Küçük LDL'deki Toplam Lipitler
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Küçük düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partikülleri,LDL’in farklı bir alt sınıfını temsil eder ve küçük boyutlarıyla (yaklaşık 18.7 nm) karakterizedir.[1] LDLdahil olmak üzere lipoproteinler, kolesterol ve trigliseritler gibi çeşitli lipidlerin kan dolaşımı boyunca taşınması için esastır. Bu spesifik küçük LDL partikülleri içindeki bu lipidlerin genel içeriği, “küçük LDL’deki toplam lipidler” olarak adlandırılır. Dolaşımdaki lipid düzeyleri, kardiyovasküler hastalığın önemli belirleyicileri olarak kabul edilir ve morbidite ile ilişkilidir.[2] Araştırmalar, bu lipidlerin düzeylerinin yüksek kalıtılabilirliğe sahip olduğunu ve bunun önemli bir genetik etki olduğunu düşündürmektedir.[2]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Lipid metabolizması, lipidlerin sentezini, taşınmasını ve yıkımını düzenleyen çok sayıda gen ve proteinin dahil olduğu karmaşık bir biyolojik süreçtir. APOE/APOC cluster, APOB, CELSR2, PSRC1, SORT1, LDLR, HMGCR, MYLIP/GMPR, PPP1R3B, PCSK9, CR1L, AR, KSR2, TIMD4, HAVCR1 ve MAFB gibi genlerin, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla LDL seviyelerini etkilediği belirlenmiştir.[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9] Bu genler, kolesterol sentezi (HMGCR), lipoprotein montajı ve katabolizması (APOB, LDLR, APOE) ve düzenleyici işlevler (PCSK9, LDL reseptörü yıkımını etkiler) dahil olmak üzere çeşitli roller üstlenir.[3], [4] Örneğin, PPP1R3B glikojen metabolizmasında rol oynar ve trigliseritlerin biyoyararlanımını dolaylı olarak etkileyerek LDL-c seviyelerini etkileyebilir.[6] TIMD4 ve HAVCR1 gibi diğer genler, makrofajlarda fosfatidilserin reseptörleri olarak işlev görürken, MAFB ise LDL ile ilişkili proteinle etkileşen bir transkripsiyon faktörüdür; bu durum, lipid regülasyonunda yer alan geniş biyolojik yolları vurgulamaktadır.[9]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Dislipidemi, yüksek LDL dahil olmak üzere anormal dolaşımdaki lipid düzeyleri ile karakterize olup, koroner arter hastalığı (CAD) için önemli bir risk faktörüdür.[2], [6], [7], [10]“Küçük LDL’deki toplam lipidler” fenotipi, küçük, yoğun LDL partikülleri genellikle daha aterojenik kabul edildiğinden, standart LDL kolesterol ölçümlerinin ötesinde kardiyovasküler risk hakkında daha kapsamlı bir anlayış sağlayabilir. Genetik çalışmalar, lipid metabolizmasını etkileyen genlerdeki varyantları KAH riski ile tutarlı bir şekilde ilişkilendirmiştir.[6] Statin tedavileri gibi tıbbi müdahaleler, bu riskleri azaltmak için plazma lipid düzeylerini, özellikle LDL kolesterolü düşürmek amacıyla yaygın olarak reçete edilir.[10]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kardiyovasküler hastalıklar, genellikle dislipidemi tarafından etkilenerek, önemli bir küresel sağlık yükünü temsil etmektedir.[2] Karmaşık lipid özelliklerinin, küçük LDL’daki toplam lipidler gibi, genetik temelini anlamak halk sağlığı için hayati önem taşımaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), popülasyonlar arasında lipid konsantrasyonlarındaki değişkenliğe katkıda bulunan çok sayıda genetik lokus tanımlayarak bu anlayışı geliştirmiştir.[2], [5], [7], [9]Bu bilgi, genetik riski artmış bireylerin belirlenmesini kolaylaştırmakta, potansiyel olarak daha erken teşhise, daha hedefe yönelik önleme stratejilerine ve kişiselleştirilmiş tedavilerin geliştirilmesine olanak tanımaktadır. Lipid özelliklerinin genetik mimarisini çözerek, araştırmacılar kardiyovasküler hastalıkların toplumsal etkisini azaltmayı ve genel halk sağlığı sonuçlarını iyileştirmeyi hedeflemektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Büyük ölçekli meta-analizler genetik keşif için istatistiksel gücü önemli ölçüde artırmış olsa da, belirli bireysel kohort analizleri veya belirli cinsiyetlere odaklananlar gibi yüksek düzeyde tabakalandırılmış alt analizler hala güçte kısıtlamalar yaşayabilir ve potansiyel olarak daha az sağlam veya tespit edilemeyen ilişkilere yol açabilir.[5] Lipit düşürücü tedavi gören bireyleri hariç tutma veya tedavi edilmemiş lipit değerlerini impute etme yaygın uygulaması, seçilim yanlılıkları ortaya çıkarabilir ve bu tür tedavilerin yaygın olduğu daha geniş klinik popülasyona bulguların doğrudan uygulanabilirliğini potansiyel olarak sınırlayabilir.[11] Ayrıca, yaşın karesinin bir kovaryat olarak dahil edilmesindeki varyasyonlar veya çalışmalar arasında aykırı değerlerin hariç tutulması için farklı kriterler gibi analitik düzeltmelerdeki tutarsızlıklar, rapor edilen etki büyüklüklerini ve genel istatistiksel sonuçları etkileyebilecek ince bir heterojenite ortaya çıkarabilir.[11] Fenotip ölçümü de zorluklar içermektedir; özellikle, daha yüksek trigliserit konsantrasyonlarında doğruluğunun azaldığı bilinen ve belirli bireylerin hariç tutulmasını gerektiren LDL kolesterolü hesaplamak için Friedewald formülünün kullanılması dikkat çekicidir.[3] Araştırmalar ayrıca, APOE’deki rs7412 gibi yüksek etkili varyantların birçok önceki genotipleme dizisinde bulunmamasının, LDL kolesterol varyasyonuna gerçek katkılarının hafife alınmasına yol açmış olabileceğini ve genetik manzaranın algılanan eksiksizliğini etkilediğini vurgulamaktadır.[12] Bu metodolojik farklılıklar, potansiyel yanlılıkları en aza indirmek ve genetik ilişkilerin doğruluğunu artırmak için kapsamlı genomik kapsamla birlikte tutarlı ve kesin fenotipleme ihtiyacının altını çizmektedir.
