Transferrin Reseptör Proteini 1
TFRC geni tarafından kodlanan transferrin reseptör proteini 1, hücrelere demir alımından sorumlu kritik bir hücre yüzeyi proteinidir. Kan dolaşımında demir taşıyan bir protein olan transferrine bağlanarak bir bekçi görevi görür. Demir taşıyan transferrin TFRC'ye bağlandığında, kompleks reseptör aracılı endositoz adı verilen bir süreçle hücre içine alınır ve böylece hücrelerin oksijen taşınımı, enerji üretimi ve DNA sentezi gibi yaşamsal fonksiyonlar için ihtiyaç duydukları demiri alması sağlanır. Bu mekanizma, vücudun demir homeostazını sürdürmek için temeldir.
Arka Plan ve Biyolojik Temel
Demir, esansiyel bir mikro besin maddesidir ve vücuttaki seviyeleri sıkı bir şekilde düzenlenir. Serum transferrin, kandaki demir bağlayıcı protein olarak, demir durumunun önemli bir belirtecidir. TF (transferrin) ve HFE gibi genlerdeki varyasyonların, serum transferrin seviyelerinde gözlemlenen genetik varyasyonun yaklaşık %40'ını açıkladığı bilinmektedir.[1] TFRC proteini, transferrine bağlı demirin hücresel alımını kolaylaştırarak, bu karmaşık düzenleyici ağda ayrılmaz bir rol oynar. TF ve HFE'nin ötesinde, SRPRB (sinyal tanıma partikülü reseptörü, B alt birimi) gibi diğer genler de ilişkilendirilmiştir; SRPRB mRNA ekspresyonunu etkileyen varyantların serum transferrin konsantrasyonu ile önemli ölçüde ilişkili olduğu gözlemlenmiş, bu da SRPRB transkript varyasyonu ile serum transferrin seviyeleri arasında potansiyel bir nedensel bağlantı olduğunu düşündürmektedir.[1]
Klinik Önemi
Demir metabolizmasının, sıklıkla TFRC ve ilgili proteinleri içeren düzensizliği, önemli sağlık sorunlarına yol açabilir. Hem hemokromatoz gibi durumlarda görülen demir yüklenmesi, hem de anemiye neden olan demir eksikliği, demir homeostazından etkilenen ciddi durumlardır.[1] TF genindeki, örneğin rs1830084, rs3811647, rs1799852 ve rs2280673 gibi genetik varyantların, serum transferrin seviyeleriyle anlamlı derecede ilişkili olduğu, bazı varyantların ise transferrin doygunluğu ve serum ferritin seviyeleriyle de ilişkili olduğu bulunmuştur.[1] Örneğin, rs1830084 veya rs3811647'in her bir A alleli, serum transferrin seviyelerinde bir artışla ilişkilidir.[1] Demir eksikliğini algılama ve hepcidin ekspresyonunu düzenlemede rol oynayan bir transmembran serin proteazı kodlayan TMPRSS6 gibi diğer genlerdeki mutasyonlar, demir tedavisine dirençli demir eksikliği anemisine neden olabilir.[1] Serum demir seviyeleri ve transferrin doygunluğu için, TMPRSS6'daki rs4820268 gibi SNP'lerle olanlar da dahil olmak üzere genetik ilişkilendirmeler tanımlanmıştır.[1]
Sosyal Önem
Transferrin reseptör protein 1'in ve daha geniş demir metabolik yolunun uygun işlevi, önemli sosyal öneme sahiptir. Demir eksikliği anemisi, küresel olarak en yaygın beslenme eksikliklerinden biri olup, nüfusun büyük bir kısmını etkilemekte ve yorgunluğa, bilişsel gelişimin bozulmasına, bağışıklık fonksiyonunun azalmasına ve iş verimliliğinin düşmesine yol açmaktadır. Tersine, demir aşırı yüklenmesi durumları organlara zarar verebilir ve ciddi sağlık sorunlarına yol açabilir. Demir regülasyonunun genetik ve biyolojik temelini, TFRC'nin rolü ve ilişkili genetik varyantları da dahil olmak üzere anlamak; geliştirilmiş tanı araçları, hedefe yönelik tedaviler ve bu yaygın sağlık sorunlarıyla mücadele etmek için halk sağlığı stratejileri geliştirmek açısından kritik öneme sahiptir. Bu genetik faktörler üzerine yapılan araştırmalar, risk altındaki bireyleri belirlemeye, tedavi yaklaşımlarını kişiselleştirmeye ve nihayetinde genel halk sağlığını iyileştirmeye yardımcı olmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Bildirilen genetik ilişkilendirmelerin yorumlanması, çeşitli metodolojik ve istatistiksel değerlendirmelere tabidir. Önemli bir kısıtlama, sunulan birçok p-değerinin çoklu karşılaştırmalar için düzeltilmemiş olmasıdır; bu da, belirlenen bazı ilişkilendirmelerin düzeltmeden sonra katı genom çapında anlamlılık eşiklerini karşılamayabileceği anlamına gelir.[1] Bu durum, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında sık karşılaşılan bir zorluk olan yanlış pozitif bulgu potansiyelini artırmaktadır.[2] Aksine, çalışmalar, daha mütevazı etki büyüklüklerine sahip ilişkilendirmeleri tespit etmek için yetersiz istatistiksel güç nedeniyle yanlış negatif bulgulardan da etkilenebilir.[2] Bu da genetik etkilerin tüm yelpazesini potansiyel olarak hafife almaya yol açabilir.
