Trans-4 Hidroksiprolin
Giriş
Arka Plan
Trans 4 hidroksiprolin, protein yapısına katılmayan bir amino asittir; yani translasyon sırasında doğrudan proteinlere dahil edilmez, ancak translasyon sonrası modifikasyon yoluyla oluşur. Prolin amino asidinin bir türevidir ve 4. karbondaki trans konfigürasyonundaki hidroksil grubu ile ayırt edilir. Bu özel izomer, biyolojik sistemlerde bulunan baskın formdur.
Biyolojik Temel
Trans 4 hidroksiprolin'in birincil biyolojik önemi, memelilerdeki en bol protein olan kolajenin yapısı ve stabilitesindeki kritik rolünde yatmaktadır. Kolajen, deri, kemik, kıkırdak, tendonlar ve bağlar gibi bağ dokularının ana bileşenini oluşturur. Trans 4 hidroksiprolin, yeni sentezlenmiş kolajen zincirleri içindeki spesifik prolin kalıntılarının, prolil hidroksilazlar olarak bilinen bir enzim ailesi tarafından katalize edilen bir reaksiyon olan hidroksilasyona uğramasıyla oluşur. Bu süreç, temel bir kofaktör olarak C vitamini (askorbik asit) gerektirir. Trans 4 hidroksiprolin kalıntılarının varlığı, vücuttaki bağ dokularının mekanik gücü ve bütünlüğü için temel olan stabil kolajen üçlü sarmallarının oluşumu için hayati öneme sahiptir.
Klinik Önemi
Kollajendeki benzersiz rolü nedeniyle, trans 4 hidroksiprolin, kollajen metabolizması ve dönüşümünün bir biyobelirteci olarak klinik öneme sahiptir. Biyolojik sıvılardaki, özellikle idrardaki yüksek seviyeleri; kemik hastalıkları (örn. osteoporoz), enflamatuar eklem hastalıkları ve bazı kanserler dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik ve patolojik durumlarda ortaya çıkabilen artmış kollajen yıkımını gösterebilir. Tersine, genellikle C vitamini eksikliğine bağlı olarak trans 4 hidroksiprolin oluşumunun bozulması, zayıflamış bağ dokuları, kan damarlarının kırılganlığı ve bozulmuş yara iyileşmesi ile karakterize bir hastalık olan iskorbüt olarak kendini gösteren kararsız kollajen üretimine yol açar.
Sosyal Önem
trans 4 hidroksiprolinin incelenmesi, insan sağlığı, beslenme ve hastalık hakkında daha geniş bir anlayışa katkıda bulunur. Bir biyobelirteç olarak faydası, bağ dokusu sağlığına dair bilgiler sunarak, kemik yeniden şekillenmesinin ve kollajeni etkileyen hastalıkların ilerlemesinin izlenmesini sağlar. Ayrıca, C vitamini ile doğrudan bağlantısı, dokuların yapısal bütünlüğünü korumak için besin alımının önemini vurgular. Sentezinde ve yıkımında rol oynayan enzimler üzerine yapılan araştırmalar, anormal kollajen metabolizması ile karakterize durumlar için potansiyel terapötik hedeflere yol açabilir; bu da beslenme, yaşlanma ve kronik hastalık yönetimi ile ilgili halk sağlığı stratejilerini etkiler.
Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm İncelikleri
trans 4 hidroksiprolin gibi kompleks özelliklere ilişkin bulgular, sıklıkla ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşan kohortlardan elde edilir ve bu durum, bu ilişkilendirmelerin diğer etnik veya ırksal gruplara genellenebilirliğini kısıtlayabilir.[1] Bu demografik homojenlik, popülasyon tabakalaşmasını kontrol ederken, gözlemlenen genetik varyantların ve etkilerinin farklı genetik altyapıya sahip popülasyonlarda doğrudan aktarılamayabileceği veya aynı etki büyüklüğüne sahip olmayabileceği anlamına gelir. Ayrıca, sağkalım yanlılığı gibi potansiyel yanlılıklar, bir kohortun sonraki incelemelerinde DNA toplandığında ortaya çıkabilir; çünkü daha hasta olan veya vefat eden bireyler dışlanır ve bu durum gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri potansiyel olarak çarpıtabilir.[1] Kompleks fenotipleri ölçmek, birçok biyolojik özelliğin normal dağılımı takip etmemesi nedeniyle kendine özgü zorluklar sunar. Analiz için normalliği yaklaştırmak amacıyla logaritmik veya Box-Cox güç dönüşümleri gibi kapsamlı istatistiksel dönüşümler sıklıkla gereklidir ve bu durum, etki büyüklüklerinin doğrudan yorumlanmasını zorlaştırabilir.[2] Ek olarak, belirli ilaçları kullanan bireylerin (örneğin, tiroksin replasmanı) dahil edilmesi gibi kohorta özgü özellikler, genetik varyantlar ile fenotip arasındaki gözlemlenen ilişkilendirmeleri etkileyebilecek belirli yanlılıklar ortaya çıkarabilir.[2]
İstatistiksel Sağlamlık ve Replikasyon Boşlukları
İlk genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) sıklıkla kullanılan orta düzey örneklem büyüklükleri, yetersiz istatistiksel güce yol açarak yanlış negatif bulgulara karşı duyarlılığı artırabilir. Bu sınırlama, daha küçük etki büyüklüklerine sahip gerçek genetik ilişkilerin tespit edilemeyebileceği anlamına gelir.[1] Bir GWAS'ta gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, Bonferroni düzeltmesi gibi çoklu karşılaştırmalar için katı bir düzeltmeyi gerektirir; bu da p-değerleri son derece düşük eşikleri karşılamazsa gerçek ilişkileri tespit etme yeteneğini daha da azaltabilir.[3] GWAS'taki temel bir zorluk, bağımsız kohortlar arasında bulguların replikasyonudur; ki bu, başlangıçtaki ilişkileri doğrulamak ve gerçek sinyalleri yanlış pozitiflerden ayırmak için çok önemlidir. Bildirilen birçok ilişki replike edilemez; bu durum çalışma tasarımındaki farklılıklara, popülasyon özelliklerine veya replikasyon kohortlarındaki yetersiz istatistiksel güce bağlanabilir.[1] Dahası, replikasyon aynı gen içinde gerçekleştiğinde bile, farklı tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) çalışmalar arasında ilişki gösterebilir; bu da ya birden fazla nedensel varyantı ya da popülasyonlar arasında bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) modellerindeki farklılıkları düşündürür.[4]
Hesaplanamayan Genetik ve Çevresel Etkiler
Mevcut GWAS platformları, tüm olası genetik varyantların yalnızca bir alt kümesini analiz eder; bu da genotipleme dizilerinde bulunmayan veya genotiplenmiş SNP'lerle güçlü bağlantı dengesizliğinde olmayan önemli genlerin veya nedensel varyantların gözden kaçabileceği anlamına gelir. Bu eksik genomik kapsam, aday genlerin kapsamlı incelenmesini ve yeni lokusların keşfini sınırlar.[5] İyi çalışılmış özellikler için bile, genetik varyasyonun önemli bir kısmı açıklanamamış kalmakta ve "eksik kalıtım" fenomenini vurgulamaktadır. Örneğin, bazı çalışmalar bilinen genetik varyantların bir özelliğin toplam kalıtımının yalnızca küçük bir kısmını oluşturduğunu, genetik mimarinin büyük bir kısmının keşfedilmeyi beklediğini göstermektedir.