Farklı Popülasyonlarda Genellenebilirlik Zorlukları
Section titled “Farklı Popülasyonlarda Genellenebilirlik Zorlukları”Önemli bir kısıtlama, birçok araştırma çabasının ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmasından kaynaklanmaktadır[13], bu da bulguların diğer etnik gruplara genellenebilirliğini kısıtlamaktadır. Çalışmalar çok etnikli kohortları içermeye veya Çinli veya Afro-Amerikan kökenli gibi Avrupa dışı popülasyonları özel olarak araştırmaya başlamış olsa da[11], karşılaştırmalar sıklıkla popülasyona özgü genetik ilişkiler veya yaygın varyantlar için değişen etki büyüklükleri ortaya koymaktadır[14]. Bu durum, LDL kolesterol ve diğer lipid seviyelerini etkileyen genetik mimarinin kökenler arasında önemli ölçüde farklılık gösterebileceğini, bir popülasyondan elde edilen bulguların diğerine doğrudan aktarılamayabileceğini düşündürmektedir.
Ayrıca, erken dönem genom çapında ilişkilendirme çalışmaları bazen katılımcıları diyabet gibi belirli hastalıkların varlığına veya yokluğuna göre seçmiştir[2]. Daha güncel çalışmalar popülasyon tabanlı kohortları giderek daha fazla kullanmış olsa da, başlangıçtaki belirleme yanlılıkları genetik ilişkilerin tespitini ve bunların popülasyon düzeyindeki etkilerinin kesin tahminini hala etkileyebilir. Bu nedenle, lipid seviyeleri üzerindeki genetik etkilerin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, daha geniş uygulanabilirlik ve doğruluk sağlamak için atadan farklı ve seçilmemiş geniş bir popülasyon yelpazesinde kapsamlı araştırmalar gerektirmektedir.
Açıklanamayan Genetik ve Çevresel Etkiler
Section titled “Açıklanamayan Genetik ve Çevresel Etkiler”Lipid düzeyleriyle ilişkili çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, topluca tanımlanan yaygın varyantlar, popülasyonda LDL kolesterol ve diğer lipid özelliklerinde gözlemlenen toplam fenotipik varyasyonun yalnızca mütevazı bir kısmını, bazen toplam değişkenliğin %6’sı kadar az bir kısmını açıklar.[2] Genellikle “eksik kalıtım” olarak adlandırılan bu fenomen, lipid düzeylerinin genetik belirleyicilerinin önemli bir kısmının hala keşfedilmeyi beklediğini ima etmektedir. Potansiyel açıklamalar arasında daha büyük etkilere sahip nadir varyantların katkıları, karmaşık gen-gen etkileşimleri veya mevcut genotipleme teknolojileri tarafından henüz yeterince kapsanmayan ek yaygın varyantlar yer almaktadır.[12]Genetik faktörlerin ötesinde, çevresel ve yaşam tarzı unsurları, özellikle diyet ve fiziksel aktivite, lipid konsantrasyonlarındaki varyasyonlara önemli katkıda bulunan faktörler olarak iyi bilinmektedir.[15] Bu faktörler lipid düzeylerini bağımsız olarak etkileyebilir ve genetik yatkınlıklarla karmaşık şekillerde etkileşebilir. Çalışmalar genellikle bu bilinen karıştırıcı faktörleri kontrol etse de, gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık mekanizmaları hala büyük ölçüde yeterince araştırılmamıştır. LDL kolesterolregülasyonunun daha eksiksiz bir resmi, daha geniş bir genetik varyasyon yelpazesini ayrıntılı, uzunlamasına çevresel maruziyet verileriyle entegre eden sofistike modeller gerektirecektir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, küçük düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partiküllerindeki toplam lipid konsantrasyonu da dahil olmak üzere, bir bireyin lipid profilini belirlemede hayati bir rol oynar. Bu varyantlar, kolesterol sentezi, taşınımı ve metabolizmasında yer alan çeşitli genlerde bulunur. Etkilerini anlamak, kardiyovasküler sağlığın genetik temellerine dair içgörüler sağlar.
LDL metabolizmasında yer alan temel genler arasında APOB ve LDLR bulunur. APOB(Apolipoprotein B), LDL partiküllerinin birincil yapısal proteinidir ve partiküllerin montajı ile reseptörler tarafından tanınması için elzemdir.APOB geni içinde veya yakınında bulunan rs693 ve rs563290 gibi varyantlar, bu proteinin stabilitesini veya miktarını değiştirebilir, bu da dolaşımdaki LDL partiküllerinin, küçük LDL de dahil olmak üzere, sayısını ve kompozisyonunu doğrudan etkiler. Benzer şekilde, LDLR(Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Reseptörü), LDL’nin kan dolaşımından temizlenmesi için hayati öneme sahiptir.rs6511720 ve rs12151108 gibi genetik varyasyonlar, LDLR fonksiyonunun etkinliğini etkileyerek dolaşımdaki LDL kolesterol düzeylerinde farklılıklara yol açabilir.[7] Bu varyasyonlar toplu olarak, bir bireyin yüksek LDL’ye duyarlılığına ve küçük LDL alt fraksiyonlarındaki ilgili değişikliklere katkıda bulunur. Ayrıca, PCSK9 (Proprotein Konvertaz Subtilisin/Kexin Tip 9) gibi genler LDLR yıkımını düzenler ve rs11591147 , rs11206517 ve rs472495 gibi varyantlar PCSK9 aktivitesini etkileyebilir, böylece LDLR mevcudiyetini ve dolayısıyla LDL düzeylerini etkiler. Diğer önemli bir gen ise, kolesterol biyosentezinde hız sınırlayıcı enzim olan HMGCR (3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA redüktaz)‘dır. Bazen CERT1 (Seramid Transfer Proteini) ile de bağlantılı olan rs12916 varyantı, kolesterol sentez oranlarını modüle edebilir, bu da genel lipid profiline ve küçük LDL’deki toplam lipidlere katkıda bulunur.
CELSR2 (Kaderin EGF LAG Yedi Geçişli G Tipi Reseptör 2) ve PSRC1 (Proliferasyon-Spesifik Protein 1)‘i kapsayan genomik bölge, LDL kolesterol konsantrasyonları ile sürekli olarak ilişkilendirilen önemli bir lokustur. Bu bölgedeki rs646776 ve rs12740374 gibi varyantların bu genlerin ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkilediği, dolayısıyla lipid metabolizmasını etkilediği düşünülmektedir.[7] CELSR2, hücre-hücre etkileşimleri ve sinyal iletiminde rol oynayan bir kaderin ailesi üyesidir ve hepatik lipid işlenmesini dolaylı olarak etkileyebilirken, PSRC1 hücresel proliferasyonda rollere sahiptir. Bu kümedeki genetik varyasyonların birleşik etkisi, küçük LDL partiküllerinin lipid içeriği de dahil olmak üzere belirli LDL seviyelerine genetik yatkınlığa katkıda bulunur.[7]Bu ilişkileri anlamak, bir bireyin kolesterol yönetimini hedefleyen diyet ve yaşam tarzı müdahalelerine verdiği yanıtlardaki değişkenliği açıklamaya yardımcı olur.