Ek karmaşıklık, özellikle bireysel gözlemler yerine ortalama fenotipler üzerinde analizler yapıldığında, etki büyüklüklerinin hesaplanması ve yorumlanmasında ortaya çıkmaktadır. Örneğin, bazı analizlerde, serum transferrinin ortalaması, birey başına az sayıda gözlemden veya monozigotik ikiz çiftlerinden türetilmiştir; bu durum, bir genetik varyant tarafından açıklanan fenotipik varyans oranının daha geniş popülasyonda nasıl yorumlandığını etkileyebilir.[1] Ek olarak, bazı çalışmalarda kullanılan genotipleme dizileri, bilinen tüm genetik varyantların yalnızca bir alt kümesini kapsayabilir; bu da potansiyel olarak gözden kaçan nedensel genlere veya çalışılan bölgelerdeki aday genlerin eksik karakterizasyonuna yol açabilir.[3]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm Nüansları
Demir metabolizması belirteçlerine ilişkin genetik bulguların genellenebilirliği, incelenen popülasyonların demografik özellikleriyle sınırlıdır. Dahil edilen analizlerin çoğu öncelikli olarak Avrupa kökenli bireylere odaklanmıştır.[4] Bu demografik özgüllük, Avrupa popülasyonlarında büyük ölçüde polimorfik olan HFE genindeki C282Y mutasyonuyla ilişkili olanlar gibi tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin, farklı kökenlere sahip popülasyonlarda doğrudan aktarılabilir olmayabileceği veya karşılaştırılabilir etkilere sahip olmayabileceği anlamına gelir.[1] Bu bulguların daha geniş uygulanabilirliğini doğrulamak için daha çeşitli kohortlarda yapılacak gelecekteki araştırmalar çok önemlidir.
Fenotipik ölçümlerin kendileri değişkenlik ve potansiyel karıştırıcı faktörler ortaya çıkarabilir. Örneğin, kan örneklerinin toplandığı günün saati ve kadın katılımcıların menopoz durumu, serum demir belirteçlerini etkilediği bilinmektedir.[1] Bazı çalışmalar bu karıştırıcı faktörleri istatistiksel ayarlamalar yoluyla hafifletmeye çalışsa da (ki bu ayarlamaların en önemli genetik bulgular üzerinde minimal etkiye sahip olduğu bulunmuştur),[1] bu faktörler demir durumuyla ilgili özellikleri doğru bir şekilde fenotiplemenin doğal karmaşıklıklarını vurgulamaktadır. Dahası, istatistiksel modelleri basitleştirse de, cinsiyetler arası birleşik analizler yapma uygulaması, erkekler ve kadınlar arasında farklı şekilde ortaya çıkan fenotipler üzerindeki önemli cinsiyete özgü genetik etkileri gizleyebilir.[3]
Replikasyon Zorlukları ve Ele Alınmamış Genetik Karmaşıklık
Bağımsız kohortlar arasında sağlam replikasyon sağlamak, genetik ilişkilendirmeleri doğrulamak için kritik bir adımdır, ancak sıklıkla önemli zorluklar sunar. Çalışma tasarımındaki farklılıklar, örneklem büyüklüğündeki varyasyonlar, kullanılan spesifik genetik belirteçlerdeki farklılıklar veya farklı genetik modellerin (örn., aditif, resesif veya dominant) uygulanması, önceden bildirilen ilişkilendirmelerin tutarlı bir şekilde replike edilememesine katkıda bulunabilir.