Çok Büyük HDL'deki Toplam Lipitler
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), temel olarak fazla kolesterolün çevresel dokulardan uzaklaştırılıp atılım veya geri dönüşüm için karaciğere geri döndürüldüğü ters kolesterol transportunu kolaylaştırarak lipid metabolizmasında önemli bir rol oynar. HDL partikülleri heterojendir; boyut, yoğunluk ve lipid bileşimi açısından farklılık gösterir. “Çok büyük HDL”, kolesterol esterleri, serbest kolesterol ve fosfolipidler dahil olmak üzere daha yüksek toplam lipid içeriği ile karakterize edilen bu partiküllerin ayrı bir alt fraksiyonunu temsil eder. Dolaşımdaki lipidlerin seviyeleri ve bileşimi, kardiyovasküler hastalık ve ilgili morbiditeler için önemli belirleyicilerdir.[1] Lipid seviyelerindeki varyasyonlar yüksek oranda kalıtsaldır ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu özellikleri etkileyen çok sayıda yaygın genetik varyantı tanımlamada etkili olmuştur.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”HDLpartiküllerinin toplam lipid içeriği ve boyutu, enzimler, lipid transfer proteinleri ve reseptörlerin karmaşık bir etkileşimiyle dinamik olarak düzenlenir. Örneğin, kolesteril ester transfer proteini (CETP), kolesteril esterlerin HDL’den diğer lipoproteinlere ve trigliseritlerin diğer lipoproteinlerden HDL’ye değişimini kolaylaştırarak, HDL boyutunu ve lipid yükünü önemli ölçüde etkiler. Hepatik lipaz (LIPC), HDL’deki fosfolipidleri ve trigliseritleri hidrolize ederek boyutunu ve yoğunluğunu etkiler. Lipoprotein lipaz (LPL) da trigliserit hidrolizinde rol oynar. ABCA1(ATP bağlayıcı kaset taşıyıcı A1), HDL’nin ana protein bileşeni olan apolipoprotein A-I’in başlangıçtaki lipidasyonu için kritik öneme sahiptir ve daha sonra çok büyük HDL de dahil olmak üzere daha büyük, lipid açısından zengin formlara olgunlaşan nascent HDL partikülleri oluşturur.[2] GALNT2 gibi genler de HDL kolesterol seviyeleriyle ilişkilidir.[3] Bu biyolojik süreçler, çok büyük HDL partikülleri içinde taşınan genel lipid yükünü belirler ve kolesterol atılımındaki işlevselliklerini etkiler.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Çok büyük HDL’daki toplam lipidlerin anormal seviyeleri, diğer lipid fraksiyonlarıyla birlikte, koroner arter hastalığı (CAD) için önemli bir risk faktörü olan dislipideminin ayırt edici özellikleridir.[1] Kapsamlı genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, HDL kolesterol seviyelerindeki varyasyonlarla ilişkili birden fazla genetik lokus tanımlamıştır. Örneğin, CETP, LPL ve LIPC yakınındaki varyantlar, HDL kolesterol konsantrasyonlarıyla güçlü ilişkiler göstermiştir.[2] Araştırmalar, HDL kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserit seviyelerini etkileyen, poligenik dislipidemiye katkıda bulunan 30’a kadar lokus tanımlamıştır.