Büyük lipid düzenleyici genlerin ötesinde, çeşitli genomik bölgelerde bulunan diğer varyantlar da küçük LDL’deki toplam lipidlerin karmaşık düzenlenmesine katkıda bulunur. Örneğin, hücre adezyonunda rol oynayan bir gen olan NECTIN2 (Nektin Hücre Adezyon Molekülü 2) yakınındaki rs7254892 varyantı, lipid işlenmesini veya inflamasyonu dolaylı olarak etkileyen hücresel süreçleri etkileyebilir ve potansiyel olarak küçük LDL özelliklerini etkileyebilir. CEACAM16-AS1 (CEACAM16 antisens RNA 1) ve BCL3 (B-hücre CLL/lenfoma 3) arasında bulunan rs62117160 varyantı, gen ekspresyonunu veya immün yanıtları etkileyebilir ve bu da sistemik lipid metabolizması üzerinde aşağı akış etkilerine sahip olabilir. Bu varyantlar, rs12151108 (ayrıca bir kromatin düzenleyici olan SMARCA4 ile ilişkili) ve rs563290 (ayrıca bir tudor alanı içeren protein olan TDRD15 ile ilişkili) gibi diğer varyantlarla birlikte, lipid özelliklerinin kapsamlı poligenik yapısını vurgular.[7] Büyük ölçekli genetik analizlerden elde edilen bu tür bulgular, her biri potansiyel olarak küçük bir etkiye sahip olan çok sayıda genetik faktörün, bir bireyin lipid profilini toplu olarak nasıl şekillendirdiğini ve küçük LDL partiküllerindeki toplam lipid düzeylerini nasıl etkilediğini ortaya koymaktadır.[7]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Lipid Özelliklerinin Tanımlanması ve Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Lipid Özelliklerinin Tanımlanması ve Ölçüm Yaklaşımları”Lipid özellikleri; LDL kolesterol, HDL kolesterol ve trigliseritler gibi bileşenleri kapsayarak, bir bireyin metabolik sağlığının kritik belirteçleridir.[9] Bu dolaşımdaki lipid düzeyleri, bir bireyin bazal lipid profilinin doğru bir temsilini sağlamak amacıyla genellikle açlık kan örneklerinden değerlendirilir.[9] Sağlam genetik ilişkilendirme çalışmaları amacıyla, ham lipid konsantrasyonları, dağılımlarını normalleştirmek ve farklı çalışma popülasyonlarında tutarlılığı sağlamak için doğal logaritma dönüşümü gibi belirli istatistiksel dönüşümlerden geçer.[6] Bu standardizasyon, çarpıklığı en aza indirmeye yardımcı olur ve daha doğru istatistiksel modellemeye olanak tanır.
Araştırmalarda bu lipid özellikleri için daha ileri operasyonel tanımlar, temel bileşenler kullanılarak cinsiyet, yaş, yaşın karesi ve ana soy geçmişi gibi potansiyel karıştırıcı değişkenler için kapsamlı ayarlamalar içerir.[9]Ortaya çıkan “rezidüel lipoprotein konsantrasyonları” daha sonra ortalaması sıfır ve standart sapması bir olacak şekilde standardize edilir ve sonraki genotip-fenotip ilişkilendirme analizleri için arıtılmış fenotipler olarak hizmet eder.[9] Bu dikkatlice işlenmiş ve ayarlanmış değerler, dolaşımdaki lipid düzeylerini etkileyen genetik varyantları kesin olarak tanımlamak için esastır.[9]
Lipid Fenotiplerinin Sınıflandırılması ve İlişkili Durumlar
Section titled “Lipid Fenotiplerinin Sınıflandırılması ve İlişkili Durumlar”Daha geniş klinik ve araştırma ortamı, anormal lipid profillerini genellikle “dislipidemi” şemsiye terimi altında sınıflandırır; bu durum, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanabilir.[9] Özellikle, “poligenik dislipidemi”, çok sayıda genetik varyantın LDL kolesterolü ve trigliseritler gibi lipid özelliklerinin değişmiş konsantrasyonlarına topluca katkıda bulunduğu vakaları ifade eder.[9] Genetik keşif bağlamında, lipid fenotipleri, başlangıç aşamalarında klinik tanısal kesme noktalarına göre kesin bir şekilde kategorize edilmek yerine, bu altta yatan genetik ilişkileri tanımlamak için sistematik olarak analiz edilir.[9] Klinik uygulama, dislipidemiyi yönetmek için belirli tanı kriterlerine ve eşik değerlere dayanırken, araştırma çalışmaları sıklıkla boyutsal bir yaklaşım benimser ve tüm popülasyonlarda sürekli lipid özellik değerlerini (örn. LDL kolesterol seviyeleri) analiz eder.[9]Bu metodolojik seçim, lipid konsantrasyonlarının tüm spektrumunda ince genetik etkilerin tespitini kolaylaştırır; bu etkiler daha sonra koroner arter hastalığı riski gibi sağlık sonuçları üzerindeki daha geniş etkileri açısından incelenebilir.[6] Bu, genetik varyantların lipid profillerini nasıl değiştirdiğine dair kapsamlı bir anlayışa olanak tanır.
