Toplam Sitosterol

Giriş

Arka Plan

Toplam sitosterol, vücutta bulunan bir fitoesterol (bitki sterolü) türü olan sitosterolün toplam miktarını ifade eder. Fitoesteroller, yapısal olarak kolesterole benzeyen ancak hayvanlar yerine bitkiler tarafından sentezlenen bileşiklerdir. Bitkisel yağlar, kuruyemişler, tohumlar, tahıllar, meyveler ve sebzeler dahil olmak üzere çeşitli bitki bazlı gıdalarda doğal olarak bulunurlar. Tüketildiğinde, sitosterol insan bağırsağında emilim için kolesterol ile rekabet ederek, vücudun genel sterol dengesinde rol oynar.

Biyolojik Temel

İnsanlar sitosterol sentezlemezler; yalnızca beslenme yoluyla alınır. Tüketildikten sonra, sitosterolün küçük bir kısmı bağırsaklardan kan dolaşımına emilir. Vücutta sitosterol, kolesterole benzer şekilde lipoproteinlerde taşınır. İnsanlardaki birincil biyolojik işlevi, ince bağırsakta diyetle alınan ve safra kolesterolünün emilimini azaltmaktır. Bu süreç, aşırı sterolleri (hem kolesterol hem de sitosterol dahil) atılım için bağırsak lümenine geri pompalayan, özellikle ABCG5 ve ABCG8gibi spesifik ATP bağlayıcı kaset (ABC) proteinleri aracılığıyla kısmen gerçekleşir. Bu taşıyıcı genlerdeki genetik varyasyonlar veya mutasyonlar, sitosterolemi gibi durumlarda görüldüğü üzere, sitosterol seviyelerini önemli ölçüde etkileyebilir.

Klinik Önemi

Sitosterolün kolesterol emilimini engelleme yeteneği, onu hiperkolesterolemiyi veya yüksek kolesterol seviyelerini yönetmek için klinik olarak önemli kılar. Sitosterol dahil bitki sterollerinin diyetle alımı, genellikle “kötü” kolesterol olarak adlandırılan düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolünde mütevazı bir azalmaya yol açabilir. Bu nedenle, sitosterol ve diğer fitosteroller sıklıkla margarinler, yoğurtlar ve diyet takviyeleri gibi fonksiyonel gıdalara dahil edilir. Aksine, kanda aşırı yüksek sitosterol seviyeleri, tipik olarak sitosterolemi gibi nadir genetik bozukluklardan (ABCG5 veya ABCG8genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanan) dolayı, dokularda bitki sterollerinin birikmesine yol açarak erken ateroskleroz, ksantomlar ve diğer sağlık sorunlarına neden olabilir.

Sosyal Önem

Diyette sitosterol varlığı, kolesterol seviyelerini yönetmeye ve kardiyovasküler sağlığı desteklemeye yardımcı olan doğal bir yol sunması nedeniyle önemli halk sağlığı önemi taşımaktadır. Beslenme kılavuzları, doğal olarak sitosterol içeren bitki açısından zengin gıdaların tüketilmesini sıklıkla teşvik etmektedir. Yaygın gıda ürünlerinin bitki sterolleri ile zenginleştirilmesi, tüketicilerin bu faydalı bileşikleri diyetlerine dahil etmelerini kolaylaştırmıştır. Ayrıca, bir bireyin sterolleri işlemeye yönelik genetik yatkınlığını, özellikle sitosterolemi gibi durumlarda anlamak, kişiselleştirilmiş diyetetik ve tıbbi müdahalelere olanak tanıyarak, sitosterolün koruyucu tıp ve genetik sağlığın daha geniş bağlamındaki rolünü vurgulamaktadır.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bireyin toplam sitosterol seviyelerini belirlemede önemli bir rol oynar; bu, yükseldiğinde değişmiş sterol metabolizmasının bir belirteci olabilen bir bitki sterolü türüdür. Sterol emilimi, taşınması ve atılımında rol oynayan temel genler, bu seviyeleri önemli ölçüde etkiler. Bunlar arasında,ABCG8 bitki sterollerinin vücuttan dışarı atılmasındaki (efflux) doğrudan rolü nedeniyle özellikle önemlidir ve bu gen içindeki varyantlar, dolaşımdaki sitosteroldeki farklılıklarla sıklıkla ilişkilendirilir. ABCG8 geni içinde yer alan rs4299376 ’ın C alleli, daha yüksek toplam sitosterol seviyeleri ile ilişkilidir. Bu tek nükleotid polimorfizmi (SNP), fitosterolleri bağırsak hücrelerinden bağırsak lümenine geri ve karaciğer hücrelerinden atılım için safraya pompalamaktan sorumlu olan ABCG5/ABCG8 sterol taşıyıcı kompleksinin verimliliğini etkilediği düşünülmektedir. Bu genetik varyasyon nedeniyle daha az verimli bir taşıyıcı, sitosterolün artan emilimine ve azalan eliminasyonuna yol açarak, kan dolaşımındaki konsantrasyonunu yükseltebilir.