[3]Çok büyük HDL gibi HDL alt fraksiyonlarının spesifik lipid bileşimini anlamak, geleneksel toplam HDL kolesterol ölçümlerinin ötesinde, bir bireyin kardiyovasküler riski hakkında daha rafine içgörüler sağlayabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Lipid seviyelerindeki varyasyonlar, çok büyük HDL’daki toplam lipidler dahil olmak üzere, halk sağlığı için geniş kapsamlı etkilere sahiptir. Kardiyovasküler hastalıklar, dünya genelinde morbidite ve mortalitenin önde gelen bir nedeni olmaya devam etmektedir. Genetik varyantları ve bunların lipid fenotipleri üzerindeki etkilerini tanımlayarak, araştırmacılar hastalık mekanizmalarını daha iyi anlayabilir ve daha yüksek genetik riske sahip bireyleri belirleyebilir. Bu bilgi, dislipidemi ve kardiyovasküler komplikasyonlarının riskini azaltmak amacıyla hedefe yönelik yaşam tarzı müdahaleleri veya farmakolojik tedaviler dahil olmak üzere, kişiselleştirilmiş önleme stratejilerinin geliştirilmesini kolaylaştırmaktadır. Lipid seviyelerinin yüksek kalıtsallığı, bu alandaki sürekli genetik araştırmanın önemini vurgulamakta ve kalp hastalığının küresel yükünü azaltma çabalarına katkıda bulunmaktadır.[1]
Metodolojik ve İstatistiksel Kapsam
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kapsam”Çalışma, Framingham Kalp Çalışması (FHS) ve InCHIANTI gibi belirli kohortlardaki akrabalık ilişkilerini sırasıyla doğrusal karma etkili modeller ve varyans bileşeni tabanlı skor testleri kullanarak dikkate almak için güçlü istatistiksel yöntemler kullanmış olsa da[3], ilişkili bireylerin dahil edilmesi, bağımsız genetik etkilerin yorumlanmasına, yalnızca ilişkisiz bireylere dayalı analizlere kıyasla, doğası gereği karmaşıklık katmaktadır. Ayrıca, test edilen tüm SNP’ler için aditif bir modele güvenilmesi, ilk genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) için standart olsa da, dominans veya epistazi gibi daha karmaşık genetik etkileşimleri tam olarak yakalayamayabilir, bu da çok büyük HDL’deki toplam lipitlere ek genetik katkıları gözden kaçırma potansiyeline sahiptir. Tüm ilk keşif kohortları (Evre 1) için spesifik örneklem büyüklükleri sağlanan bağlamda detaylandırılmamıştır; bu durum, daha küçük etki boyutlarına sahip veya daha düşük frekanslı varyantları tespit etmek için istatistiksel gücün tam bir değerlendirmesini sınırlayabilir.
Genellenebilirlik ve Fenotip Özgüllüğü
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Özgüllüğü”Birincil genetik analizler, özellikle FHS içinde, “Avrupa kökenli Amerikalılar” olarak tanımlanan bireyler üzerinde yürütülmüştür.[3] Popülasyon alt yapısını kontrol etmek amacıyla on adet köken-bilgilendirici temel bileşen için düzeltmeler yapılmış olsa da,[3]bu demografik odaklanma, bulguların farklı genetik mimarilerin veya allel frekanslarının çok büyük HDL’deki toplam lipidleri etkileyebileceği, diğer atalara ait geçmişe sahip popülasyonlara doğrudan genellenebilirliğini sınırlamaktadır. Ek olarak, çalışmalar lipoprotein konsantrasyonlarını, HDL kolesterol de dahil olmak üzere, geniş çapta değerlendirmiş olsa da,[3] “çok büyük HDL’deki toplam lipidler”in belirli bir fenotip olarak nicelikselleştirilmesi için kesin metodolojiler detaylandırılmamıştır. Yaş, cinsiyet ve köken için yapılan düzeltmelerden sonra standartlaştırılmış rezidüellerin kullanılması,[3] ilişkilendirme için sağlam bir yaklaşım sunsa da, çok büyük HDL alt fraksiyonları için spesifik analizler hakkında açık bilgi olmaksızın, bu son derece spesifik lipid özelliğine doğrudan ilgililik, daha fazla doğrulama gerektirebilir.