Lipid Genetiğinde Terminoloji ve Adlandırma
Section titled “Lipid Genetiğinde Terminoloji ve Adlandırma”Lipidlerin genetik çalışmalarında kullanılan terminoloji, belirli biyokimyasal ölçümlere ve kullanılan analitik yöntemlere atıfta bulunarak hassasiyetiyle öne çıkar. Temel terimler arasında, kan dolaşımındaki lipid taşıyıcı partiküllerin değişken seviyelerini tanımlayan “lipoprotein konsantrasyonları” veLDL kolesterol, HDL kolesterol ve trigliseritler gibi belirgin “lipid özellikleri” yer almaktadır.[9] Bu özelliklerin genetik mimarisine yönelik araştırmalar, belirli bir allelin her kopyasının gözlemlenen özellik değerine bağımsız olarak katkıda bulunduğunu varsayan kalıtımın “additif modeli” kullanılarak “SNP etkilerini” modellemeyi sıklıkla içerir.[9] Bu alanın merkezinde, belirli genetik varyasyonları gözlemlenebilir lipid seviyeleriyle ilişkilendirmek üzere tasarlanmış istatistiksel bir çerçeve olan “genotip-fenotip ilişkilendirme analizi” yer almaktadır.[9] Bu analizler aracılığıyla araştırmacılar, bu ölçülen özelliklerle anlamlı istatistiksel korelasyon gösteren genetik belirteçler olan “lipidle ilişkili varyantları” tanımlarlar.[16] Dahası, araştırmacılar, gözlemlenen lipit seviyelerinin öncelikli olarak bireyin doğuştan gelen genetik ve çevresel yatkınlıklarını yansıttığından emin olmak için, genellikle “lipit düşürücü tedavi” gibi karıştırıcı faktörleri, bu tür ilaçları kullanan katılımcıları hariç tutarak titizlikle hesaba katarlar.[9]
Lipit Metabolizması ve Taşınmasının Dinamikleri
Section titled “Lipit Metabolizması ve Taşınmasının Dinamikleri”Lipitler, özellikle düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve trigliseritler (TG), insan fizyolojisinde enerji depoları ve hücreler için yapısal elemanlar olarak hizmet eden kritik bileşenlerdir, ancak düzenlenmelerindeki bozukluklar sağlığı önemli ölçüde etkiler. LDL, esas olarak kolesterolü karaciğerden periferik dokulara taşımaktan sorumluyken, TG öncelikli olarak enerji depolar. Yüksek LDL konsantrasyonları, aterosklerozun önemli bir tetikleyicisidir; bu süreçte LDL kolesterolü arter duvarlarında birikerek miyokard enfarktüsü ve inme gibi kardiyovasküler hastalıklara (KVH) yol açar.[7]Tersine, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), fazla kolesterolü atılmak üzere karaciğere geri taşıyarak faydalı bir rol oynar.[7] Bu lipoproteinlerin genel dengesi, çok sayıda anahtar biyomolekül ve yolak içeren karmaşık metabolik süreçler, hücresel fonksiyonlar ve düzenleyici ağlar aracılığıyla sürdürülür.
Bu karmaşık süreçler, lipit taşınımını ve sterol metabolizmasını düzenlemek için VLDLR, APOB, APOE, CYP7A1, APOA1, HNF1A ve HNF4A gibi genleri entegre eden retinoid X reseptör (RXR) aktivasyon yolu gibi spesifik moleküler ve hücresel yolakları içerir.[16] Kolesterol sentezi için HMG-CoA redüktaz (HMGCR) ve lipit taşınımı için çok düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (VLDLR) dahil olmak üzere kritik enzimler ve reseptörler, bu yolakların merkezindedir.[16] Ek olarak, PPARA, ABCB11 ve UGT1A1gibi genler tarafından transkripsiyonel olarak düzenlenen nükleer hormon reseptörleri, lipit metabolizması ve safra asidi biyosentezinde hayati bir rol oynar.[16] Hatta VEGFA gibi vasküler endotelyal büyüme faktörleri bile lipitleri periferik dokulara yönlendirmede beklenmedik bir role sahiptir ve bu durum lipit biyolojisinin sistemik ve birbirine bağlı doğasını vurgulamaktadır.[16]
Lipid Homeostazının Genetik Mimarisi
Section titled “Lipid Homeostazının Genetik Mimarisi”Dolaşımdaki lipid seviyeleri, küçük LDL içindeki toplam lipidler de dahil olmak üzere, genetik faktörlerin toplam varyasyonlarının %40-50’sini oluşturduğu, yüksek oranda kalıtsal özelliklerdir.[3] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), lipid seviyeleriyle anlamlı derecede ilişkili 100’den fazla genetik lokus tanımlamıştır.[17] APOB, APOE-C1-C4-C2 kümesi, CELSR2, HMGCR, LDLR ve PCSK9gibi anahtar genler, lipoprotein montajı, kolesterol sentezi ve LDL reseptör aracılı alım gibi süreçleri etkileyerek LDL seviyeleriyle güçlü bir şekilde bağlantılıdır.[6] Örneğin, HMGCRyakınındaki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) alternatif eklenmeyi etkileyerek enzim fonksiyonunu bozabilirken,rs28362286 gibi spesifik PCSK9 varyantları azalmış LDL ile ilişkilidir.[3] Bu ana genlerin ötesinde, diğer lokuslar lipid seviyelerini yöneten karmaşık düzenleyici ağlara katkıda bulunur. Bir ligand bağımlı transkripsiyon faktörü olan androjen reseptörü (AR), özellikle erkeklerde artmış LDL ile ilişkili olan, intron 6’sında yer alan bir varyant olan rs5031002 ’e sahiptir.[5] Benzer şekilde, yeni tanımlanmış bir LDL ilişkisi, bir kompleman reseptör proteinini kodlayan bir gen olan CR1L’nin bir intronu içindeki rs4844614 ’yi içermektedir.[5] Karmaşık etkileşim, protein-protein etkileşimlerine kadar uzanmakta olup, PLTP, APOE, APOB ve LIPC gibi genleri birbirine bağlayan ağların lipid profillerini değiştirdiği bilinmektedir.[16] Bu genetik içgörüler, lipid regülasyonunun poligenik doğasını ve genlerin lipid konsantrasyonlarını etkilediği çeşitli mekanizmaları vurgulamaktadır.
Patofizyolojik Sonuçlar ve Klinik Önemi
Section titled “Patofizyolojik Sonuçlar ve Klinik Önemi”Lipid homeostazisindeki bozukluklar, özellikle küçük LDL’deki toplam lipidlerin ve trigliseritlerin yüksekliği, kardiyovasküler hastalığa (CVD) başlıca patofizyolojik katkıda bulunur.[2] LDL kolesterolün yüksek konsantrasyonları, doğrudan ateroskleroza yol açarak, arterlerde plak oluşumuna ve ardından miyokard enfarktüsü ve inme riskinin artmasına neden olur.[7]Aksine, epidemiyolojik çalışmalar genellikle daha yüksek HDL kolesterol seviyelerini azalmış KAH riskiyle ilişkilendirirken, genetik çalışmalar HDL ile ilişkili varyantlar ile koroner arter hastalığı (CAD) riski arasında daha az net, bazen ters bir ilişki göstermiştir.[16]Bu durum, lipid fraksiyonlarının karmaşıklığını ve hastalık üzerindeki etkilerini vurgulamaktadır.
