Transmembran Gama Karboksiglutamik Asit Protein 1
Arka Plan
Transmembran gama karboksiglutamik asit protein 1, hücresel membranlara entegrasyonu ve gama-karboksiglutamik asit (Gla) kalıntılarının varlığı ile karakterize bir proteindir. Gla kalıntıları, proteinin kalsiyum iyonlarını bağlama yeteneği için esas olan, glutamik asidin spesifik bir post-translasyonel modifikasyonudur. Bu modifikasyon K vitaminine bağımlıdır ve çeşitli fizyolojik süreçlerdeki önemini vurgular.
Biyolojik Temel
Bir transmembran protein olarak, Transmembrane Gamma Carboxyglutamic Acid Protein 1, hücre zarlarının lipid çift katmanına gömülüdür ve hücre yüzeyi sinyalleşmesi, adezyon veya zar boyunca iyon taşınmasında rol oynadığına işaret etmektedir. Protein içindeki spesifik glutamik asit kalıntılarının gama-karboksilasyonu, kalsiyum iyonları ile etkileşime girmesini sağlar. Bu kalsiyum bağlama yeteneği, genellikle konformasyonel değişikliklere aracılık ederek veya diğer moleküllerle etkileşimleri kolaylaştırarak, birçok Gla içeren proteinin işlevi için temeldir. Bu süreçte K vitamininin önemi, "Vitamin K% undercarboxylated osteocalcin" gibi araştırmalarda bilinmektedir[1], burada osteokalsin, kemik metabolizmasında rol oynayan bilinen bir Gla-proteinidir.
Klinik Önemi
Gama-karboksiglutamik asit kalıntıları içeren proteinler, kan pıhtılaşması, kemik mineralizasyonu ve kardiyovasküler düzenleme gibi süreçlerde rol alarak insan sağlığı için genel olarak kritik öneme sahiptir. Sunulan araştırmada Transmembran Gama Karboksiglutamik Asit Protein 1 için spesifik klinik ilişkiler detaylandırılmamış olsa da, K vitaminine bağımlı karboksilasyonun genel yolu klinik olarak oldukça önemlidir. Örneğin, "K Vitamini% karboksile edilmemiş osteokalsin" gibi biyobelirteçler sağlık sonuçlarıyla ilişkili olarak değerlendirilmektedir.[1] Bu durum, Gla-protein fonksiyonundaki varyasyonların veya modifikasyon durumlarının hastalık riskini etkileyebileceğini düşündürmektedir.
Sosyal Önem
Transmembran proteinlerin ve gama-karboksilasyon gibi post-translasyonel modifikasyonların incelenmesi, temel biyolojik süreçleri ve bunların insan sağlığı üzerindeki etkilerini anlamamıza önemli ölçüde katkıda bulunur. Bu tür proteinlerin, vitamin K gibi temel besinlerle etkileşimleri de dahil olmak üzere, işlev gördüğü mekanizmaları anlamak, hastalık patogenezi hakkında içgörüler sunar. Bu bilgi, beslenme kılavuzlarına, tedavi edici müdahalelere ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına yön vererek, kalsiyum regülasyonu ve membran sinyalizasyonundan etkilenen durumlarla ilgili halk sağlığı sonuçlarını nihayetinde iyileştirebilir.
Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Sağlamlık
Transmembran gama karboksiglutamik asit protein 1 için tanımlanan genetik ilişkilendirmeler, çalışma tasarımı ve istatistiksel güçten kaynaklanan sınırlamalara tabidir. Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), orta büyüklükte kohortlarla yürütülmektedir; bu durum, mütevazı genetik ilişkilendirmeleri tespit etme gücünü sınırlayarak potansiyel olarak yanlış negatif bulgulara ve proteinin tam genetik mimarisine dair eksik bir anlayışa yol açabilir.