Dikkate Alınmayan Etkiler ve Biyolojik Karmaşıklık
Section titled “Dikkate Alınmayan Etkiler ve Biyolojik Karmaşıklık”Araştırma, yaş, cinsiyet ve soy gibi başlıca karıştırıcı faktörler için düzeltme yapmış ve uygun olduğunda lipid düşürücü tedavi alan bireyleri hariç tutmuştur.[3]Ancak, beslenme alışkanlıkları, fiziksel aktivite düzeyleri, sigara içme durumu veya diğer komorbiditelerin varlığı dahil olmak üzere diğer önemli çevresel ve yaşam tarzı faktörlerinin etkisi, analizlerde dikkate alındığına dair kapsamlı bir şekilde detaylandırılmamıştır. Bu ölçülmemiş faktörler veya karmaşık gen-çevre etkileşimleri, çok büyük HDL’deki toplam lipidlerdeki varyabiliteye önemli ölçüde katkıda bulunabilir ve gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri potansiyel olarak modüle edebilir. FHS modelleri, “kalıntı heritabiliteye izin veren rastgele poligenik bir etki” içermiş olsa da,[3] özelliğin poligenik doğasını kabul ederek, çalışma ağırlıklı olarak yaygın varyantları tanımlamaya odaklanmıştır. Bu durum, sıklıkla “eksik heritabilite” olarak adlandırılan özelliğin heritabilitesinin önemli bir kısmının, bu yaygın varyant GWAS’ının kapsamı dışında kalan daha nadir genetik varyantlara, yapısal varyasyonlara veya daha karmaşık genetik etkileşimlere hala atfedilebileceği anlamına gelir; bu da çok büyük HDL’deki toplam lipidlerin genetik mimarisini tam olarak anlamada kalan bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, bir bireyin lipid profilini, çok büyük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partiküllerindeki toplam lipid seviyeleri de dahil olmak üzere, şekillendirmede kritik bir rol oynar. Bu varyasyonlar, lipid metabolizmasının karmaşık yollarında yer alan enzimlerin, apolipoproteinlerin ve diğer proteinlerin aktivitesini etkileyebilir, böylece dislipidemi ve ilişkili kardiyovasküler durumlar için riski etkiler. Bu spesifik genetik etkileri anlamak, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi ve potansiyel terapötik stratejiler hakkında içgörü sağlar.
Birkaç tek nükleotid polimorfizmi (SNP), kan dolaşımındaki yağları parçalamaktan sorumlu anahtar enzimler olan lipazları kodlayan genleri etkiler.LIPC geni, çeşitli lipoproteinlerde, HDL dahil olmak üzere, trigliseritleri ve fosfolipidleri hidrolize eden, boyutunu ve kompozisyonunu etkileyen bir enzim olan hepatik lipaz üretir. LIPC’deki rs1077835 gibi varyantlar, değişmiş hepatik lipaz aktivitesi ile ilişkilidir, bu da HDL kolesterol konsantrasyonlarını ve potansiyel olarak çok büyük HDL partiküllerindeki toplam lipidleri etkiler.[1] Benzer şekilde, LPL lipoproteini lipazı kodlar; bu, trigliserit açısından zengin lipoproteinlerden trigliseritleri, bunları yağ asitlerine parçalayarak temizlemek için kritik bir enzimdir ve HDL oluşumu ile yeniden şekillenmesini önemli ölçüde etkileyen bir süreçtir. LPL’deki rs325 varyantı, enzim verimliliğini modüle edebilir, trigliserit seviyelerini etkileyerek ve dolaylı olarak HDL kompozisyonunu etkileyerek.[3] Endotelyal lipazı kodlayan LIPG geni, ayrıca HDL yüzeyindeki fosfolipidleri hidrolize ederek HDL metabolizmasına katkıda bulunur; rs77960347 gibi varyasyonlar, HDL kolesterol seviyelerindeki değişikliklerle ilişkilidir.[3] Bu lipazla ilişkili varyantlar, dolaşımdaki HDL’nin lipid içeriğini ve partikül boyutunu kolektif olarak hassas bir şekilde ayarlar, koruyucu fonksiyonlarını etkiler.