[3] Çevresel faktörlerin, yaşam tarzı seçimlerinin ve gen-çevre etkileşimlerinin etkisi, yeterince hesaba katılmadığında genetik ilişkilendirme analizlerini önemli ölçüde karıştırabilir. Çalışmalar, bu karıştırıcı etkileri azaltmak amacıyla yaş, cinsiyet, BMI ve çeşitli komorbiditeler veya ilaç kullanımları dahil olmak üzere bir dizi kovaryantı sıklıkla hesaba katar.[2] Ancak, genetik yatkınlık ve çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşim her zaman tam olarak yakalanamaz ve keşfedilmemiş gen-çevre etkileşimleri açıklanamayan fenotipik varyansa katkıda bulunarak gözlemlenen genetik etkileri etkileyebilir.[6]
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, bir bireyin metabolik profilini ve genel sağlığını etkilemede kritik bir rol oynar. Bunlar arasında, SACM1L ve PRODH2 gibi genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), amino asit metabolizmasıyla ilgili olanlar da dahil olmak üzere belirli biyokimyasal yolları etkileyebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), metabolik özellikleri etkileyen bu tür genetik lokusları tanımlamanın gücünü göstermiş ve altta yatan biyolojik mekanizmalara dair içgörüler sunmuştur.[7] Bu genetik ilişkileri anlamak, DNA dizisindeki ince değişikliklerin, genellikle fizyolojik durumların göstergesi olan dolaşımdaki metabolitlerdeki varyasyonlara nasıl katkıda bulunduğunu aydınlatabilir.[8]
SACM1L geni (Suppressor of ACT One Mutation 1-Like), hücrelerdeki lipid sinyal yollarını düzenlemek için kritik bir enzim olan bir fosfoinozitid fosfatazı kodlar. Bu yollar, membran trafiği, hücre büyümesi ve besin algılama gibi çeşitli hücresel süreçlerde rol oynar. SACM1L içinde veya yakınında rs73060324 gibi bir varyant, genin ekspresyon seviyelerini veya enzimin aktivitesini potansiyel olarak değiştirebilir ve böylece fosfoinozitidlerin dengesini etkileyebilir. SACM1L prolin metabolizmasında doğrudan rol almazken, genel hücresel sinyalizasyon ve membran dinamiklerindeki bozulmalar, trans 4 hidroksiprolin seviyeleriyle yakından ilişkili olan kollajen sentezi ve yıkımı gibi süreçleri dolaylı olarak etkileyebilir. SACM1L varyasyonlarına bağlı değişmiş hücresel homeostaz, dolayısıyla kollajenin anahtar bir bileşeni olan trans 4 hidroksiprolinin mevcudiyeti veya döngüsü üzerinde aşağı akış etkilerine sahip olabilir.[2] Metabolik yollar üzerindeki bu genetik etkiler, büyük ölçekli genetik çalışmalarda yaygın bir bulgudur.[9]
Buna karşılık, PRODH2 geni (Prolin Dehidrojenaz 2, aynı zamanda P5CDH olarak da bilinir) amino asit metabolizmasında, özellikle prolinin katabolizmasında daha doğrudan bir rol oynar. PRODH2, prolinin parçalanmasını başlatan, onu mitokondri içinde delta-1-pirrolin-5-karboksilata dönüştüren bir enzimi kodlar. Bu süreç, hücresel enerji dengesini korumak ve toksik prolin metabolitlerinin birikmesini önlemek için esastır. PRODH2'deki rs3761097 gibi bir varyant, bu enzimin etkinliğini potansiyel olarak etkileyerek prolin yıkım hızlarının değişmesine yol açabilir. Böyle bir değişiklik, kollajen sentezi sırasında trans 4 hidroksiproline hidroksilasyonu da dahil olmak üzere çeşitli hücresel fonksiyonlar için mevcut olan serbest prolinin toplam havuzunu etkileyebilir. Bu nedenle, PRODH2'deki varyasyonlar ve bunların prolin metabolizması üzerindeki etkileri, trans 4 hidroksiprolinin enzimatik modifikasyon yoluyla prolinden türetilmesi nedeniyle trans 4 hidroksiprolin konsantrasyonları ile doğrudan ilişkilidir. Amino asit yıkımını etkileyenler gibi metabolik yolları etkileyen genetik varyantlar, genellikle dolaşımdaki metabolit seviyeleriyle önemli ilişkiler gösterir.[7]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs73060324 | SACM1L | pneumonia, COVID-19 cerebrospinal fluid composition attribute, dimethylglycine measurement cerebrospinal fluid composition attribute, trans-4-hydroxyproline measurement |