Lipid disregülasyonunun hastalık üzerindeki derin etkisi, lipid metabolizmasındaki çok sayıda gen ve proteinin kritik rollerini ortaya koyan Mendel tipi dislipidemilerle vurgulanmaktadır.[2] Terapötik müdahaleler bu süreçleri doğrudan hedefler; örneğin, statinler HMG-CoA redüktazı inhibe ederek LDL’yi düşürmede oldukça etkilidir.[4]Genetik çalışmalardan elde edilen moleküler anlayış, kardiyovasküler ve metabolik hastalıklar için yeni tedaviler geliştirmede çok önemlidir.[16] Dahası, AR’ı etkileyenler gibi spesifik genetik faktörler, bir bireyin lipid profiline ve hastalık duyarlılığına katkıda bulunan çeşitli genetik ve fizyolojik mekanizmaları vurgulayarak cinsiyete özgü dislipidemilere yol açabilir.[5]
Genetik, Çevre ve Popülasyon Farklılıklarının Etkileşimi
Section titled “Genetik, Çevre ve Popülasyon Farklılıklarının Etkileşimi”Küçük LDL’deki toplam lipitlerin ve diğer lipit bileşenlerinin düzenlenmesi, hem genetik yatkınlık hem de çevresel faktörlerden etkilenen karmaşık bir özelliktir. Çalışmalar, bel çevresinin APOA5 gen varyantlarının trigliserit seviyeleri üzerindeki etkisini nasıl değiştirebildiği gibi gen-çevre etkileşimlerini ortaya koymuştur.[17]Bu etkileşim, bir bireyin genetik yapısının yaşam tarzı ve antropometrik faktörlerle etkileşime girerek lipit profilini şekillendirdiğini vurgulamaktadır. Dislipideminin poligenik doğası, farklı popülasyonlarda lipit seviyelerindeki varyasyonlara katkıda bulunan düzinelerce lokusun tanımlanmasıyla kanıtlanmıştır.[9] Popülasyon düzeyinde farklılıklar da gözlemlenmektedir; birçok lipit ilişkili genetik lokus “etnik olarak aktarılabilir” olup, farklı soylarda tutarlı etkiler gösterse bile, farklı etnik gruplar arasında ortalama trigliserit ve HDL seviyelerinde varyasyonlar bulunmaktadır.[3] Bu durum, lipit regülasyonu için popülasyona özgü değiştiriciler veya allel frekansları ile ortak bir genetik temele işaret etmektedir. Genetik analiz ayrıca total kolesterolün ötesindeki özelleşmiş lipit fenotiplerini de incelemiştir; LIPC yakınındaki varyantların plazmalojen seviyeleriyle, ABCA1varyantlarının ise sfingomiyelin seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu ortaya koymuştur.[16] Bu bulgular, lipit biyolojisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasının sadece ana lipit bileşenlerini değil, aynı zamanda bunların çeşitli alt fraksiyonlarını ve genetik ve çevresel faktörlerden nasıl farklı şekilde etkilendiklerini de incelemeyi gerektirdiğini göstermektedir.
Lipid Metabolizması ve Taşımasının Düzenlenmesi
Section titled “Lipid Metabolizması ve Taşımasının Düzenlenmesi”Dolaşımdaki düşük yoğunluklu lipoproteindeki (LDL) toplam lipidlerin düzenlenmesi, lipidlerin sentezini, yıkımını ve taşınmasını koordine eden karmaşık sinyalizasyon ve metabolik yolları içerir. PPARA, ABCB11 ve UGT1A1gibi nükleer hormon reseptörleri, sterol metabolik yollardaki genleri transkripsiyonel olarak düzenleyerek lipid metabolizmasında önemli bir rol oynayan kritik bileşenlerdir (.[16] ). VLDLR de bu süreçlere katkıda bulunur; hem retinoid X reseptör (RXR) aktivasyonunda hem de lipid taşınmasında rol oynadığı belirtilmektedir (.[16] ).
Lipid taşınmasında ayrıca APOB ve APOEgibi genler de temel rol oynar; bunlar lipoprotein yapısı ve fonksiyonu için temel olup, bunların birleşmesini ve reseptör aracılı alımını kolaylaştırır.LPL ve CETP dahil olmak üzere diğer genler, dolaşımdaki lipoproteinlerin işlenmesi ve yeniden şekillendirilmesinde yer alarak, lipidlerin farklı partiküller arasındaki dağılımını ve bileşimini etkiler (.[2], [16] ). Ayrıca, PCSK9, LDLR düzeylerini düzenleyerek LDL’nin dolaşımdan temizlenmesini etkilerken, ABCG5 ve DNAH11’in de LDL düzeylerini etkilediği belirlenmiştir (.[3] ).
Lipid Homeostazının Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Kontrolü
Section titled “Lipid Homeostazının Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Kontrolü”Genetik varyantlar, sıklıkla gen ekspresyonunun düzenlenmesi yoluyla toplam lipidler üzerindeki etkilerini gösterirler; karaciğer, omental yağ veya deri altı yağı gibi metabolik olarak aktif dokularda yakındaki genlerin ekspresyon seviyelerini etkileyen ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL’ler) olarak işlev görürler (.[9], [16] ). Örneğin, MLXIPL, trigliserit sentezi genlerinin promotörlerindeki belirli motifleri aktive eden bir protein kodlar ve transkripsiyonel kontrolü doğrudan lipid üretimine bağlar (.[16] ). Benzer şekilde, SREBP2, kolesterol biyosentezi ve yıkımında rol oynayan MVK ve MMAB gibi genlerin ekspresyonunu düzenler.
Transkripsiyonel düzenlemenin ötesinde, post-translasyonel modifikasyonlar ve alternatif ekleme, kritik düzenleyici mekanizmaları temsil eder. Enerji metabolizmasında rol alan bir protein olan GSK3B’nin aktivitesi, AKT1 tarafından fosforilasyon yoluyla düzenlenir ve bu durum, daha geniş metabolik durumları etkileyen önemli bir hücre içi sinyal şelalesini vurgular (.[16] ). Ek olarak, kolesterol sentezinde anahtar bir enzim olan HMGCRyakınındaki yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkilediği ve sonuç olarak LDL seviyelerini etkilediği gösterilmiştir (.[18] ).