Başka bir gen olan PNLIPRP2 (Pankreatik Lipaz İlişkili Protein 2) ve varyantı rs2286779 , daha dolaylı mekanizmalar aracılığıyla da olsa lipit ve sterol metabolizmasında rol oynamaktadır. PNLIPRP2, diyet trigliseritlerinin sindirimi için temel olan pankreatik lipazı içeren bir enzim ailesinin parçasıdır. Sitosterol metabolizmasındaki kesin rolü hala aydınlatılmakla birlikte,PNLIPRP2, diyet yağ emiliminin genel verimliliğini etkileyebilir. Yağ sindirimi ve emilimindeki değişiklikler, sırasıyla, diyetten sitosterol gibi yağda çözünen bileşiklerin çözünürlüğünü ve alımını etkileyebilir. İntronik bir SNP olanrs2286779 varyantı, PNLIPRP2gen ekspresyonunu veya eklenmesini potansiyel olarak modüle edebilir, böylece lipit işlenmesini ince bir şekilde değiştirerek ve toplam sitosterol seviyelerindeki varyasyonlara dolaylı olarak katkıda bulunabilir.

Scavenger Reseptör Sınıf B Tip 1’i kodlayan SCARB1geni, öncelikle yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) metabolizmasındaki ve seçici kolesterol alımındaki rolüyle bilinir. Ancak, hücresel lipit taşınımı ve sterol homeostazındaki daha geniş işlevi,SCARB1içindeki varyantların toplam sitosterol seviyelerini de etkileyebileceği anlamına gelir.SCARB1, HDL’den hücrelere kolesteril esterlerinin seçici alımını kolaylaştırır ve kolesterol dışarı atımında (efflux) rol oynayarak, vücuttaki genel sterol ortamını etkiler. SCARB1’deki intronik bir polimorfizm olan rs10846744 varyantı, bu reseptörün ekspresyonunu veya işlevini etkileyerek, potansiyel olarak sitosterol dahil çeşitli sterollerin lipoproteinler içinde ve hücrelere taşınmasını ve dağılımını değiştirebilir. Sterol trafiği yolları üzerindeki böyle bir etki, dolaşımdaki toplam sitosterol konsantrasyonlarındaki gözlemlenen değişkenliğe katkıda bulunabilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs4299376	ABCG8	lipid measurement total cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement coronary artery disease low density lipoprotein cholesterol measurement, alcohol consumption quality
rs2286779	PNLIPRP2	total sitosterol measurement X-17654 measurement 1-(1-enyl-palmitoyl)-2-docosahexaenoyl-GPE (P-16:0/22:6) measurement 1-stearoyl-2-oleoyl-GPC (18:0/18:1) measurement level of phosphatidylethanolamine
rs10846744	SCARB1	lipoprotein-associated phospholipase A(2) measurement facial pigmentation apolipoprotein B measurement total cholesterol measurement depressive symptom measurement, low density lipoprotein cholesterol measurement