| rs3761097 | PRODH2 | X-11315 measurement trans-4-hydroxyproline measurement blood metabolite level |
Lipid Metabolizması ve Homeostazi
Lipid metabolizmasının karmaşık dengesi, kolesterol, trigliseritler ve fosfolipitler dahil olmak üzere çeşitli lipidlerin sentezi, taşınması ve yıkımını içererek genel sağlık için hayati öneme sahiptir. Bu süreçteki temel bileşenler, vücut boyunca lipid taşınmasını kolaylaştıran yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) gibi lipoproteinlerdir.[10] Hepatik lipaz gibi enzimler, plazma lipid seviyelerini düzenlemede önemli bir rol oynar; promoter bölgesindeki -514C->T polimorfizmi gibi genetik varyasyonlar bu konsantrasyonları etkilemektedir.[11] Benzer şekilde, trigliserit hidrolizi için kritik bir enzim olan lipoprotein lipazın aktivitesi, güçlü bir hiperlipidemi indükleyici faktör ve lipoprotein lipaz inhibitörü olarak işlev görebilen anjiyopoietin benzeri protein 4 (ANGPTL4) gibi faktörler tarafından modüle edilir.[12] Lipid profillerinin daha fazla düzenlenmesi, diğer anjiyopoietin benzeri proteinleri içerir; ANGPTL3 lipid metabolizmasını etkilerken, ANGPTL4'teki varyasyonlar azalmış trigliseritler ve artmış HDL seviyeleri ile ilişkilidir.[13] Temel bir metabolik süreç olan yağ asitlerinin sentezi, açil-malonil açil taşıyıcı protein-yoğunlaştırıcı enzim gibi enzimleri içerir.[14] Ayrıca, özellikle çoklu doymamış yağ asitlerinin (PUFA'lar) desatürasyonu kritiktir; FADS1 (delta-5 desatüraz) çeşitli fosfatidilkolin ve arakidonik asit konsantrasyonlarını etkilemektedir.[7] Potansiyel olarak polimorfizmlerden kaynaklanan FADS1 aktivitesindeki değişiklikler, eikosatrienoil-CoA (C20:3) ve arakidonil-CoA (C20:4) arasındaki dengeyi değiştirebilir, bu da gliserofosfolipitlerin bileşimini etkiler.[7]
Genetik Düzenleme ve Gen Ekspresyonu
Genetik mekanizmalar, metabolik süreçler ve hücresel fonksiyonlar üzerinde önemli bir kontrol uygular; tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) sıklıkla gen ekspresyonu paternlerini ve protein fonksiyonunu etkiler. Örneğin, 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA redüktazı kodlayan gen olan HMGCR'deki yaygın SNP'ler, LDL-kolesterol seviyeleriyle ilişkilidir ve ekson 13'ün alternatif splicingini etkileyebilir.[15] Alternatif splicing, tek bir genin birden fazla protein izoformu üretmesine olanak tanıyan, protein fonksiyonunu etkileyen ve insan hastalıklarına katkıda bulunan kritik bir düzenleyici mekanizmadır.[16] Bu süreç, APOB ile görüldüğü gibi, messenger RNA'nın alternatif splicingini indükleyebilen antisens oligonükleotidler dahil olmak üzere çeşitli faktörler tarafından modüle edilebilir.[17] Splicing'in ötesinde, gen ekspresyonu ayrıca transkripsiyon faktörleri ve diğer genomik elementler tarafından da düzenlenir. SREBP-2 (Sterol Regulatory Element-Binding Protein 2), kolesterol ve yağ asidi sentezinde rol oynayan genleri düzenleyen, izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizması arasında bir bağlantı tanımlayan bir transkripsiyon faktörüdür.[18] Benzer şekilde, HNF4A (Hepatocyte Nuclear Factor 4 Alpha), tip 2 diyabet veya değişmiş beta-hücre fonksiyonuyla bağlantılı gen ilişkilendirmelerine sahip kritik bir düzenleyicidir.[19] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), plazma trigliserit seviyelerini etkileyen MLXIPL ve HNF4A'daki varyasyonlar dahil olmak üzere çok sayıda lokus tanımlamış, dislipideminin poligenik doğasını vurgulamıştır.[19]
