Orta Yoğunluklu Ldl'deki Toplam Lipidler
Orta yoğunluklu düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) içindeki toplam lipidler, kolesterol ve trigliseritler gibi yağların, LDL parçacıklarının belirli bir alt sınıfında bulunan toplam miktarını ifade eder. Bu dolaşımdaki lipid düzeyleri, kardiyovasküler hastalık ve ilişkili morbidite için kritik belirleyicilerdir.[1]Farklı LDL alt sınıflarının bileşimini ve işlevini anlamak, kardiyovasküler riski değerlendirmek için önemlidir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”LDL dahil olmak üzere lipoproteinler, çeşitli lipidlerin kan dolaşımı boyunca dokulara taşınması için gereklidir. LDL partikülleri heterojendir ve boyutlarına göre büyük (25,5 nm), orta (23,0 nm) ve küçük (18,7 nm) alt sınıflara ayrılabilir.[1] Bu partiküllerin spesifik boyutu ve lipid içeriği, onların biyolojik işlevlerini ve sağlık üzerindeki potansiyel etkilerini etkileyebilir. Lipid metabolizması, çok sayıda geni ve bunlara karşılık gelen proteinleri içeren, yüksek düzeyde düzenlenen bir süreçtir. Araştırmalar, serum lipid düzeylerini etkilemede rol oynayan birçok geni tanımlamıştır; bunlar arasında ABCA1, APOB, CELSR2, CETP, DOCK7, GALNT2, GCKR, HMGCR, LDLR, LIPC, LIPG, LPL, MLXIPL, NCAN, PCSK9 ve TRIB1’in yanı sıra APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 ve APOE-APOC1-APOC4-APOC2 gibi spesifik genetik bölgeler de bulunmaktadır.[2] Örneğin, MYLIP/GMPR ve PPP1R3B gibi spesifik lokuslar, LDL kolesterol düzeyleri ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[3]Total kolesterol ve LDL kolesterol arasındaki güçlü korelasyon, birini etkileyen genetik varyantların genellikle diğerini de etkilediği anlamına gelir.[4]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Bir bireyin lipid düzeylerindeki varyasyonlar, LDL partikülleri içindekiler de dahil olmak üzere, genetikten önemli ölçüde etkilenir; dolaşımdaki lipid düzeylerinin kalıtsallığı %40 ile %60 arasında olduğu tahmin edilmektedir.[1]Serum lipidleri ile kardiyovasküler hastalık arasındaki güçlü bağlantı göz önüne alındığında, orta yoğunluklu LDL’deki toplam lipidleri etkileyen genetik faktörleri çözümlemek önemli klinik öneme sahiptir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), LDL kolesterolünü ve diğer lipid özelliklerini etkileyen çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır ve bu ilişkilendirmelerin birçoğu çalışmalar arasında tutarlı bir şekilde tekrarlanmıştır.[2]Ancak, bu bulgulara rağmen, şu anda tanımlanmış yaygın genetik varyantlar, genel popülasyondaki lipid konsantrasyonlarındaki genel varyasyonun yalnızca bir kısmını açıklamaktadır. Sonuç olarak, bu yaygın varyantlar, klinik sınıflandırma amaçları için kardiyovasküler hastalık riskini öngörmede yalnızca marjinal bir iyileşme sağlamaktadır.[2] Statin tedavisi gibi farmakolojik müdahaleler, lipid düzeylerini yönetmede etkilidir; statinler genellikle toplam kolesterolü yaklaşık %20 ve LDL kolesterolü %30 oranında azaltır.[5] Araştırmalarda, bireyler lipid düşürücü ilaç kullanırken, tedavi edilmemiş lipid değerlerini tahmin etmek için sıklıkla düzeltmeler yapılır.[6]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kardiyovasküler hastalıklar, başlıca hastalık ve ölüm nedeni olarak önemli bir küresel sağlık yükü oluşturmaya devam etmektedir. Serum lipidlerinin, farklı LDL alt sınıflarındaki spesifik lipid içeriği dahil olmak üzere, bu durumlar için yerleşik risk faktörleri olduğu göz önüne alındığında, orta LDL’deki toplam lipidler üzerindeki genetik ve çevresel etkileri inceleyen araştırmalar, büyük halk sağlığı etkileri taşımaktadır. Genetik yatkınlıkların belirlenmesi, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmelerini potansiyel olarak geliştirebilir ve daha hedefe yönelik önleyici stratejilerin geliştirilmesine rehberlik edebilir. Bununla birlikte, genetik faktörler, yaşam tarzı seçimleri ve çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşim, lipid düzeylerini yönetme ve genel kardiyovasküler sağlığı geliştirme konusunda kapsamlı bir yaklaşımın gerekliliğinin altını çizmektedir.[4] Devam eden araştırma çabaları, serum lipid düzeylerini etkileyen genetik yapıyı daha fazla aydınlatmaya odaklanmıştır; nihai amaç, anlayışı ve hasta sonuçlarını iyileştirmektir.[2]
Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güç
Section titled “Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güç”Araştırma, çok sayıda genom çapında ilişkilendirme çalışmasının (GWAS) meta-analizinden faydalanmış ve takip replikasyon analizlerini içermiş olsa da, genel örneklem büyüklükleri kapsamlı gen keşfi için bir sınırlama teşkil etmektedir.[7] Özellikle, birincil analiz Framingham Kalp Çalışması’ndan (FHS) 7.423 bireyden ve London Yaşam Bilimleri Prospektif Popülasyon Kohortu’ndan ek 3.733 bireyden elde edilen verileri birleştirdi.[7] Orta LDL’deki toplam lipitlere katkıda bulunan tüm dizi varyantlarını, özellikle de daha küçük etki büyüklüğüne sahip olanları tanımlamak, daha da büyük kohortlardan ve artırılmış istatistiksel güçten faydalanacaktır. Bu mevcut ölçek, birçok genetik etkinin hala tespit edilememiş olabileceğini ve potansiyel olarak özelliğin tam genetik mimarisinin eksik tahmin edilmesine yol açabileceğini düşündürmektedir.