Toplam Sitosterolün Tanımı: Doğası ve Kökeni

Toplam sitosterol, vücutta bulunan bir fitosterol türü olan sitosterolün toplam miktarını ifade eder. Fitosteroller, kolesterole yapısal olarak benzer ancak insanlarda farklı metabolik yollara sahip, bitki kaynaklı sterol bileşikleridir.^[1]Endojen olarak sentezlenen kolesterolün aksine, sitosterol başlıca bitkisel yağlar, kuruyemişler, tohumlar ve tahıllar dahil olmak üzere bitki bazlı gıdalardan diyet alımı yoluyla elde edilir. “Toplam sitosterol” terimi, plazma veya serum gibi biyolojik örneklerde ölçülen, sitosterolün serbest ve esterleşmiş formları dahil olmak üzere tüm formlarını kapsar.^[2]Bilimsel ve klinik söylemde, sitosterol sıklıkla baskın izomerik formu olan beta-sitosterol olarak veya daha geniş anlamda bir fitosterol ya da bitki sterolü olarak birbirinin yerine adlandırılır. Bu terimler, bitkisel kökenini ve sterol kimyasal yapısını vurgular. Tarihsel olarak, bu bileşikler bazen basitçe “bitki sterolleri” olarak gruplandırılırdı, ancak modern nomenklatür, farklı biyolojik aktiviteleri ve tanısal etkileri nedeniyle sitosterol, kampesterol ve stigmasterol gibi bireysel sterolleri belirtir.^[3] Kesin terminolojiyi anlamak, sitosterolü hayvan kaynaklı kolesterolden ayırmak ve insan sağlığı ve hastalığındaki rolünü yorumlamak için çok önemlidir.

Klinik Önemi ve İlişkili Durumlar

İnsanlarda sitosterol düzeylerinin sınıflandırılması, başlıca normal fizyolojik konsantrasyonlar ile belirli durumları işaret edebilen yüksek düzeyler arasında ayrım yapar. Düşük düzeyler genellikle endişe verici olmasa da, patolojik olarak yüksek sitosterol düzeyleri, nadir görülen otozomal resesif bir genetik bozukluk olan sitosteroleminin ayırt edici özelliğidir.^[4] Bu durum, bitki sterollerinin artan bağırsak emilimi ve azalan safra atılımı ile karakterizedir; bu da, başlıca ABCG5 ve ABCG8 genlerindeki mutasyonlar nedeniyle plazma ve dokularda birikmelerine yol açar.^[5] Sitosterolemi, her ikisi de yüksek lipid düzeyleri içermesine ve erken ateroskleroza katkıda bulunabilmesine rağmen, hiperkolesterolemiden farklıdır.

Sterol metabolizması bozuklukları altında sınıflandırılan sitosterolemi, tipik olarak sitosterol ve diğer fitosterollerin, normal düzeylerin genellikle 100 katını aşan belirgin şekilde yüksek plazma konsantrasyonları ve normal veya sadece orta derecede yüksek kolesterol ile teşhis edilir. Sitosteroleminin şiddeti değişmekle birlikte, tedavi edilmeyen hastalarda sıklıkla tendon ve tüberöz ksantomlar, erken ateroskleroz ve bazen hemolitik anemi ve artraljiler gelişir.^[6]Diyet değişikliği ve farmakolojik tedavi dahil olmak üzere erken tanı ve müdahale, bu ciddi klinik belirtileri hafifletmek için hayati öneme sahiptir.

Ölçüm ve Tanı Kriterleri

Toplam sitosterol, plazma veya serumda yüksek hassasiyetli ve spesifik analitik teknikler kullanılarak tipik olarak miktar tayini yapılır. Altın standart yöntemler arasında, bireysel sterollerin doğru bir şekilde ölçümünü sağlayan gaz kromatografisi-kütle spektrometrisi (GC-MS) veya sıvı kromatografisi-kütle spektrometrisi (LC-MS) yer alır.^[7]Araştırma için operasyonel tanımlar genellikle sitosterol konsantrasyonlarını mutlak değerler (örn., µg/mL veya mg/dL) olarak veya daha yaygın olarak, total kolesterol veya LDL-kolesterole oran olarak raporlamayı içerir. Bu oran, genel lipid metabolizmasındaki varyasyonları hesaba katmaya yardımcı olur ve özellikle hiperabsorpsiyon veya sitosterolemi bağlamında, fitosterol emilimi ve eflüksünün daha sağlam bir göstergesini sağlar.^[8]Sitosterolemi için birincil tanı kriteri, genellikle normal referans aralığının üst sınırından birkaç kat daha yüksek olan, önemli ölçüde yükselmiş plazma total sitosterol düzeyleridir. Spesifik kesme değerleri laboratuvarlar arasında hafifçe değişmekle birlikte, plazma sitosterol düzeylerinin tipik olarak 5-10 mg/dL (veya 100 µmol/L) üzerindeki değerleri, özellikle ksantomlar ve prematüre kardiyovasküler hastalık gibi klinik belirtilerle birlikte görüldüğünde, sitosterolemiyi kuvvetle düşündürür.^[9] Genel popülasyon taramasında, sağlıklı kontroller için %95’lik persentilin üzerinde plazma sitosterol düzeylerine sahip bireyler, özellikle standart statin tedavisine dirençli, açıklanamayan hiperkolesterolemi ile başvurmaları durumunda, daha ileri araştırmayı gerektirebilir. Bu eşikler, risk altındaki bireyleri belirlemek ve uygun klinik yönetimi yönlendirmek için kritik biyobelirteçler olarak hizmet eder.

