, K. W., et al. "Carboxypeptidase N: A pleiotropic regulator of inflammation." Mol Immunol, vol. 40, no. 10, 2004, pp. 785–793.
[22] Saxena, R., et al. "Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels." Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1331–1336.