[2] Bu durum, aynı genin sorumlu olduğu durumlarda bile, farklı tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler) bilinmeyen bir nedensel varyantla güçlü bağlantı dengesizliği içinde olması ancak birbirleriyle olmaması veya belirli bir gen içinde birden fazla nedensel varyantın bulunması durumunda ortaya çıkabilir.[5] Dahası, genotipleme teknolojilerinin doğasından kaynaklanan sınırlamalar nedeniyle spesifik bilgi boşlukları devam etmektedir. Örneğin, HFE'deki H63D mutasyonu gibi iyi bilinen mutasyonların katkısını değerlendirememe, genotipleme dizilerinde bulunmamasından ve uygun vekil SNP'lerin eksikliğinden kaynaklanıyordu.[1] Çalışmalar, serum transferrin seviyelerindeki genetik varyasyonun önemli bir kısmının (yaklaşık %40'ı) sınırlı sayıda varyantla açıklanabileceğini gösterirken, bu bulgu, diğer birçok kompleks özellik için tipik olarak gözlemlenen daha karmaşık genetik mimariden oldukça farklı olarak kaydedilmiştir.[1] Bu durum, önemli ilerlemeye rağmen, bu fenotip için kalan açıklanamayan kalıtıma katkıda bulunan henüz tanımlanmamış genetik veya çevresel faktörler ya da karmaşık gen-çevre etkileşimleri olabileceğini düşündürmektedir.
Varyantlar
Genetik varyantlar, demir homeostazının ve transferrin reseptör proteini 1 (TFRC)'in işlevinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Demir metabolizması, transferrin düzeyleri ve ilgili fizyolojik süreçleri etkileyen çeşitli genler ve bunlarla ilişkili tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) tanımlanmıştır. Bu varyantlar, demir emiliminin, taşınmasının ve hücresel alımının verimliliğini etkileyerek, nihayetinde genel demir dengesini etkileyebilir.
HFE geni, esas olarak kalıtsal hemokromatozdaki rolüyle bilinir ve diyetten demir emilimini düzenleyen bir protein kodlar. rs1800562 (C282Y) gibi varyantlar, değişmiş serum transferrin düzeyleri ve demir yüklenme koşullarıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir; rs1799945 (H63D) ise demir metabolizmasındaki varyasyonlara katkıda bulunur.[1] Bu HFE varyantları, vücudun demir seviyelerini algılama ve bunlara yanıt verme yeteneğini etkileyerek, TFRC gibi proteinlerin ekspresyonunu ve işlevini etkiler. Benzer şekilde, bir transmembran serin proteazı kodlayan TMPRSS6 geni, demir eksikliğini algılamak ve demir metabolizmasında anahtar bir hormon olan hepcidini düzenlemek için gereklidir.[6] TMPRSS6'daki rs855791 gibi bir varyant, bu düzenleyici yolu bozabilir ve transferrin bağlanması için mevcut olan demiri ve TFRC tarafından sonraki alımı etkileyerek demir-refrakter demir eksikliği anemisi gibi durumlara yol açabilir.[7] TFRC geninin kendisi, hücresel demir alımından sorumlu birincil protein olan Transferrin Reseptör Proteini 1'i kodlar. TFRC içindeki rs76433476, rs41298099 ve rs41299376 dahil varyantlar, reseptörün ekspresyonunu veya işlevini etkileyerek, hücrelerin demiri edinme verimliliğini etkileyebilir; bu da çok sayıda biyolojik işlev için hayati bir süreçtir.