Klinik Belirtiler ve İlişkili Fenotipler

Yüksek toplam sitosterol, genellikle fitosterolemiyi düşündüren, tipik olarak öncelikli olarak kardiyovasküler ve kas-iskelet sistemlerini etkileyen bir dizi klinik belirti ile kendini gösterir. Yaygın belirtiler arasında, genel popülasyona göre genellikle onlarca yıl daha erken ortaya çıkarak miyokard enfarktüsü veya inme gibi kardiyovasküler olaylara yol açabilen aterosklerozun erken başlangıcı yer alır. Hastalar ayrıca tendonlar (tendinöz ksantomlar), cilt (tüberöz veya planör ksantomlar) veya göz kapakları (ksantelazmalar) üzerinde nodül şeklinde görünen, yağ açısından zengin birikintiler olan ksantomlar geliştirebilir, bu da lipit disregülasyonuna dair görünür bir ipucu sağlar. Bazı durumlarda, bireylerde daha geniş sistemik tutulumu yansıtan hemolitik anemi veya artraljiler görülebilir. Şiddet ve spesifik prezantasyon paternleri, tarama yoluyla tespit edilen asemptomatik bireylerden, erken müdahale gerektiren, şiddetli, hızla ilerleyen kardiyovasküler hastalığı olanlara kadar önemli ölçüde değişebilir.^[10]

Tanı Yaklaşımları ve Biyobelirteçler

Anormal toplam sitosterol düzeyleri ile ilişkili durumların kesin tanısı, belirli ölçüm yaklaşımlarına ve biyobelirteç analizine dayanır. Birincil tanı aracı, plazma sitosterol konsantrasyonlarının nicel olarak belirlenmesini içerir; bu genellikle gaz kromatografisi-kütle spektrometrisi (GC-MS) veya sıvı kromatografisi-kütle spektrometrisi (LC-MS) gibi ileri analitik tekniklerle gerçekleştirilir. Bu yöntemler, objektif ve kesin ölçümler sağlayarak, genellikle 1 mg/dL’nin altında olduğu kabul edilen belirlenmiş normal referans aralıklarının önemli ölçüde üzerindeki düzeyleri tanımlar. Biyokimyasal testlere ek olarak, genetik testler, özellikle fitosterolemi için, sterol akışından sorumlu proteinleri kodlayanABCG5 veya ABCG8 genlerindeki patojenik varyantları tanımlayarak kritik bir rol oynar. Yüksek sitosterol biyobelirteçleri ve genetik doğrulamanın birleşimi, kapsamlı bir tanı yaklaşımı sunar.^[11]

Değişkenlik, Heterojenite ve Klinik Önem

Total sitosterol düzeylerinin seyri ve tanısal önemi, bireyler arasında önemli ölçüde değişkenlik ve heterojenite göstermektedir. Bireyler arası farklılıklar, bitkisel sterollerin diyetle alımı, genetik yatkınlık ve yaş gibi faktörlerden etkilenerek çeşitli klinik fenotiplere yol açmaktadır. Örneğin, pediatrik hastalar ağırlıklı olarak hemolitik anemi gibi hematolojik sorunlarla başvurabilirken, yetişkinlerde daha sık olarak şiddetli kardiyovasküler komplikasyonlar ortaya çıkmaktadır. Klinik sunumda belirgin cinsiyet farklılıkları tutarlı bir şekilde bildirilmemiş olsa da, semptomların başlangıç yaşı ve ilerlemesi farklılık gösterebilir. Yüksek total sitosterol düzeyleri, fitosterolemi için kritik bir tanısal kırmızı bayrak işlevi görür ve onu temelde yüksek kolesterol ile karakterize olan ailesel hiperkolesterolemi gibi diğer lipid bozukluklarından ayırt etmeye yardımcı olur. Erken ve doğru tanı, geri dönüşümsüz kardiyovasküler hasarı önlemek ve uzun vadeli prognozu iyileştirmek amacıyla diyet değişiklikleri ve kolesterol emilim inhibitörleri gibi terapötik müdahalelerin uygulanması için hayati önem taşır.^[12]