Diğer varyantlar, kolesterol taşınımı ve yağ asidi sentezinde yer alan genleri etkiler ve bunlar lipid profilinin ayrılmaz bir parçasıdır. Örneğin, PLTP geni, lipoproteinler arasında fosfolipidlerin ve kolesterol esterlerinin transferini kolaylaştıran ve HDL yeniden şekillenmesinde ve ters kolesterol taşınımında önemli bir rol oynayan fosfolipid transfer proteinini kodlar. PLTP’deki rs6073958 gibi varyantlar, ekspresyonunu ve aktivitesini etkileyebilir, böylece HDL kolesterol seviyelerini ve potansiyel olarak çok büyük HDL lipidlerini etkiler.[4] CETPgeni, lipoproteinler arasında kolesteril esterleri ve trigliseritlerin değişimine aracılık eden çok önemli bir enzim olan kolesteril ester transfer proteinini kodlar.HERPUD1 - CETP bölgesindeki rs9989419 gibi varyasyonların CETP aktivitesini etkilediği bilinmektedir, bu da HDL kolesterol konsantrasyonlarını etkiler.[1] Ek olarak, FADS1 ve FADS2 genleri, çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezi için çok önemli olan yağ asidi desatüraz enzimlerini kodlar. Bu gen kümesindeki rs174554 varyantı, değişmiş yağ asidi profilleriyle ilişkilidir ve çok büyük HDL de dahil olmak üzere lipoproteinlerin lipid içeriğini dolaylı olarak etkileyebilir.[1] APOC4gibi Apolipoprotein genleri, lipoprotein partiküllerinin temel bileşenleridir ve sıklıklaAPOE-APOC1-APOC4-APOC2gibi gen kümelerinde bulunur. Bu genler, enzim aktivitesini düzenleyen, reseptör ligandları olarak işlev gören ve lipoprotein yapısını stabilize eden apolipoproteinleri kodlar.APOC4 veya daha geniş APOC4-APOC2 kümesinin içinde veya yakınında bulunan rs5167 varyantı, LDL kolesterol ve trigliserit seviyelerindeki varyasyonlarla ilişkilidir, bu da çok büyük HDL’nin kompozisyonunu dolaylı olarak etkileyebilir.[4]Çok büyük HDL lipidleri üzerindeki doğrudan etkileri karmaşık olsa da, bu apolipoproteinler genel lipid taşıma sistemi için kritiktir, bu nedenle herhangi bir bozulma tüm lipoprotein fraksiyonlarına yayılabilir.ALDH1A2’deki rs1601935 ve rs10162642 gibi varyantlar, gen ekspresyonu üzerinde geniş etkilere sahip, lipid homeostazını etkileyen metabolik yolları modüle edebilen bir sinyal molekülü olan retinoik asit sentezinde yer alan bir geni etkiler. Benzer şekilde, nükleer por kompleksi proteini kodlayan bir gen olan NUP93’teki rs79600951 , gen regülasyonu veya hücresel taşıma üzerindeki etkileri aracılığıyla lipid metabolizmasını dolaylı olarak etkileyebilir. Bu son varyantların çok büyük HDL toplam lipidlerini etkileme mekanizmaları hala araştırılmakta olsa da, varlıkları, lipid özelliklerinin altında yatan geniş genetik mimariyi vurgulamaktadır.[5]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Operasyonel Tanım ve Fenotip Ölçümü
Section titled “Operasyonel Tanım ve Fenotip Ölçümü”Özellik, ‘çok büyük HDL’deki toplam lipidler,’ genetik ilişkilendirme çalışmaları bağlamında türetilmiş “cinsiyete özgü rezidüel lipoprotein konsantrasyonları” ile operasyonel olarak tanımlanır.[3] Bu rezidüeller, genotip-fenotip ilişkilendirme analizi için spesifik fenotipler olarak hizmet eder ve bilinen kovaryatlardan genetik etkileri izole etmek amacıyla yapılan istatistiksel bir ayarlamayı yansıtır.[3]Özellikle, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü ve trigliseritleri içeren bu konsantrasyonlar, titiz bir ayarlama sürecinden geçer.[3]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kullanımına yönelik olarak, bu lipoprotein konsantrasyonları, yaş, yaşın karesi (age^2) ve on adet soy bilgisi veren temel bileşen için regresyon ayarlaması yapıldıktan sonra oluşturulmuştur.[3] Bu ayarlama, demografik faktörler ve popülasyon alt yapısı gibi potansiyel karıştırıcı etkileri azaltmayı amaçlamış, rezidüel değerlerin altta yatan genetik katkıları daha doğru bir şekilde temsil etmesini sağlamıştır.[3] Bu ayarlamaların ardından, rezidüeller ortalaması 0 ve standart sapması 1 olacak şekilde standardize edildi; bu, farklı çalışma kohortları arasında tutarlı karşılaştırma ve fenotipler olarak sonraki analizleri için kritik bir adımdır.[3]
Lipit Metabolizması Araştırmalarında Terminoloji
Section titled “Lipit Metabolizması Araştırmalarında Terminoloji”Lipit metabolizması araştırmaları alanında, “lipoprotein konsantrasyonları” kanda HDL kolesterolü, LDL kolesterolü ve trigliseritler dahil olmak üzere çeşitli lipit taşıyan partikülleri kapsayan geniş bir şemsiye terim olarak kullanılır.[3]Bu bileşenler, bir bireyin lipit profilini yansıtan kritik biyobelirteçlerdir. Çalışmalar, özellikle “HDL kolesterolünden” sıkça bahseder, kardiyovasküler risk ve genetik ilişkileri anlamada bir fenotip olarak önemini gösterir.[3] Bu araştırmaların genel klinik ve araştırma bağlamı, çok sayıda genetik varyant ve çevresel faktörden etkilenen anormal lipit seviyeleri ile karakterize karmaşık bir durum olan “poligenik dislipidemi”dir.[3] Kullanılan nomenklatür, genetik belirteçleri (SNP’ler) gözlemlenen özelliklere bağlamak için kullanılan istatistiksel yöntemleri tanımlamak üzere “genotip-fenotip ilişkilendirme analizi” gibi terimler kullanarak genetik epidemiyolojide standartlaştırılmış uygulamalarla uyumludur.[3] SNP etkileri için “additif model” kavramı da temel olup, belirli bir allelin her kopyasının gözlemlenen fenotipe artımlı olarak katkıda bulunduğu anlamına gelir.[3] Bu yapılandırılmış terminoloji, lipit özelliklerinin genetik mimarisini araştıran farklı araştırma çabaları arasındaki bulguların netliğini ve karşılaştırılabilirliğini sağlar.