Kolesterol Biyosentezi ve Katabolizması
Section titled “Kolesterol Biyosentezi ve Katabolizması”LDL’deki toplam lipidlerin dengesi, kolesterol biyosentezi ve katabolizmasını düzenleyen karmaşık yollara büyük ölçüde bağlıdır. HMGCR, kolesterol sentezinde iyi bilinen hız kısıtlayıcı bir enzimdir; aktivitesi hücresel kolesterol homeostazını sürdürmek için kritik öneme sahiptir ve lipid düşürücü tedaviler için birincil bir hedeftir (.[4], [18] ). Ayrıca, SREBP2 tarafından düzenlenen MVK ve MMAB genleri, kolesterol metabolizmasında farklı roller oynar; MVK biyosentetik yolda erken bir adımı katalize eden mevalonat kinazı kodlarken, MMAB ise kolesterolü parçalayan metabolik bir yolda yer alır (.[16] ).
Bu biyosentetik ve yıkıcı süreçler, sistemik lipid dengesini sağlamak için diğer metabolik yollarla entegre olmuştur. Örneğin, CYP7A1, kolesterol katabolizması ve atılımı için önemli bir yol oluşturan safra asidi biyosentez yollarına atanmıştır (.[16] ). Bu yolların ilk sentezden modifikasyona ve eliminasyona kadar koordineli düzenlenmesi, LDL gibi lipoproteinlerdeki genel lipid bileşimini belirlemede temeldir.
Lipoprotein Dinamiği ve Ağ Etkileşimleri
Section titled “Lipoprotein Dinamiği ve Ağ Etkileşimleri”Dolaşımdaki lipoproteinlerin dinamik doğası ve protein-protein etkileşimlerinin karmaşık ağı, LDL’daki toplam lipidlerin seviyelerini ve bileşimini derinden etkiler. Çalışmalar, LDL ile ilişkili SNP’lerin yakınında kodlanan proteinler arasında, örneğin PLTP, APOE, APOB ve LIPC’yi birbirine bağlayan bir ağ gibi aşırı sayıda doğrudan fiziksel etkileşimin olduğunu ortaya koymuştur (.[16] ). Başka bir önemli etkileşim ağı ise VLDLR, APOE, APOB, CETP ve LPL’yi içermekte olup, bunların hepsi lipoprotein metabolizmasını ve lipid dağılımını şekillendiren karmaşık etkileşime katkıda bulunmaktadır.
Spesifik genler, lipoprotein yapısını ve işlevini ayrıca modüle eder.LIPC, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) kalıntılarının yeniden modellenmesi için çok önemli olan hepatik lipaz aktivitesini etkileyerek, LDL oluşumu ve modifikasyonu için mevcut olan lipid havuzunu dolaylı olarak etkiler (.[9] ). Ayrıca, GALNT2, lipoproteinleri veya reseptörlerini potansiyel olarak modifiye edebilecek bir glikoziltransferazı kodlayarak, bunların stabilitesini, hedeflenmesini veya diğer moleküllerle etkileşimini değiştirir (.[16] ). Bu birbiriyle bağlantılı yollar ve fiziksel ilişkiler, genel sistemik lipid ortamı için merkezi bir rol oynamaktadır.
Genetik Modifikatörler ve Hastalık İlişkisi
Section titled “Genetik Modifikatörler ve Hastalık İlişkisi”Dolaşımdaki lipid seviyelerinin kalıtımı, %40 ila %60 arasında değişen önemli bir düzeydedir ve LDL’de bulunanlar dahil olmak üzere toplam lipidlerdeki varyasyonlara karşı güçlü genetik yatkınlığı vurgulamaktadır (.[2]). Yukarıda açıklanan yollar içindeki disregülasyon, kardiyovasküler hastalık için önemli risk faktörleri olan dislipidemilerin gelişimine katkıda bulunur (.[2], [9] ). Lipid seviyeleriyle ilişkili lokusların ve genlerin tanımlanması, altta yatan biyoloji ve potansiyel tedavi hedefleri hakkında kritik içgörüler sağlamaktadır.
Bireysel gen etkilerinin ötesinde, gen-çevre etkileşimleri de lipid profillerini modifiye etmede önemli bir rol oynamaktadır. Araştırmalar, bel çevresi gibi faktörlerin, APOA5 genindekiler gibi genetik varyantların trigliserit seviyeleri üzerindeki etkisini modifiye edebileceğini göstermektedir (.[17]). Dahası, açlık lipid seviyelerini etkileyen genetik polimorfizmler, daha yaygın olan “tokluk” durumunda bile etkilerini sıklıkla koruyarak, genetiğin lipid biyolojisi üzerindeki tutarlı etkisini anlık diyet maruziyetinden bağımsız olarak vurgulamaktadır (.[19] ).
Lipoprotein Metabolizması ve Kardiyovasküler Risk Üzerine Genetik İçgörüler
Section titled “Lipoprotein Metabolizması ve Kardiyovasküler Risk Üzerine Genetik İçgörüler”Lipoprotein metabolizmasının genetik temellerini anlamak, lipid profilleri ile kardiyovasküler sağlık arasındaki karmaşık etkileşimi çözümlemek için kritik öneme sahiptir. Kan lipidlerini etkileyen, örneğin LDL kolesterolü (LDL-C) etkileyenler gibi, düşük frekanslı ve nadir kodlama dizisi varyantlarını tanımlayan çalışmalar, dislipidemiye ve Koroner Kalp Hastalığı (CHD) gibi durumlarla ilişkilerine dair mekanik içgörüler sunmaktadır.[10] Örneğin, _PCSK9_’un spesifik allelleri, daha düşük LDL-C seviyeleri ve CHD için önemli ölçüde azalmış bir risk ile ilişkilidir; bu da _PCSK9_’u lipid metabolizmasında önemli bir düzenleyici ve potansiyel bir terapötik hedef olarak öne çıkarmaktadır.[10] Ek olarak, _GCKR_ P446L alleli (rs1260326 ) gibi varyantlar, trigliserit katabolizmasının bir inhibitörü olan _APOC-III_konsantrasyonlarının artmasıyla ilişkilendirilmiştir; bu da dislipidemiye katkıda bulunan yollar ve küçük LDL dahil lipoprotein partiküllerinin bileşimini potansiyel olarak etkileyen mekanizmalar hakkında daha derin bir anlayış sağlamaktadır.[9]
Lipit İlişkili Varyantların Risk Stratifikasyonundaki Klinik Faydası
Section titled “Lipit İlişkili Varyantların Risk Stratifikasyonundaki Klinik Faydası”Genetik varyantlar, kardiyovasküler hastalıkta gelişmiş risk stratifikasyonu için güçlü bir araç sunarak, daha kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına ve özel önleme stratejilerine olanak tanır._PCSK9_genindeki, daha düşük LDL-C’ye yol açan varyantlar, azalmış KAH riski ile güçlü bir ilişki sergilemekte ve kardiyovasküler olaylara doğal olarak daha düşük bir yatkınlığa sahip olabilecek bireyleri belirlemedeki faydalarını işaret etmektedir.[10]Aksine, genetik bilgiler, nükleer manyetik rezonans gibi tekniklerle ölçülen spesifik lipoprotein partikül konsantrasyonları da dahil olmak üzere, lipid profillerine göre dislipidemi veya KAH için daha yüksek risk altında olan bireyleri kesin olarak belirlemeye yardımcı olabilir.[9] Şunu belirtmek önemlidir ki, _ANGPTL8_, _PAFAH1B2_, _COL18A1_ veya _PCSK7_ genlerindekiler gibi, lipid seviyelerini etkileyen tüm genetik varyantlar tutarlı bir şekilde değişmiş KAH riski ile ilişkili değildir. Bu durum, her bir varyantın klinik etkisini sadece lipid ölçümleri üzerindeki etkisinin ötesinde değerlendirme gerekliliğinin altını çizmektedir.[10] Bu nüanslı anlayış, tedavi seçimini yönlendirmek, izleme stratejilerini bilgilendirmek ve bireyin benzersiz genetik lipid profiline göre hedefe yönelik müdahaleler geliştirmek için hayati öneme sahiptir.