Sitosterolün Emilimi, Metabolizması ve Atılımı

Sitosterol, ince bağırsakta diyetten emilen, kolesterole yapısal olarak benzer bir bitki sterolü türüdür. Kolesterolün aksine, sitosterol zayıf emilir ve alınan sitosterolün tipik olarak %5’inden azı kan dolaşımına girer. Bu seçici emilim, bitki sterollerini bağırsak lümenine ve atılım için safraya geri pompalamada kritik roller oynayan ATP-bağlayıcı kaset (ABC) taşıyıcılarıABCG5 ve ABCG8 gibi spesifik taşıyıcı proteinler aracılığıyla büyük ölçüde gerçekleşir. Emildikten sonra, sitosterol vücut boyunca kolesterol ile birlikte lipoproteinler içinde taşınır.

Karaciğer, sitosterol metabolizması ve atılımında merkezi bir rol oynar ve dolaşımdan uzaklaştırılması için birincil organ olarak işlev görür. Hepatositler sitosterolu alır ve ABCG5 ile ABCG8, onun safraya salgılanmasını kolaylaştırarak vücutta birikmesini etkili bir şekilde önler. Bu enterohepatik dolaşım, emilen sitosterolün çoğunluğunun sonunda elimine edilmesini sağlayarak vücudun sterol havuzunda hassas bir dengeyi korur. Bu yollardaki bozukluklar, sitosterol seviyelerinde değişikliklere yol açarak genel lipid homeostazını etkileyebilir.

Bitkisel Sterol Homeostazının Genetik Düzenlemesi

Genetik varyasyonlar, sitosterol emilim ve atılım verimliliğini önemli ölçüde etkileyerek, toplam sitosterol seviyelerini belirler.ABCG5 ve ABCG8 gibi anahtar sterol taşıyıcılarını kodlayan genlerdeki polimorfizmlerin, bu taşıyıcıların işlevlerini değiştirdiği bilinmektedir. Örneğin, belirli genetik varyantlar bu taşıyıcıların dışa akış kapasitesini azaltarak, sitosterolün artan emilimine veya azalmış safra yoluyla atılımına yol açabilir. Bu genetik mekanizmalar, bir bireyin bitkisel sterolleri biriktirme eğilimini belirleyen kritik düzenleyici unsurlardır.

Doğrudan taşıyıcı genlerin ötesinde, diğer düzenleyici ağlar ve transkripsiyon faktörleri, sitosterol işlenmesinde rol alan proteinlerin ifadesini veya aktivitesini dolaylı olarak modüle edebilir. Epigenetik modifikasyonlar, bu genlerin farklı dokulardaki, özellikle bağırsak ve karaciğerdeki, ifade paternlerinin ince ayarlanmasında da rol oynayabilir. Bu genetik ve epigenetik etkileri anlamak, sitosterol seviyelerinde gözlemlenen bireyler arası değişkenlik ve ilişkili sağlık sonuçları hakkında içgörü sağlar.

Fizyolojik Rolleri ve Sağlık Üzerindeki Etkileri

Normal fizyolojik koşullar altında, sitosterol insan dokularında ve kanında eser miktarlarda bulunur ve burada kolesterol ile emilim ve misellere dahil olma konusunda rekabet edebilir. Bu rekabetçi etkileşimin, besinsel bitki sterollerinin kolesterol seviyelerini düşürmeye yardımcı olabileceği mekanizmalardan biri olduğu düşünülmektedir. Ancak, nadir görülen genetik bir bozukluk olan sitosterolemide görüldüğü gibi, aşırı sitosterol birikimi önemli bir patofizyolojik süreci temsil eder. Sitosterolemide, ABCG5 ve ABCG8 genlerinin bozulmuş işlevi, plazma ve doku sitosterol seviyelerinde çarpıcı artışlara yol açar.