ABO geni, çeşitli hücre tiplerinde ve plazma proteinlerinde bulunan karbonhidrat yapıları olan ABO kan grubu antijenlerini belirler. rs550057 ve rs36058710 gibi varyantlar, bu antijenlerin belirli tipini ve varlığını etkileyebilir. ABO fenotipi, alkol kötüye kullanımının bir belirteci olan karbonhidrat-eksik transferrinin kantifikasyonunu etkileyebilen transferrin izoformları da dahil olmak üzere plazma proteinlerindeki varyasyonlarla ilişkilendirilmiştir.[8] Bu varyasyonlar, TFRC için temel ligand olan transferrinin özelliklerini veya etkileşimlerini etkileyerek demir homeostazını dolaylı olarak etkileyebilir. Ek olarak, TFRC ve uzun intergenik kodlama yapmayan bir RNA olan LINC00885'i kapsayan genomik bölge, rs7612569, rs62408945 ve rs116339150 gibi varyantlar içerir. Bu kodlama yapmayan RNA varyantları, lncRNA'ların gen düzenlemesinde rol oynadığı bilindiğinden, TFRC ekspresyonu veya işlevi üzerinde düzenleyici etkilere sahip olabilir; potansiyel olarak hücresel demir alımını ve genel demir dengesini modüle edebilir.[1] Diğer genetik bölgeler ve varyantları da demir metabolizmasını ve TFRC işlevini dolaylı olarak etkileyebilen hücresel süreçlerin karmaşık etkileşimine katkıda bulunur. rs2622935 varyantını içeren SIK3 - PAFAH1B2 bölgesi, demir homeostazını geniş ölçüde destekleyen temel hücresel aktiviteler olan metabolizma ve lipid işleme ile ilişkili genleri içerir.[3] Benzer şekilde, bir antisens uzun kodlama yapmayan RNA üreten TNK2-AS1 geni, rs11713747 varyantı ile, hücresel sinyalizasyon veya metabolik yollarda yer alan yakındaki genlerin ekspresyonunu etkileyebilir ve demir durumu gibi özelliklerin poligenik yapısına katkıda bulunabilir.[9] RNF168 geni, rs9837291 varyantı ile, DNA hasar yanıtında yer alan bir E3 ubikuitin-protein ligazını kodlar. Esas olarak genom stabilitesiyle bilinse de, demir disregülasyonuyla bağlantılı hücresel stres yanıtları bu tür yolları aktive edebilir ve demir işlenmesiyle dolaylı bir bağlantı olduğunu düşündürebilir. rs252152, rs7722161 ve rs13189044 gibi varyantları içeren GNPDA1 - NDFIP1 bölgesi, amino şeker metabolizması ve protein yıkımında yer alan genleri içerir; bunlar TFRC gibi proteinlerin sentezi ve trafiği için kritik süreçlerdir. Son olarak, rs546376522 varyantına sahip PCSK7 geni, öncü proteinleri aktif formlarına işleyen bir enzimi kodlar; bu da reseptör aracılı endositoz ve demir düzenlemesinde yer alan proteinlerin olgunlaşmasını potansiyel olarak etkileyebilir.[10]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs1800562 rs1799945 |
H2BC4, HFE | iron biomarker measurement, ferritin measurement iron biomarker measurement, transferrin saturation measurement iron biomarker measurement, serum iron amount iron biomarker measurement, transferrin measurement hematocrit |
| rs855791 | TMPRSS6 | mean corpuscular hemoglobin iron biomarker measurement, ferritin measurement iron biomarker measurement, transferrin saturation measurement iron biomarker measurement, serum iron amount iron biomarker measurement, transferrin measurement |
| rs2622935 | SIK3 - PAFAH1B2 | blood protein amount transferrin receptor protein 1 measurement pseudokinase FAM20A measurement polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 1 measurement |
| rs76433476 rs41298099 rs41299376 |
TFRC | transferrin receptor protein 1 measurement |
| rs11713747 | TNK2-AS1 | transferrin receptor protein 1 measurement |
| rs7612569 rs62408945 rs116339150 |
TFRC - LINC00885 | transferrin receptor protein 1 measurement |
| rs550057 rs36058710 |
ABO | low density lipoprotein cholesterol measurement sugar consumption measurement blood lead amount interferon gamma measurement, interleukin 4 measurement, granulocyte colony-stimulating factor level, vascular endothelial growth factor A amount, interleukin 10 measurement, platelet-derived growth factor complex BB dimer amount, stromal cell-derived factor 1 alpha measurement, interleukin-6 measurement, interleukin 12 measurement, interleukin 17 measurement, fibroblast growth factor 2 amount gut microbiome measurement |