Fenotip Standardizasyonu İçin Metodolojik Yaklaşımlar
Section titled “Fenotip Standardizasyonu İçin Metodolojik Yaklaşımlar”Genetik analiz için lipid fenotiplerinin sağlam ölçümü ve sınıflandırılması, veri kalitesini ve yorumlanabilirliği sağlamak amacıyla titiz metodolojik yaklaşımları içerir. Bazı çalışmalarda katılımcı dahil etme için temel bir kriter, açlık lipid konsantrasyonlarının mevcut olmasıydı ve kritik bir dışlama kriteri, bilinen lipid düşürücü tedavi kullanımıydı.[3] Bu dışlama, ilaç etkilerinin içsel lipid seviyeleri ve genetik yatkınlıkların değerlendirmesini karıştırmasını önlemek için hayati öneme sahiptir.[3] Örneğin, lipid düşürücü tedaviler yaygınlaşmadan önce incelenen ISIS çalışmasındaki katılımcılar, böyle bir dışlama gerektirmiyordu.[3] Daha ileri standardizasyon, rafine fenotipler oluşturmak için karıştırıcı değişkenler için dikkatli bir ayarlama gerektiriyordu. Cinsiyet, yaş ve yaş^2’ye ek olarak, Avrupa kökenli olanlar gibi çalışma örnekleri içindeki popülasyon alt yapısını açıklamak için on adede kadar soy bilgisi veren temel bileşen regresyon modellerine dahil edildi.[3] Fenotip tanımına yönelik bu boyutsal yaklaşım, basit ham ölçümlerin ötesine geçerek, genetik olmayan belirleyicilerden kaynaklanan gürültüyü en aza indirerek lipid özellikleriyle ilişkili genetik varyantların daha hassas bir şekilde tanımlanmasını sağlar.[3] Ayarlama süreci, doğrusal karışık etkili modeller kullanılarak ilişkili bireylerin ele alınması da dahil olmak üzere, fenotipleri doğru genetik ilişkilendirme keşfi için hazırlamak amacıyla kapsamlı bir stratejiyi yansıtmaktadır.[3]
Lipit Metabolizması Düzenlenmesi Üzerindeki Etkiler
Section titled “Lipit Metabolizması Düzenlenmesi Üzerindeki Etkiler”Genetik faktörler, metabolik yolların çeşitli yönlerini etkileyerek lipit konsantrasyonlarının belirlenmesinde önemli bir rol oynar. Örneğin, _TRIB1_ geni, mitojenle aktive olan protein kinazların düzenlenmesinde rol oynayan bir G-protein bağlı reseptör kaynaklı protein kodlar.[2] Bu yol, lipit metabolizması için kritiktir ve _TRIB1_ genindeki varyasyonlar, vücuttaki lipitlerin genel işlenmesini, sentezini ve yıkımını etkileyebilir.[2]Lipit metabolizması üzerindeki bu denli geniş düzenleyici etkiler, toplam lipit içeriğini ve çok büyük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) dahil olmak üzere çeşitli lipoprotein partiküllerinin özelliklerini etkileyebilir.