Spesifik Lipid Profillerinin Prognostik Önemi
Section titled “Spesifik Lipid Profillerinin Prognostik Önemi”Spesifik lipid fenotipleriyle ilişkili genetik varyantların incelenmesi, özellikle kardiyovasküler sağlık açısından, uzun vadeli sonuçları ve hastalık ilerlemesini tahmin ederek değerli prognostik bilgi sağlar. LDL kolesterolü etkileyen genetik varyasyonlar, örneğin_LPA_ kodlayıcı SNP’si rs3798220 gibi, lipoprotein(a) seviyeleriyle de güçlü ilişkilere sahiptir ve kardiyovasküler risk faktörleri üzerindeki geniş etkilerini ve öngörü potansiyellerini göstermektedir.[9]Genetik olarak düşürülmüş LDL-C ile koroner kalp hastalığı riskinde_PCSK9_ varyantları aracılığıyla gözlemlenen azalma, gelecekteki koroner olayları tahmin etmede genetik olarak belirlenmiş lipid seviyelerinin prognostik değerinin açık bir örneğini sunmaktadır.[10]Bu durum, spesifik lipoprotein partikül konsantrasyonları ve bunların genetik belirleyicileri hakkındaki bilgilerin, bir bireyin lipid profilinin uzun vadeli etkilerini öngörmede çok önemli olabileceğini, potansiyel olarak daha erken müdahalelere ve dislipidemi ile ilişkili komplikasyonların daha iyi yönetilmesine olanak tanıyabileceğini düşündürmektedir.
Küçük LDL’deki Toplam Lipitler Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Küçük LDL’deki Toplam Lipitler Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak küçük LDL’deki toplam lipitlerin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Aile geçmişimde kardiyovasküler hastalık varsa, “kötü” küçük LDL’ye sahip olma olasılığım daha mı yüksektir?
Section titled “1. Aile geçmişimde kardiyovasküler hastalık varsa, “kötü” küçük LDL’ye sahip olma olasılığım daha mı yüksektir?”Evet, güçlü bir genetik bileşen vardır. Araştırmalar, küçük LDL’deki toplam lipid seviyelerinin yüksek kalıtsallığa sahip olduğunu, yani riskinizin önemli bir kısmının genlerinizden geldiğini göstermektedir. Eğer ailenizin kardiyovasküler hastalık öyküsü varsa, bu aterojenik partiküllerin daha yüksek seviyelerine sizi yatkınlaştıran genetik varyasyonları miras alabilirsiniz.
2. Sadece sağlıklı beslenerek ailemin “kötü kolesterol” riskini yenebilir miyim?
Section titled “2. Sadece sağlıklı beslenerek ailemin “kötü kolesterol” riskini yenebilir miyim?”Beslenme gibi yaşam tarzı faktörleri çok önemli olmakla birlikte, genetik, lipid düzeylerinizde önemli bir rol oynar. Birçok gen, vücudunuzun yağları sentezinden yıkımına kadar nasıl işlediğini etkiler. Sağlıklı beslenme ve egzersizle genetik riskleri önemli ölçüde azaltabilirsiniz, ancak kalıtsal yatkınlıklar, bazı bireylerin daha yoğun yönetim veya statinler gibi tıbbi müdahalelere ihtiyaç duyabileceği anlamına gelir.
3. Bazı insanlar ne olursa olsun neden sağlıklı lipit seviyelerine sahip gibi görünüyor?
Section titled “3. Bazı insanlar ne olursa olsun neden sağlıklı lipit seviyelerine sahip gibi görünüyor?”Büyük ölçüde genetik farklılıklardan kaynaklanmaktadır. Bireyler, vücutlarının lipitleri daha verimli bir şekilde işlemesine yardımcı olan genetik varyasyonları miras alabilirler; bu da küçük LDL’deki toplam lipitlerin doğal olarak daha sağlıklı seviyelerine yol açar. APOE, LDLR ve HMGCR gibi genler, kolesterolün nasıl üretildiğini, taşındığını ve vücuttan uzaklaştırıldığını etkileyen ve bu değişkenliğe katkıda bulunan genlerden sadece birkaçıdır.
4. Doktorumdan özellikle “küçük LDL”mi kontrol etmesini istemeli miyim?
Section titled “4. Doktorumdan özellikle “küçük LDL”mi kontrol etmesini istemeli miyim?”Küçük, yoğun LDL parçacıkları, genellikle daha büyük LDL parçacıklarından daha aterojenik kabul edilir; bu da onların arter plağı birikimine daha doğrudan katkıda bulunabileceği anlamına gelir. Standart LDL kolesterol iyi bir gösterge olsa da, “küçük LDL’deki toplam lipidler”inizin anlaşılması, kardiyovasküler riskinize dair daha kapsamlı bir bakış sunabilir. Uzmanlaşmış testlerin sizin için uygun olup olmadığını görmek için doktorunuzla tartışılması gereken iyi bir sorudur.
5. Bir DNA testi, yüksek “kötü” lipitler için kişisel riskimi anlamama yardımcı olur mu?
Section titled “5. Bir DNA testi, yüksek “kötü” lipitler için kişisel riskimi anlamama yardımcı olur mu?”Evet, genetik test değerli bilgiler sağlayabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, lipit konsantrasyonlarını etkileyen birçok genetik konum belirlemiştir. Bu bilgi, yüksek “kötü” lipitler gibi durumlar için artmış genetik riske sahip bireyleri belirlemeye yardımcı olabilir, potansiyel olarak daha erken teşhis ve daha kişiselleştirilmiş önleme stratejilerine rehberlik edebilir.