Hücresel Sinyalleşme ve Moleküler Etkileşimler
Hücresel fonksiyonlar, karmaşık sinyal yolları ve biyomoleküller arasındaki spesifik moleküler etkileşimlerle düzenlenir. Proteinler genellikle, çeşitli hücresel süreçler için gerekli olan protein-protein etkileşimlerine aracılık eden tetratrikopeptit tekrarı gibi belirgin yapısal motifler aracılığıyla etkileşime girer.[20] Reseptörler, hücresel iletişim ve alımda önemli bir rol oynar; örneğin, Tim4, hücre tanıma ve efferositozda önemli bir fosfatidilserin reseptörü olarak tanımlanmıştır.[21] Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptör ilişkili protein (LRP), arka beyin gelişiminde rol oynayan bir transkripsiyon faktörü olan MafB ile etkileşime girerek reseptörlerin gelişimsel süreçlerdeki rolünü göstermektedir.[22] Doğrudan etkileşimlerin ötesinde, proteinler hücresel yanıtları düzenleyen sinyal kaskatlarında da yer alabilir. Örneğin, insan tribbles protein ailesi, hücre büyümesi, farklılaşması ve stres yanıtlarının düzenlenmesinde temel olan mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) kaskatlarını kontrol eder.[23] Tiroksin (T4) ve triiyodotironin (T3) gibi hormonlar, metabolizmayı etkileyen kritik sinyal molekülleridir ve tiroid rahatsızlıkları için replasman tedavilerinde sıklıkla kullanılır.[24] Beyin kondroitin sülfat proteoglikanı olan Neurocan gibi yapısal bileşenler de hücre etkileşimlerini ve doku organizasyonunu etkileyerek hücre dışı matrise katkıda bulunur.[25]
Patofizyolojik Sonuçlar ve Sistemik Etkiler
Moleküler ve hücresel yollardaki bozukluklar, çeşitli patofizyolojik durumlara yol açarak birden fazla doku ve organı etkileyebilir. Anormal lipid seviyeleriyle karakterize dislipidemi, koroner arter hastalığı için önemli bir risk faktörüdür ve çok sayıda genetik lokus, onun poligenik yapısına katkıda bulunur.[19] Hipertrigliseridemi gibi durumlar, azalmış VLDL fraksiyonel katabolik hızı gibi mekanizmalardan kaynaklanabilir; bu durum genellikle lipoprotein partiküllerinde artmış APOCIII ve azalmış ApoE ile ilişkilidir.[26] Özellikle, insan APOC3 genindeki bir null mutasyonun, uygun bir plazma lipid profili sağladığı ve belirgin kardiyoproteksiyon sunduğu gösterilmiştir.[27] LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR gibi genleri içeren metabolik sendrom yolları, plazma C-reaktif protein seviyeleri ile olan ilişkileriyle kanıtlandığı üzere, sistemik inflamasyonla ilişkilendirilmiştir.[28] Lipid bozukluklarının ötesinde, genetik varyasyonlar başka durumlara da katkıda bulunabilir; örneğin, GLUT9 genindeki yaygın bir non-sinonim varyant, serum ürik asit seviyeleriyle ilişkilidir ve ürik asit atılımını ve gut riskini etkiler.[29] Dahası, valin-izolösin değişiklikleri gibi anahtar protein pozisyonlarındaki sübstitüsyonlar, protein yapısını ve işlevini değiştirebilir; bu da orak hücreli anemi, Alzheimer hastalığı ve romatoid artrit gibi bozukluklarda klinik olarak ilgili fenotiplere yol açar.[30]
References
[1] Benjamin, E. J., et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 64.