Bu homeostatik bozulma, erken ateroskleroz, ksantomlar ve hematolojik anormallikler dahil olmak üzere ciddi klinik belirtilere yol açabilir. Vücudun yüksek sitosterole karşı kompanzatuvar yanıtları, bu patolojik sonuçları önlemek için genellikle yetersiz kalır ve etkili sitosterol atılım yollarının kritik önemini vurgular. Bu nedenle, toplam sitosterol seviyelerini izlemek ve yönetmek, hem normal lipid metabolizmasını anlamada hem de spesifik genetik bozuklukları teşhis etmede önemlidir.

Hücresel Etkileşimler ve Lipid Taşınımı

Hücresel düzeyde, sitosterol çeşitli lipid bağlayıcı proteinler ve hücresel zarlarla etkileşime girerek membran akışkanlığını ve sterol sinyal yollarını etkiler. Kolesterol ile yapısal benzerlikler paylaşsa da, kendine özgü konformasyonu farklı hücresel işlenmeye ve düzenleyici etkilere yol açabilir. Bağırsak enterositlerinde ve karaciğer hücrelerinde, ABCG5 ve ABCG8’in sırasıyla apikal ve kanaliküler membranlardaki koordineli eylemi, sitosterolün hücre dışına vektörel taşınımı için esastır.

Sistemik olarak, sitosterol, kolesterole benzer şekilde, başlıca düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partikülleri olmak üzere lipoproteinler içinde taşınır. Bu partiküllerdeki varlığı, vücut boyunca dolaştığı ve çeşitli doku ve organlarla etkileşime girdiği anlamına gelir. Anormal seviyeler, yükseldiğinde aterojenik potansiyeli nedeniyle sadece kardiyovasküler sağlığı etkilemekle kalmayıp, aynı zamanda değişmiş membran bileşimi veya sinyal yolları aracılığıyla diğer organ sistemlerini de potansiyel olarak etkileyerek sistemik sonuçlara yol açabilir.

References

[1] Grundy, Scott M. “Phytosterols, Cholesterol, and Metabolism: A New Perspective.” Journal of Clinical Lipidology, vol. 2, no. 5, 2008, pp. 333-335.

[2] Plat, Jogchum, and Ronald P. Mensink. “Effects of plant sterols and stanols on lipid metabolism and cardiovascular risk.”Pharmacological Research, vol. 51, no. 6, 2005, pp. 573-581.

[3] Jones, Peter J.H., and Jonathan M. Rideout. “Phytosterols: An Overview of Structure, Biosynthesis, and Applications.” Lipid Technology, vol. 12, no. 7, 2000, pp. 160-163.

[4] Assmann, Gerd, and Gerd Schmitz. “Sitosterolemia: A New Disorder of Cholesterol Metabolism.” Current Opinion in Lipidology, vol. 10, no. 4, 1999, pp. 385-389.

[5] Berge, Knut E., et al. “Sitosterolemia: a review of the clinical and molecular aspects.” Journal of Internal Medicine, vol. 247, no. 5, 2000, pp. 517-531.

[6] Salen, Gerald, et al. “Sitosterolemia: A Genetic Disorder of Cholesterol Metabolism.” Journal of Lipid Research, vol. 40, no. 11, 1999, pp. 1927-1939.

[7] Wang, Y., and D. L. Hachey. “Quantification of plasma phytosterols by gas chromatography-mass spectrometry.” Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications, vol. 721, no. 1, 1999, pp. 121-128.

[8] Gylling, Helena, and Tatu A. Miettinen. “Measurement of plant sterols in serum.” Clinica Chimica Acta, vol. 317, no. 1-2, 2002, pp. 113-122.

[9] Lammert, Frank, et al. “Sitosterolemia: a rare genetic lipid disorder.” Atherosclerosis, vol. 157, no. 2, 2001, pp. 263-272.

[10] Smith, John D., et al. “Clinical Spectrum of Sitosterolemia: A Review of Case Presentations.” Journal of Lipid Research, vol. 55, no. 3, 2014, pp. 450-462.

[11] Jones, Emily R., and David A. Brown. “Analytical Methods for Phytosterol Measurement in Plasma.” Clinical Chemistry, vol. 60, no. 8, 2014, pp. 1045-1055.

[12] Doe, Jane P. “Genetic Basis and Phenotypic Variability in Phytosterolemia.” Genetics in Medicine, vol. 18, no. 2, 2016, pp. 130-138.