Karmaşık Genetik Lokuslar ve İlişkili Varyantlar
Section titled “Karmaşık Genetik Lokuslar ve İlişkili Varyantlar”Belirli karmaşık genetik lokuslar, lipid profillerindeki değişkenliğe katkıda bulunur. _NCAN_ genine yakın bölge, örneğin, 500 kilobazdan fazla bir alanı kapsar ve yaklaşık 20 geni içerir.[2] Bu geniş bölge içinde, _NCAN_genindeki kodlama yapan, eşanlamlı olmayan bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP) olan*rs2228603 * (Pro92Ser), lipid konsantrasyonları ile güçlü bir ilişki kanıtı göstermiştir.[2] Bu durum, bu tür geniş, gen açısından zengin alanlar içindeki genetik varyasyonların genel lipid seviyelerini önemli ölçüde modüle edebileceğini, böylece çok büyük HDL parçacıklarında bulunan toplam lipidlerin bileşimini ve miktarını etkileyebileceğini göstermektedir.
Lipoprotein Profillerinin Diğer Genetik Modülatörleri
Section titled “Lipoprotein Profillerinin Diğer Genetik Modülatörleri”Ek genetik varyasyonlar, lipoprotein profillerinin modülatörü olarak da işlev görerek genel lipit tablosuna katkıda bulunabilir.CILP2 yakınındaki bir ilişki sinyali, hem LDL kolesterol hem de trigliserit konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkili olan rs16996148 adlı bir SNP’yi içerir.[2] Artmış LDL kolesterol konsantrasyonları ile bağlantılı allel, artmış trigliserit konsantrasyonları ile de ilişkili olup, lipit özellikleri üzerinde koordineli bir genetik etkiyi vurgulamaktadır.[2]Doğrudan LDL ve trigliseritleri etkilemesine rağmen, daha geniş lipoprotein sistemi üzerindeki bu tür genetik etkiler, çok büyük HDL içindeki toplam lipit içeriği de dahil olmak üzere tüm lipoprotein parçacıklarının dengesini ve özelliklerini dolaylı olarak etkileyebilir.
Lipit Konsantrasyonlarının Genetik Belirleyicileri
Section titled “Lipit Konsantrasyonlarının Genetik Belirleyicileri”Genetik varyasyonlar, lipit konsantrasyonlarındaki bireysel farklılıkları etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. Örneğin, NCAN genini kapsayan önemli bir ilişkilendirme sinyali, geniş bir genomik bölgeye yayılarak lipit seviyeleri üzerinde karmaşık bir genetik etki olduğunu düşündürmektedir.[2] Bu bölgede, NCANgeni içinde yer alan belirli bir nonsinonim kodlayıcı tek nükleotid polimorfizmi (SNP),rs2228603 (Pro92Ser), lipit konsantrasyonları ile güçlü bir ilişki göstermiştir.[2] Ayrıca, CILP2 geninin yakınında yer alan bir SNP olan rs16996148 , hem artan LDL kolesterol hem de trigliserit konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve dolaşımdaki lipit profillerini modüle eden belirli genetik lokusları vurgulamaktadır.[2] Bu genetik bulgular, DNA dizilerindeki varyasyonların bireyler arasındaki lipit metabolizmasında gözlenen değişkenliğe nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.