6. Etnik kökenim sorunlu lipidler için riskimi etkiler mi?
Section titled “6. Etnik kökenim sorunlu lipidler için riskimi etkiler mi?”Evet, etkileyebilir. Genetik çalışmalar, farklı popülasyonlar arasında lipid konsantrasyonlarında varyasyonlar bulmuştur. Birçok gen lipid seviyelerini evrensel olarak etkilese de, spesifik genetik risk faktörleri veya bunların sıklıkları etnik gruplar arasında farklılık gösterebilir ve bu da bir bireyin küçük LDL’deki toplam lipidlerin daha yüksek veya daha düşük seviyelerine yatkınlığını etkiler.
7. Statin kullanıyorsam bu, genlerimin yaptıklarını nasıl etkiler?
Section titled “7. Statin kullanıyorsam bu, genlerimin yaptıklarını nasıl etkiler?”Statinler öncelikli olarak karaciğerinizde kolesterol sentezini azaltarak etki eder, bu da küçük LDL’deki toplam lipidler de dahil olmak üzere genel LDL seviyelerini düşürmeye yardımcı olur. Lipid metabolizması için altta yatan genetik yatkınlığınız devam etse de statinler, yüksek kolesterole yol açan bazı genetik etkilere etkili bir şekilde karşı koyarak kardiyovasküler riskinizi azaltır.
8. Çocuklarım, yüksek “kötü” lipid seviyelerine sahip olma eğilimimi miras alacak mı?
Section titled “8. Çocuklarım, yüksek “kötü” lipid seviyelerine sahip olma eğilimimi miras alacak mı?”Miras kalma olasılığı oldukça yüksektir. Küçük LDL’daki toplam lipidler de dahil olmak üzere, lipid seviyeleri yüksek oranda kalıtsal olduğundan, çocuklarınız kendi lipid metabolizmalarını etkileyen genetik yatkınlıkları sizden (ve partnerinizden) miras alabilir. Bu, yüksek seviyelere sahip olacaklarının garanti olduğu anlamına gelmez, ancak artmış bir genetik riske sahip olabilirler.
9. Kolesterol testlerim neden yüksek çıkıyor, iyi beslenmeme rağmen?
Section titled “9. Kolesterol testlerim neden yüksek çıkıyor, iyi beslenmeme rağmen?”Sağlıklı bir diyet uygulamanıza rağmen, genetiğiniz vücudunuzun lipidleri nasıl işlediğinde önemli bir rol oynar. Genler, vücudunuzun ne kadar kolesterol sentezlediğinden, onu kan dolaşımınızdan ne kadar verimli bir şekilde uzaklaştırdığına kadar her şeyi etkiler. Bu nedenle, çabalarınıza rağmen, genetik faktörler bazen küçük LDL partiküllerindeki lipidler de dahil olmak üzere daha yüksek genel lipid seviyelerine yol açabilir.
10. Küçük LDL parçacıkları benim için gerçekten de normal kolesterolden daha mı kötü?
Section titled “10. Küçük LDL parçacıkları benim için gerçekten de normal kolesterolden daha mı kötü?”Evet, araştırmalar öyle olduğunu göstermektedir. Küçük, yoğun LDL parçacıkları, genellikle daha büyük LDL parçacıklarından daha aterojenik kabul edilir. Bu, onların arter duvarlarında daha kolay hapsolma eğiliminde oldukları ve kalp-damar hastalığına yol açan plak birikimine katkıda bulundukları anlamına gelir; bu da toplam lipid içeriklerini daha spesifik bir risk göstergesi yapar.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Surakka, I., et al. “A genome-wide screen for interactions reveals a new locus on 4p15 modifying the effect of waist-to-hip ratio on total cholesterol.”PLoS Genet, vol. 7, no. 10, 2011, e1002334.
[2] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55. PMID: 19060911.
[3] Coram, M. A., et al. “Genome-wide characterization of shared and distinct genetic components that influence blood lipid levels in ethnically diverse human populations.” Am J Hum Genet, vol. 92, no. 6, 2013, pp. 913–927.
[4] Lowe, J. K., et al. “Genome-wide association studies in an isolated founder population from the Pacific Island of Kosrae.” PLoS Genet, vol. 5, no. 1, 2009, p. e1000365. PMID: 19197348.
[5] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 66-74. PMID: 19060910.
[6] Waterworth, D. M., et al. “Genetic variants influencing circulating lipid levels and risk of coronary artery disease.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 30, no. 10, 2010, pp. 2043-52. PMID: 20864672.
[7] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 161–169.
[8] Zemunik, T., et al. “Genome-wide association study of biochemical traits in Korcula Island, Croatia.” Croat Med J, vol. 50, no. 1, 2009, pp. 23–33.
[9] Kathiresan S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65. PMID: 19060906.
[10] Peloso GM et al. “Association of low-frequency and rare coding-sequence variants with blood lipids and coronary heart disease in 56,000 whites and blacks.”Am J Hum Genet, vol. 94, no. 2, 2014, pp. 223-33. PMID: 24507774.
[11] Kathiresan, S., et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2006, pp. 189-97.
[12] Rasmussen-Torvik, L. J., et al. “High density GWAS for LDL cholesterol in African Americans using electronic medical records reveals a strong protective variant in APOE.” Clinical and Translational Science, vol. 5, no. 5, 2012, pp. 394-99.
[13] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 189–197.
[14] Zhou, L., et al. “A genome wide association study identifies common variants associated with lipid levels in the Chinese population.” PLoS One, vol. 8, no. 12, 2013, e83219.
[15] Igl, W., et al. “Modeling of environmental effects in genome-wide association studies identifies SLC2A2 and HP as novel loci influencing serum cholesterol levels.” PLoS Genetics, vol. 6, no. 1, 2010, e1000794.
[16] Willer, C. J., et al. “Discovery and refinement of loci associated with lipid levels.” Nat Genet, vol. 45, no. 11, 2013, pp. 1297-307. PMID: 24097068.
[17] Wu, Y., et al. “Genetic association with lipids in Filipinos: waist circumference modifies an APOA5effect on triglyceride levels.”J Lipid Res, vol. 54, no. 11, 2013, pp. 3176–3185.
[18] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in Micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2078–2084.
[19] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139–149.