Benzer şekilde, immünoglobulin hafif zincir genleri içindeki varyantlar, özellikle IGLC5 ve IGLJ6, ve rs6003389 gibi ilişkili tek nükleotid polimorfizmleri, adaptif immün yanıtın merkezindedir. IGLC5 ve IGLJ6, patojenleri tanıyan ve nötralize eden antikorların temel bileşenleri olan immünoglobulin hafif zincirlerinin çeşitliliğine ve birleşimine katkıda bulunur. Bu bölgelerdeki genetik varyasyonlar, bu hafif zincirlerin ifade seviyelerini, yapısını veya fonksiyonel yeteneklerini etkileyebilir, böylece antikor üretimini ve bağışıklık sisteminin genel etkinliğini etkileyebilir. Örneğin, değişmiş immünoglobulin fonksiyonu, immün hücreler üzerindeki transmembran reseptörlere bağlanma afinitesini etkileyebilir, potansiyel olarak sapkın immün sinyalleşmeye veya değişmiş inflamatuar yanıtlara yol açabilir. İmmün protein etkileşimlerinin, transmembran gama karboksiglutamik asit proteinleri ile olanlar dahil olmak üzere, hassas modülasyonu, immün homeostazı sürdürmek ve immün sistemle ilişkili bozuklukların başlangıcını önlemek için hayati öneme sahiptir.[1]
Gama-Karboksiglutamik Asit Proteinlerinin Tanımı
Gama-karboksiglutamik asit (Gla), spesifik proteinlerde bulunan, oluşumu post-translasyonel bir olay olan ve K vitaminine kritik olarak bağımlı olan ayrı bir modifiye amino asit kalıntısıdır. Bu karboksilasyon, bu proteinlerin kalsiyum iyonlarına bağlanmasını sağlar; bu işlev, özellikle kan pıhtılaşması ve kemik metabolizması gibi çeşitli biyolojik süreçlerdeki rolleri için elzemdir. Bu tür proteinlerin fonksiyonel durumu, "yetersiz karboksillenmiş osteokalsin yüzdesi" gibi ölçümlerle çıkarılabilir. Bu protein, yapısal olarak beş immünoglobulin benzeri hücre dışı alan, onu hücre zarına sabitleyen bir transmembran alan ve kısa bir sitoplazmik alan ile karakterizedir.[2] ICAM-1, başlıca endotel hücrelerinde bulunur ve burada LFA-1 ve Mac-1 gibi lökosit integrinleri için bir reseptör görevi görerek hücresel etkileşimlere aracılık etmede kritik bir rol oynar.[2] Bu etkileşim, lökositlerin endotel boyunca yapışmasını ve ardından göçünü kolaylaştırmak için temeldir; bu süreç, immün yanıtlar ve enflamatuar reaksiyonlar için hayati öneme sahiptir.[2]
Enzimatik Yollar ve Metabolik Düzenleme
Enzimatik süreçler, hücresel homeostazı sürdürme ve metabolik fonksiyonlara aracılık etmede merkezi bir rol oynar. Gama-glutamiltransferaz (GGT), glutatyon metabolizmasında ve amino asitlerin hücre zarları boyunca taşınmasında rol alan kilit bir enzimdir.[3] Genetik faktörler, GGT'in aktivite düzeylerini önemli ölçüde etkiler ve bu da düzenlenmesinde kalıtsal bir bileşenin varlığını gösterir.[4] Yüksek plazma GGT düzeyleri bir biyobelirteç olarak kabul edilmekte olup, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, ölümcül koroner kalp hastalığı ve tip 2 diabetes mellitus dahil olmak üzere çeşitli sağlık durumlarının artan riskiyle tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[3], [5] Ayrıca, GGT aktivitesi kardiyovasküler risk faktörleri ile genetik kovaryasyon göstermekte ve metabolik sendrom ile genel mortalite riskiyle bağlantılıdır.[1], [6]
Genetik Mekanizmalar ve Ekspresyon Kalıpları
Genetik varyasyonlar, insan vücudundaki çeşitli proteinlerin ve enzimlerin seviyelerini ve işlevlerini belirlemede kritik bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), protein ekspresyon seviyelerini etkileyen genetik varyantlar olan protein kantitatif özellik lokuslarını (pQTL'ler) tanımlamada etkili olmuştur.[7] Örneğin, spesifik genetik varyasyonların, GGT gibi enzimlerin aktivitesini etkilediği, karaciğer fonksiyon testlerindeki bireysel farklılıklara ve ilgili hastalıklara yatkınlığa katkıda bulunduğu bilinmektedir.[4] Benzer şekilde, ICAM-1 gibi genlerdeki polimorfizmler, haberci RNA ekleme (splicing) paternlerindeki değişikliklerle ilişkilendirilmiş ve tip 1 diyabet ile inflamatuar bağırsak hastalığı gibi durumlarla ilişkilendirilmiştir.[2] Bu genetik bilgiler, düzenleyici elementlerdeki ve gen işlevlerindeki varyasyonların protein biyolojisini derinden nasıl etkileyebileceğini ve hastalık mekanizmalarına nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır.