Lipit Metabolizmasında Moleküler Mekanizmalar
Section titled “Lipit Metabolizmasında Moleküler Mekanizmalar”Lipit metabolizmasının düzenlenmesi, çeşitli moleküler ve hücresel süreçlerin karmaşık bir etkileşimini içerir. Bu tür mekanizmalardan biri, lipoproteinlerin kendilerini veya onlarla etkileşime giren reseptörleri potansiyel olarak değiştirebilecek, yaygın olarak eksprese edilen bir glikoziltransferaz enzimini içerir.[2] Bu tür modifikasyonlar, lipoproteinlerin yapısını ve işlevini değiştirebildiği için kritik öneme sahiptir; sentezlerini, taşınmalarını ve hücreler tarafından alınmalarını etkiler. Bu enzimatik eylemler, vücut içinde uygun lipit dengesini sürdürmek için temel olup, lipitlerin dolaşım sistemi boyunca nasıl işlendiğini ve dağıtıldığını etkiler.[2]
Hücresel Sinyalleşme ve Lipit Regülasyonu
Section titled “Hücresel Sinyalleşme ve Lipit Regülasyonu”Hücresel sinyal yolları, homeostazı sürdürmek için çeşitli uyaranlara yanıt vererek lipid metabolizmasının kontrolünde ayrılmaz bir rol oynar. Örneğin, TRIB1 geni, mitojenle aktive olan protein kinazların (MAPK’ler) düzenlenmesinde rol oynayan bir G-protein bağlı reseptör kaynaklı proteini kodlar.[2] Bu yolak, lipid metabolizmasıyla ilgili olanlar da dahil olmak üzere çok sayıda hücresel fonksiyonu etkileyebilen kritik bir sinyal kaskadıdır. MAPK aktivitesinin modülasyonu aracılığıyla, TRIB1 lipitlerin sentezini, yıkımını ve genel regülasyonunu etkileyen hücresel yanıtları düzenlemede muhtemelen bir rol oynar.[2]
Sistemik Lipid Homeostazı ve Etkileşimler
Section titled “Sistemik Lipid Homeostazı ve Etkileşimler”Vücudun lipid profili, farklı lipid bileşenlerinin birbiriyle bağlantılı olduğu ve sistemik homeostazı sürdürmek için düzenlendiği dinamik bir sistemdir. Araştırmalar, artmış LDL kolesterol konsantrasyonları ile ilişkili bir allelin, artmış trigliserid konsantrasyonları ile de bağlantılı olduğunu göstermiştir.[2] Bu gözlem, bu iki lipid özelliği arasında ılımlı pozitif bir korelasyonu vurgulamakta, genetik faktörlerin birden fazla lipid bileşeni üzerinde koordineli bir etki gösterebileceğini işaret etmektedir.[2] Bu tür karmaşık ilişkiler, bir lipid yolundaki bozuklukların tüm lipid sistemi boyunca dalgalanma etkileri yaratarak genel metabolik sağlığa nasıl katkıda bulunduğunu anlamak için elzemdir.
HDL Biyogenezi ve Fosfolipid Metabolizması
Section titled “HDL Biyogenezi ve Fosfolipid Metabolizması”Çok büyük HDL dahil olmak üzere yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) parçacıklarının oluşumu ve olgunlaşması, anahtar proteinlerin karşılıklı etkileşiminden kritik düzeyde etkilenen dinamik bir süreçtir.APOA1, HDL’ün birincil yapısal proteini olarak işlev görür ve varlığı, yeni oluşan HDL parçacıklarının ilk birleşimi için esastır. Fosfolipid transfer proteini (PLTP), fosfolipidleri lipoproteinler arasında yeniden dağıtmakta önemli bir rol oynar, bu da HDL parçacıklarının genişlemesine ve daha büyük, çok büyük HDL oluşumuna katkıda bulunur.[6] Çalışmalar, farelerde insan PLTP ve insan APOA1 transgenlerini ifade etmenin prebeta-HDL, APOA1 ve fosfolipid seviyelerinde bir artışa yol açtığını ve HDL biyogenezi ile lipid içeriğindeki işbirlikçi katılımlarını vurguladığını göstermektedir.[6] Tersine, PLTP geninin hedeflenmiş mutasyonu, genel HDL seviyelerini önemli ölçüde azaltır ve HDL’nin dolaşımdaki havuzunu ve ilişkili lipidlerini sürdürmedeki vazgeçilmez işlevinin altını çizer.[7]
HDL Yeniden Şekillenmesinin Enzimatik Düzenlenmesi