| rs9837291 | RNF168 | level of serum globulin type protein transferrin receptor protein 1 measurement |
| rs252152 rs7722161 rs13189044 |
GNPDA1 - NDFIP1 | squamous cell lung carcinoma transferrin receptor protein 1 measurement |
| rs546376522 | PCSK7 | transferrin receptor protein 1 measurement |
Serum Transferrinin Tanımı ve Biyolojik Önemi
Serum transferrin, kan dolaşımında demir taşınmasından sorumlu bir glikoprotein olarak kesin olarak tanımlanır. İstek 'transferrin reseptör proteini 1'i ele alsa da, sunulan araştırma öncelikli olarak demir bağlayıcı ligand olan serum transferrinin kendisinin yönlerini detaylandırmaktadır. Bu proteini kodlayan gen TF (MIM 190000) olarak bilinir.[1] Transferrinin birincil işlevi, vücut genelindeki hücrelere demir iletmek için çok önemlidir ve dolaşımdaki seviyeleri demir metabolizması ve ilgili sağlık durumlarında önemli bir gösterge haline getirmektedir. TF geni içindeki genetik varyasyonların, HFE varyantlarının yanı sıra, serum transferrin seviyelerinde gözlenen genetik varyasyonun önemli bir kısmını, yaklaşık %40'ını açıkladığı bilinmektedir.[1]
Transferrin Formlarının Sınıflandırılması ve İlişkili Biyobelirteçler
Transferrin, tanısal olarak anlamlı olabilecek çeşitli "transferrin izoform tipleri" şeklinde bulunur.[11] Dikkat çekici bir sınıflandırma, kronik alkol kötüye kullanımını belirlemede niceliksel ölçümü kullanılan spesifik bir izoform olan "karbonhidrat eksik transferrin" (CDT) dir.[11] Doğrudan serum transferrin konsantrasyonunun ötesinde, "transferrin doygunluğu (%)", demire bağlı olan transferrin moleküllerinin yüzdesini temsil eden başka bir kritik biyobelirteç olarak işlev görür.[1] Bu farklı formlar ve ilişkili ölçümler, demir durumuna kapsamlı bir bakış açısı sunar ve hem klinik tanıya hem de araştırmaya yardımcı olabilir.
Ölçüm Yaklaşımları ve Kantitatif Özellik Analizi
Serum transferrininin nicel ölçümü tipik olarak konsantrasyonunun gram/litre (g/L) cinsinden ölçülmesiyle yapılır.[1] Genetik araştırmalarda, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi, serum transferrin düzeyleri kantitatif özellikler olarak ele alınır. Bu düzeyler, genotipler arasında her ek allel ile özelliklerin nasıl değiştiğini değerlendirmek için aditif bir genetik model kullanılarak, yaş ve cinsiyet gibi kovaryantlarla doğrusal regresyon modelleri kullanılarak sıklıkla analiz edilir.[4] Örneğin, spesifik bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP) olan rs1830084, serum transferrin düzeylerinde bir artışla ilişkilendirilmiştir; A allelinin her bir kopyası düzeyleri yaklaşık 0,38 fenotipik standart sapma kadar artırmaktadır.[1] Bu istatistiksel yaklaşımlar, dolaşımdaki protein düzeylerini etkileyen genetik varyantları tanımlamak ve popülasyonlar içindeki etki büyüklüklerini anlamak için çok önemlidir.
Demir Homeostazı ve Transferrinin Merkezi Rolü
Demir, temel bir mikro besin maddesidir ve demir homeostazı olarak bilinen sistemik dengesi, hem eksikliği hem de aşırı yüklenmeyi önlemek için sıkı bir şekilde düzenlenir. Bu süreçteki kritik bir biyomolekül, demiri kan dolaşımında taşımaktan sorumlu bir protein olan transferrindir.[1] Serum transferrin seviyeleri, serum demiri, demir ile transferrin doygunluğu ve serum ferritin ile birlikte, bir bireyin demir durumunu yansıtan anahtar belirteçler olarak işlev görür.[1] Uygun demir seviyelerini korumak hayati öneme sahiptir, zira aksaklıklar, hemokromatoz ile örneklendirilen demir yüklenmesi veya anemi olarak ortaya çıkan demir eksikliği gibi önemli patofizyolojik durumlara yol açabilir.[1]
Transferrin Düzeylerinin Genetik Regülasyonu
Genetik faktörler, bir bireyin serum transferrin konsantrasyonunu belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Transferrini kodlayan TF geni içindeki varyantların bu düzeyleri önemli ölçüde etkilediği ve gözlemlenen genetik varyasyonun önemli bir kısmını açıkladığı bilinmektedir.[1] Örneğin, rs1830084 gibi TF geni içinde veya yakınındaki spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), serum transferrin düzeyleri ile doğrudan ilişkilendirilmiştir; burada belirli alleller dolaşımdaki transferrinin artmasına neden olabilir.[1] Ayrıca, demir metabolizmasında önemli bir rol oynayan bir diğer gen olan HFE geni de serum transferrin düzeylerindeki genetik varyasyona katkıda bulunarak, demir taşınımının düzenlenmesinde birden fazla genin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.[1]