Patofizyolojik Süreçler ve Sistemik Sonuçlar
Moleküler ve hücresel yollardaki bozukluklar, sıklıkla birden fazla doku ve organı etkileyen daha geniş patofizyolojik sonuçlara yol açar. Örneğin, GGT'ın aktivitesi, karaciğer enzim seviyelerinin bir göstergesi olarak hizmet eder ve diyabet ile kardiyovasküler hastalık geliştirme riskiyle ilişkilidir.[5] Sistemik etkisi karaciğer sağlığının ötesine geçerek, uzun süreli sağkalım ve genel kardiyovasküler risk ile korelasyon gösterir.[6], [8] Benzer şekilde, interselüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1), inflamatuar yanıtlarda kritik bir rol oynar; plazmada bulunan çözünür formu (sICAM-1) inflamatuar durumlarla ilişkilidir ve ICAM-1'deki genetik varyantlar bu yanıtları aracılık eden efektör hücrelerin oluşumunu etkileyebilir.[2] Bu örnekler, belirli biyomoleküllerin ve genetik varyasyonlarının sistemik homeostatik bozukluklara nasıl katkıda bulunduğunu ve çeşitli organ sistemleri genelinde hastalık ilerlemesini nasıl etkilediğini vurgulamaktadır.
Membranla İlişkili Fonksiyonlar ve Taşıma Mekanizmaları
'Transmembran gama karboksiglutamik asit protein 1' gibi transmembran proteinler, hücresel zarlar arası etkileşimlere aracılık etmede doğaları gereği yer alır, taşımada ve hücresel bütünlüğü sürdürmede kritik roller oynar. Örneğin, SLC2A9 (Solute Carrier Ailesi 2 Üyesi A9) geni, aynı zamanda GLUT9 olarak da bilinir, serum ürat konsantrasyonunu ve atılımını etkileyen, bir ürat taşıyıcısı olarak işlev gören kolaylaştırılmış bir glukoz taşıyıcı proteinini kodlar.[9] Alternatif ekleme (splicing) kalıpları, protein trafiğini değiştirebilir ve membran proteininin lokalizasyonu ile işlevi için düzenleyici bir mekanizma sergiler.[10] Dahası, Erlin-1 ve Erlin-2 gibi proteinlerin endoplazmik retikulum içinde lipid raft benzeri domenleri tanımladığı bilinmektedir; bu durum, hücresel zarların dinamik organizasyonunu ve fonksiyonel özelleşmesini vurgulamaktadır.[11]
Post-Translasyonel Düzenleme ve Proteolitik İşleme
'gamma karboksiglutamik asit proteini' tanımı, 'transmembran gamma karboksiglutamik asit proteini 1'in fonksiyonunda post-translasyonel modifikasyonların bir rolü olduğunu ima eder. Post-translasyonel düzenleme, protein aktivitesini, stabilitesini ve lokalizasyonunu kontrol etmek için kritik bir mekanizmadır. Spesifik gamma-karboksilasyon mekanizmaları detaylandırılmamış olsa da, araştırmalar, peptitleri işleyen ve enflamasyonun pleiotropik bir düzenleyicisi olarak görev yapan karboksipeptidaz N gibi enzimler tarafından gerçekleştirilen proteolitik işlemenin önemini vurgulamaktadır.[12] Bu tür modifikasyonlar, proteinlerin aktif konformasyonlarına ulaşması veya belirli hücresel kompartımanlara hedeflenmesi için elzemdir; bu da onların çeşitli biyolojik yollara katılımlarını ve genel hücresel homeostaziyi etkiler.