[2] Melzer D et al. A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs). PLoS Genet. 2008;4(5):e1000078.
[3] Benyamin, B., et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65.
[4] Sabatti, C., et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1394-1402.
[5] Yang, Q., et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 65.
[6] Dehghan, A., et al. "Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study." Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1959-1965.
[7] Gieger C et al. Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum. PLoS Genet. 2008;4(11):e1000282.
[8] Wallace C et al. Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia. Am J Hum Genet. 2008;82(1):139-49.
[9] Pare G et al. Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women. PLoS Genet. 2008;4(7):e1000118.
[10] Havel, R. J., and J. P. Kane. "Structure and Metabolism of Plasma Lipoproteins." McGraw-Hill, 2005.
[11] Isaacs, A., et al. "The - 514C->T hepatic lipase promoter region polymorphism and plasma lipids: a meta-analysis." J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 89, 2004, pp. 3858-3863.
[12] Yoshida, K., et al. "Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase." J. Lipid Res., vol. 43, 2002, pp. 1770-1772.
[13] Koishi, R., et al. "Angptl3 regulates lipid metabolism in mice." Nat Genet, vol. 30, 2002, pp. 151-157.
[14] Toomey, R. E., and S. J. Wakil. "Studies on the mechanism of fatty acid synthesis. XVI. Preparation and general properties of acyl-malonyl acyl carrier protein-condensing enzyme from Escherichia coli." J. Biol. Chem., vol. 241, 1966, pp. 1159-1165.
[15] Burkhardt, R., et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2071-2079.
[16] Matlin, A. J., et al. "Understanding alternative splicing: towards a cellular code." Nat Rev Mol Cell Biol, vol. 6, 2005, pp. 386-398.
[17] Khoo, B., et al. "Antisense oligonucleotide-induced alternative splicing of the APOB mRNA generates a novel isoform of APOB." BMC Mol Biol, vol. 8, 2007, p. 3.
[18] Murphy, C., et al. "Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism." Biochem Biophys Res Commun, vol. 355, 2007, pp. 359-364.
[19] Kathiresan, S., et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, vol. 41, no. 5, 2009, pp. 565-571.
[20] Blatch, G. L., and M. Lassle. "The tetratricopeptide repeat: a structural motif mediating protein-protein interactions." Bioessays, vol. 21, 1999, pp. 932-939.
[21] Miyanishi, M., et al. "Identification of Tim4 as a phosphatidylserine receptor." Nature, vol. 450, 2007, pp. 435-439.
[22] Petersen, H. H., et al. "Low-density lipoprotein receptor-related protein interacts with MafB, a regulator of hindbrain development." FEBS Lett, vol. 565, 2004, pp. 23-27.
[23] Kiss-Toth, E., et al. "Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades." J Biol Chem, vol. 279, 2004, pp. 42703-42708.
[24] Saravanan, P., et al. "Partial substitution of thyroxine (T4) with tri-iodothyronine in patients on T4 replacement therapy: results of a large community-based randomized controlled trial." J Clin Endocrinol Metab, vol. 90, 2005, pp. 805-812.
[25] Rauch, U., et al. "Neurocan: a brain chondroitin sulfate proteoglycan." Cell Mol Life Sci, vol. 58, 2001, pp. 1842-1856.
[26] Aalto-Setala, K., et al. "Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice. Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles." J. Clin. Invest., vol. 90, 1992, pp. 1889-1900.
[27] Pollin, T. I., et al. "A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection." Science, vol. 322, no. 5904, 2008, pp. 1702-1705.
[28] Ridker, P. M., et al. "Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women's Genome Health Study." Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1185-1192.
[29] McArdle, P. F., et al. "Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish." Arthritis Rheum, 2008.
[30] Monplaisir, N., et al. "Hemoglobin S Antilles: a variant with lower solubility than hemoglobin S and producing sickle cell disease in heterozygotes." Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 83, no. 24, 1986, pp. 9363-9367.