Transferrin ve Demir Algılamanın Moleküler Mekanizmaları
Transferrinin üretimi ve düzenlenmesi, karmaşık moleküler yollar tarafından etkilenmektedir. TF geni içindeki rs1358024 ve rs1115219 gibi spesifik SNP'ler, sadece serum transferrin konsantrasyonu ile ilişkili olmakla kalmayıp, aynı zamanda sinyal tanıma partikülü reseptörü, B alt birimi geni (SRPRB) mRNA ekspresyon seviyeleriyle de ilişkilidir.[1] TF'ye yakın konumda bulunan SRPRB geni, serum transferrin de dahil olmak üzere proteinlerin doğru hedeflenmesi ve salgılanması için gerekli bir reseptörü kodlar.[1] Bu bağlantı, SRPRB transkript seviyelerindeki varyasyonların serum transferrin konsantrasyonlarını nedensel olarak etkileyebileceği doğrudan bir düzenleyici ağı düşündürmektedir.[1] Transferrin üretiminin ötesinde, vücut, düşük demir durumlarına yanıt vermede kritik bir rol oynayan serin proteaz TMPRSS6 gibi anahtar enzimleri içeren, demir eksikliğini algılamak için mekanizmalara sahiptir.[6]
Düzensiz Demirin Patofizyolojik Sonuçları
Demir homeostazındaki, sıklıkla genetik varyasyonlardan kaynaklanan bozulmalar, ciddi sağlık sorunlarına yol açabilir. Aşırı demir yüklenmesiyle karakterize hemokromatoz gibi durumlar ve demir eksikliğinden kaynaklanan çeşitli anemi türleri, sıkı bir şekilde kontrol edilen demir metabolizmasının önemini vurgulamaktadır.[1] Transferrin proteininin kendisindeki polimorfizmler, genel demir metabolizmasını etkileyerek, vücudun demiri verimli bir şekilde işleme ve kullanma yeteneğini etkileyebilir.[12] Dikkate değer bir örnek, demir eksikliği anemisi için bir risk faktörü olarak tanımlanmış ve özellikle gebelik sırasında demir eksikliği ile ilişkilendirilmiş olan insan transferrin G277S mutasyonudur.[13] Bu örnekler, moleküler varyasyonların önemli klinik sonuçlarla birlikte sistemik homeostatik bozukluklara nasıl dönüşebileceğini göstermektedir.
Sağlanan bağlamda, 'transferrin reseptör proteini 1'in yolakları ve mekanizmaları hakkında bilgi bulunmamaktadır.
References
[1] Benyamin, B., et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 9 Jan. 2009, pp. 60–65.
[2] Benjamin, Emelia J., et al. "Genome-Wide Association with Select Biomarker Traits in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, p. S11.
[3] Yang, Q., et al. "Genome-Wide Association and Linkage Analyses of Hemostatic Factors and Hematological Phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, p. S9.
[4] Melzer, D., et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2 May 2008, p. e1000072.
[5] Sabatti, C., et al. "Genome-Wide Association Analysis of Metabolic Traits in a Birth Cohort from a Founder Population." Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35–46.
[6] Du, X., et al. "The serine protease TMPRSS6 is required to sense iron deficiency." Science, vol. 320, no. 5880, 2008, pp. 1088–1092.
[7] Finberg, K.E., et al. "Mutations in iron-refractory (IRIDA)." Nat. Genet., vol. 40, no. 5, 2008, pp. 569–571.
[8] Matsui, T., et al. "Human plasma alpha 2-macroglobulin and von Willebrand factor possess covalently linked ABO(H) blood group antigens in subjects with corresponding ABO phenotype." Blood, vol. 82, no. 5, 1993, pp. 1450–1457.
[9] Kathiresan, S., et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1417–1424.
[10] Hwang, S.J., et al. "A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S10.
[11] Pare, G., et al. "Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women." PLoS Genet, vol. 3, no. 7, 6 July 2007, p. e107.
[12] Lee, P.L., et al. "Human transferrin G277S mutation: A risk factor for iron deficiency anaemia." Br J Haematol, vol. 115, no. 2, 2001, pp. 329–333.
[13] Delanghe, J., et al. "Human transferrin G277S mutation and iron deficiency in pregnancy." Br J Haematol, vol. 132, no. 2, 2006, pp. 249–250.