Metabolik Entegrasyon ve Regülasyon
Bir transmembran protein olarak, 'transmembran gama karboksiglutamik asit protein 1' metabolik yollarda ya taşıma ya da düzenleyici etkileşimler aracılığıyla rol alabilir. Metabolik düzenleme, çeşitli insan koşulları bağlamında kapsamlı bir şekilde tartışılmaktadır. Örneğin, SLC2A9 taşıyıcısı ürik asit metabolizmasını doğrudan etkileyerek membran taşınımını metabolik akı kontrolüne ve gut gibi hastalık durumlarına bağlar.[9] Benzer şekilde, HMGCR (3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz) gibi lipid metabolizmasında rol alan genler, kolesterol biyosentezi için kritik olan mevalonat yolunu düzenler.[13] Gama-glutamiltransferaz (GGT) gibi karaciğer enzimlerinin aktivitesi de daha geniş metabolik sağlığı ve onun düzenlenmesini yansıtan önemli bir biyobelirteçtir.[5]
Sinyalleşme Kaskatları ve Sistem Düzeyinde Çapraz Konuşma
Transmembran proteinleri, hücresel sinyalleşme yollarında sıklıkla kritik bileşenler olarak görev yapar, dış uyarıları alır ve hücre içi kaskatları başlatır. Örneğin, gen ekspresyonunun düzenlenmesi, transkripsiyon faktörü HNF-1 tarafından C-reaktif protein promotörünün sinerjistik trans-aktivasyonunda görüldüğü gibi, sinyalleşme olaylarına yanıt veren transkripsiyon faktörlerini içerir.[14] Yolak çapraz konuşması ve ağ etkileşimleri, çeşitli sinyalleşme moleküllerinin ve düzenleyici mekanizmaların birleşerek ortaya çıkan özellikler ürettiği karmaşık biyolojik süreçlerin ayrılmaz bir parçasıdır. Örneğin, CCL2 (C-C Motif Kemokin Ligand 2) genindeki polimorfizmler, serum monosit kemoatraktan seviyeleriyle ilişkilidir ve inflamatuar sinyalleşme ağlarındaki rolünü göstermektedir.[15]
Metabolik ve Enflamatuar Hastalıklarda Düzensizlik
Transmembran proteinleri ve translasyon sonrası modifikasyonları içeren yolaklardaki düzensizlik, metabolik ve enflamatuar durumlarda görüldüğü üzere, hastalık patogenezine önemli ölçüde katkıda bulunabilir. Yükselmiş gamma-glutamiltransferaz (GGT) seviyeleri, metabolik sendrom, kardiyovasküler hastalık ve mortalite riski ile ilişkilidir[3], karaciğer enzim aktivitesindeki bozulmaların sistemik metabolik disfonksiyonu nasıl yansıttığını vurgulayarak. FTO (FTO Alpha-Ketoglutarate Dependent Dioxygenase) ve HMGA2 (High Mobility Group AT-Hook 2) gibi genlerdeki genetik varyantlar, sırasıyla obezite ve boy uzunluğu ile bağlantılıdır ve belirli genetik değişikliklerin karmaşık özellikleri ve hastalık yatkınlığını nasıl etkilediğini göstermektedir[16]. Hastalıkla ilişkili bu mekanizmaları anlamak, kompansatuvar mekanizmaları belirlemek ve potansiyel terapötik hedefler geliştirmek için çok önemlidir.