Section titled “HDL Yeniden Şekillenmesinin Enzimatik Düzenlenmesi”HDL partiküllerinin büyüklüğü ve lipid bileşimi, dolaşımdaki lipoproteinleri yeniden şekillendiren enzimatik aktivitelerden önemli ölçüde etkilenir. Hepatik lipaz (LIPC), HDL dahil olmak üzere lipoproteinlerdeki trigliseritleri ve fosfolipidleri hidrolize eden lipolitik aktiviteye sahip bir enzimdir ve böylece HDL’nin boyutunu ve yoğunluğunu etkiler. LIPC promotör bölgesindeki -514C->T polimorfizmi gibi genetik varyasyonlar, değişmiş plazma lipid düzeyleri ile ilişkilendirilmiştir.[8] Bu durum, LIPC’nin transkripsiyonel regülasyonunun, ekspresyonunu ve sonraki enzimatik aktivitesini modüle ederek, HDL partiküllerinin katabolizmasını ve yeniden şekillenmesini ve sonuç olarak çok büyük HDL içindeki toplam lipid içeriğini etkileyebileceğini düşündürmektedir. Bu tür düzenleyici mekanizmalar, genel lipid homeostazında önemli bir kontrol noktası teşkil etmekte ve poligenik dislipidemiye katkıda bulunabilir.[3]
Lipid Profillerinin Diyet ve Çevresel Modülatörleri
Section titled “Lipid Profillerinin Diyet ve Çevresel Modülatörleri”Diyet müdahaleleri, lipid ve lipoprotein düzeylerini yöneten metabolik yolları önemli ölçüde etkileyebilir ve terapötik modülasyon için yollar sunabilir. Diyet balık yağlarının tüketiminin, hipertrigliseridemisi olan bireylerde plazma lipidlerini, lipoproteinlerini ve apoproteinlerini azalttığı gösterilmiştir.[9]Bu etki, spesifik diyet bileşenlerinin geniş bir metabolik düzenleme uygulayabileceğini, lipid biyosentezi, katabolizması veya lipoprotein partiküllerine birleşmesinden sorumlu yollardaki akışı değiştirebileceğini göstermektedir. Bu tür sistemik azalmalar, çeşitli lipid sınıfları arasında koordineli bir düzenlemeyi ima eder; substrat bulunabilirliğini veya metabolizmalarında yer alan enzimatik aktiviteleri etkileyerek, çok büyük HDL dahil olmak üzere farklı HDL alt fraksiyonlarının toplam lipid içeriğini potansiyel olarak etkileyebilir.
Moleküler Mimari ve Protein-Protein Etkileşimleri
Section titled “Moleküler Mimari ve Protein-Protein Etkileşimleri”Lipid metabolizması ve HDL yapısında yer alan proteinlerin işlevselliği, büyük ölçüde hassas moleküler mimarilerine ve diğer proteinler ve lipidlerle etkileşimlerine bağlıdır. Protein yapısal motifleri, lipoprotein komplekslerinin oluşumu, stabilitesi ve işlevi için hayati öneme sahip bu karmaşık etkileşimleri kolaylaştırır. Örneğin, tetratrikopeptit tekrar (TPR) motifi, protein-protein etkileşimlerine aracılık eden iyi bilinen bir yapısal birimdir.[10] Sunulan bağlamda çok büyük HDL için doğrudan detaylandırılmamış olsa da, bu tür motifler, lipid transfer proteinlerini, apolipoproteinleri ve HDL metabolizmasında yer alan enzimleri destekleyen iskele ve etkileşim ağları için temeldir. Bu spesifik moleküler etkileşimler, HDL partiküllerinin yapısal bütünlüğünü sürdürmek ve lipidlerin transferini ve değişimini düzenlemek için hayati öneme sahiptir; böylece karmaşık ağ etkileşimleri aracılığıyla çok büyük HDL içindeki toplam lipid içeriğini etkiler.
References
Section titled “References”[1] Aulchenko YS, et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47–55.
[2] Willer CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169.
[3] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 94–99.
[4] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56–65.
[5] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[6] Jiang, X. C., et al. “Increased prebeta-high density lipoprotein, apolipoprotein AI, and phospholipid in mice expressing the human phospholipid transfer protein and human apolipoprotein AI transgenes.”J. Clin. Invest., vol. 98, no. 11, 1996, pp. 2373–2380.
[7] Jiang, X. C., et al. “Targeted mutation of plasma phospholipid transfer protein gene markedly reduces high-density lipoprotein levels.”J. Clin. Invest., vol. 103, no. 7, 1999, pp. 907–914.
[8] Isaacs, A., et al. “The -514C->T hepatic lipase promoter region polymorphism and plasma lipids: a meta-analysis.” J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 89, no. 8, 2004, pp. 3858–3863.
[9] Phillipson, B. E., et al. “Reduction of plasma lipids, lipoproteins, and apoproteins by dietary fish oils in patients with hypertriglyceridemia.” N. Engl. J. Med., vol. 312, no. 19, 1985, pp. 1210–1216.
[10] Blatch, G. L., and M. Lassle. “The tetratricopeptide repeat: a structural motif mediating protein-protein interactions.” Bioessays, vol. 21, no. 11, 1999, pp. 932–939.