K Vitamini Metabolizmasının Genetik Temeli ve İlişkili Biyobelirteçler
Transmembran gama karboksiglutamik asit protein 1, tanımlayıcı adıyla, K vitaminine temelden bağımlı olan gama-karboksilasyon olarak bilinen post-translasyonel modifikasyonda kritik bir rol oynadığını düşündürmektedir. Genetik çalışmalar, bir bireyin K vitamini durumunu yansıtan biyobelirteçlerle ilişkili spesifik tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'ler) aydınlatmıştır. Örneğin, rs2052028 ile K vitamini % karboksilatlanmamış osteokalsin plazma seviyeleri arasında dikkate değer bir genetik ilişkilendirme tespit edilmiş olup, p-değeri 1.07 x 10^-6 olan istatistiksel olarak anlamlı bir bağlantı gösterilmiştir.[1] Bu özel genetik varyant, kromozom 7'ye haritalanmış önemli bir bağlantı piki ile birlikte, K vitamini kullanımının verimliliği veya karboksilasyon yolunun kendisi üzerinde potansiyel bir genetik etkiye işaret etmektedir.[1] İleri araştırmalar, plazma filokinon (K vitamininin birincil dolaşım formu) gibi diğer K vitamini ile ilişkili biyobelirteçlerin de genetik etkileşimlere tabi olduğunu ve K vitamini homeostazını yöneten karmaşık bir genetik mimariyi vurguladığını göstermektedir.[1] Bu genetik yatkınlıklara dair bilgiler, K vitamini metabolizmasındaki bireysel farklılıkları anlamak için hayati öneme sahiptir; bu da pıhtılaşmada rol oynayan protein Z (bir K vitaminine bağımlı plazma glikoproteini) gibi esansiyel gama-karboksilatlanmış proteinlerin düzgün işleyişini etkileyebilir.[17] Bu genetik bulgular, optimal olmayan K vitamini fonksiyonuyla bağlantılı durumlara karşı farklı duyarlılıkları anlamak için zemin hazırlamaktadır.
K Vitamini Durumu ve Riskinin Değerlendirilmesinde Klinik Fayda
Gama-karboksilasyondaki ima edilen rolü göz önüne alındığında, transmembran gama karboksiglutamik asit protein 1'deki varyasyonlar, karboksilasyonu tamamlanmamış K vitaminine bağımlı proteinlerin seviyelerini doğrudan etkileyebilir ve önemli klinik sonuçlar doğurabilir. K vitamini bağımlı karboksilasyonu tamamlanmamış osteokalsin plazma konsantrasyonları, bir bireyin K vitamini durumunu değerlendirmek için değerli ve fonksiyonel bir biyobelirteç görevi görür.[1] Karboksilasyonu tamamlanmamış osteokalsinin yüksek seviyeleri, yetersiz K vitamini mevcudiyetinin veya bozulmuş gama-karboksilasyonun göstergesidir; bunların her ikisi de kemik mineralizasyonu ve diğer fizyolojik süreçler için gerekli olan proteinlerin uygun biyolojik aktivitesi açısından kritik öneme sahiptir.
Klinik açıdan, bu biyobelirteçlerin izlenmesi, K vitamini eksikliği ile ilişkili durumlar, özellikle de osteoporoz gibi kemik sağlığını etkileyen durumlar için artmış risk altında olan bireylerin belirlenmesine yardımcı olabilir. Bu proteinin veya ilgili biyobelirteçlerin aktivitesini değerlendirerek, sağlık profesyonelleri bir hastanın K vitamini metabolik profili hakkında daha derinlemesine bilgi edinebilir, böylece K vitamini bağımlı protein fonksiyonunun bozulmasından kaynaklanan komplikasyonlara yatkınlıklarını değerlendirebilirler. Bu tür kapsamlı değerlendirmeler, daha hassas risk değerlendirmesine katkıda bulunur ve erken, hedefe yönelik müdahale stratejilerinin uygulanmasına bilgi sağlayabilir.
Prognostik Çıkarımlar ve Kişiselleştirilmiş Sağlık Stratejileri
Gama-karboksilasyon yollarının verimliliğini doğrudan yansıtan Vitamin K % karboksilatlanmamış osteokalsin gibi biyobelirteçlerin ölçümü, uzun vadeli sağlık sonuçlarını öngörmede önemli prognostik değere sahiptir. Transmembran gama karboksiglutamik asit protein 1 veya doğrudan biyobelirteci için spesifik prognostik veriler sunulan bağlamda ayrıntılı olarak yer almasa da, Framingham Kalp Çalışması gibi büyük ölçekli prospektif araştırmalarda bir "biyobelirteç özelliği" olarak dahil edilmesi, genel sağlık ve hastalık ilerlemesindeki tanınmış öneminin altını çizmektedir.[1] Vitamin K'ye bağımlı süreçlerdeki değişiklikler, rs2052028 gibi genetik varyantlardan potansiyel olarak etkilenebilir ve vitamin K'nin kritik bir koruyucu veya düzenleyici rol oynadığı kronik durumlar için erken risk göstergeleri olarak hizmet edebilir.[1] Kişiselleştirilmiş tıp alanında, bir bireyin bu proteinle ilgili genetik profilini ve bunun vitamin K metabolizması üzerindeki etkisini anlamak, özel önleme ve tedavi planlarının geliştirilmesini kolaylaştırabilir. Daha az verimli gama-karboksilasyona veya daha düşük genel vitamin K durumuna yol açan genetik yatkınlıklara sahip bireylerin belirlenmesi, vitamin K'ye bağımlı proteinlerin işlevini optimize etmeyi amaçlayan, spesifik diyet değişiklikleri veya kişiselleştirilmiş vitamin K takviyesi rejimleri gibi hedefe yönelik müdahalelerin uygulanmasına olanak tanır. Bu kişiselleştirilmiş yaklaşım, risk tabakalandırmasını geliştirir, klinisyenleri potansiyel sağlık komplikasyonlarını proaktif olarak yönetme ve benzersiz metabolik gereksinimleri ele alarak hasta bakımını iyileştirme konusunda güçlendirir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs12045503 | CFH | glycoprotein hormone alpha-2 measurement protein measurement collagenase 3 measurement membrane-associated progesterone receptor component 2 measurement poly(rC)-binding protein 1 measurement |
| rs6003389 | IGLC5 - IGLJ6 | transmembrane gamma-carboxyglutamic acid protein 1 measurement |
References
[1] Benjamin EJ et al. Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8(Suppl 1):S11.
[2] Pare, G. et al. "Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women." PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, p. e1000096.
[3] Lee, D. H. et al. "Serum gamma-glutamyltransferase predicts non-fatal myocardial infarction and fatal coronary heart disease among 28,838 middle-aged men and women." Eur. Heart J., vol. 27, 2006, pp. 2170–2176.
[4] Bathum, L. et al. "Evidence for a substantial genetic influence on biochemical liver function tests: Results from a population-based Danish twin study." Clin. Chem., vol. 47, 2001, pp. 81–87.
[5] Yuan, X. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." Am J Hum Genet, vol. 83, 10 Oct. 2008, pp. 520–528.
[6] Whitfield, J. B. et al. "Genetic covariation between serum gamma-glutamyltransferase activity and cardiovascular risk factors." Clin. Chem., vol. 48, 2002, pp. 1426–1431.
[7] Melzer D et al. A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs). PLoS Genet. 2008;4(5):e1000072.
[8] Kazemi-Shirazi, L. et al. "Gamma glutamyltransferase and long-term survival: Is it just the liver?" Clin. Chem., vol. 53, 2007, p. 940-946.
[9] Vitart, V., et al. "SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout." Nat Genet, vol. 40, 2007, pp. 432–436.
[10] Augustin, R., et al. "Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking." J Biol Chem, vol. 279, no. 16, 2004, pp. 16229–36.
[11] Browman, D.T., et al. "Erlin-1 and erlin-2 are novel members of the prohibitin family of proteins that define lipid-raft-like domains of the ER." J Cell Sci, vol. 119, 2006, pp. 3149–3160.
[12] Skidgel, R.A., et al. "Amino acid sequence of the N-terminus and selected tryptic peptides of the active subunit of human plasma carboxypeptidase N: Comparison with other carboxypeptidases." Biochem Biophys Res Commun, vol. 154, 1988, pp. 1323–1329.
[13] Burkhardt, R., et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, 2008, pp. 2070–2077.
[14] Ridker, P.M., et al. "Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women's Genome Health Study." Am J Hum Genet, vol. 82, 2008, pp. 111–121.
[15] McDermott, D.H., et al. "CCL2 polymorphisms are associated with serum monocyte chemoattractant." Human Molecular Genetics, vol. 14, no. 11, 2005, pp. 1479-1485.
[16] Frayling, T.M., et al. "A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity." Science, vol. 316, 2007, pp. 889–894.
[17] Reiner, Alexander P., et al. "Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein." The American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-1201.