Genellenebilirlik ve Fenotip Kapsamı
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Kapsamı”Bulguların önemli bir sınırlaması, birincil kohortların ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden oluşması nedeniyle genellenebilirlikleri ile ilgilidir.[7] Orta LDL’deki toplam lipidler üzerindeki genetik etkiler, farklı atalardan gelen popülasyonlar arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebilir; bu da tanımlanan varyantların ve bunlarla ilişkili etkilerinin, farklı küresel popülasyonlar için doğrudan uygulanabilir veya tam olarak temsil edici olmayabileceği anlamına gelir. Ek olarak, çalışma ikinci ve üçüncü nesil FHS katılımcılarına odaklanmıştır; bu durum, boylamsal çalışmalar için değerli olsa da, daha geniş popülasyonu tam olarak yansıtmayabilecek belirli kohort özelliklerini beraberinde getirir.[7] Açlık kan lipid fenotiplerine güvenilmesi, standart bir ölçüm olsa da, lipid seviyelerinin bir anlık görüntüsünü sunar ve orta LDL’deki toplam lipidlerin karmaşıklığına katkıda bulunan dinamik metabolik süreçleri veya yemek sonrası varyasyonları tam olarak yakalayamayabilir.
Tanımlanamamış Genetik Katkılar
Section titled “Tanımlanamamış Genetik Katkılar”Orta LDL’daki toplam lipidlere katkıda bulunan yaygın varyantların belirlenmiş olmasına rağmen, bu özelliği etkileyen genetik faktörlerin önemli bir kısmı henüz tam olarak karakterize edilememiştir, bu da süregelen bilgi boşluklarını göstermektedir. Araştırmanın kendisi, daha büyük örneklem boyutları ve geliştirilmiş istatistiksel güç ile ek dizi varyantlarının keşfedilmesinin muhtemel olduğunu vurgulamakta, henüz aydınlatılması gereken bir “kayıp kalıtım” bileşenini düşündürmektedir.[7] Ayrıca, tanımlanmış genetik yatkınlıklar ile çeşitli çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşim ve nüanslı gen-çevre etkileşimleri, orta LDL’deki toplam lipidler üzerindeki kümülatif etkilerini kapsamlı bir şekilde anlamak için daha fazla araştırma gerektiren önemli bir alanı temsil etmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, kan dolaşımındaki çeşitli lipid parçacıklarının seviyelerini, orta yoğunluklu düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) parçacıklarında taşınan toplam lipidler de dahil olmak üzere etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. Bu varyasyonlar, lipid sentezi, taşınması ve temizlenmesinde rol oynayan genlerin işlevini etkileyebilir, böylece bir bireyin kendine özgü lipid profiline ve ilgili sağlık durumlarına yatkınlıklarına katkıda bulunur. Araştırmalar, birden fazla tek nükleotid polimorfizminden (SNP) oluşturulan genetik risk skorlarının, toplam kolesterol (TC), yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), LDL ve trigliseritler (TG) dahil olmak üzere lipid seviyelerini değerlendirmek için faydalı olduğunu göstermektedir.[2] Bu spesifik genetik varyasyonları anlamak, lipid metabolizmasının altında yatan karmaşık genetik mimariyi aydınlatmaya yardımcı olur.
LDL metabolizmasında merkezi olarak rol oynayan _LDLR_, _APOB_ ve _PCSK9_ gibi genlerdeki varyantlar, orta LDL’deki toplam lipidler üzerinde özellikle etkilidir. _LDLR_geni, LDL kolesterolünü kan dolaşımından uzaklaştırmaktan sorumlu temel bir protein olan Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Reseptörünü kodlar ve_SMARCA4_ - _LDLR_ yakınındaki rs12151108 varyantı, onun aktivitesini veya ekspresyonunu etkileyerek LDL temizlenmesini etkileyebilir. _APOB_geni, LDL parçacıklarının birincil yapısal proteini olan Apolipoprotein B’yi üretir vers693 varyantı, bu parçacıkların bileşimini veya metabolizmasını değiştirebilir. _PCSK9_ (Proprotein Konvertaz Subtilisin/Kexin Tip 9), _LDLR_ seviyelerini yıkımını teşvik ederek düzenler ve rs11591147 ile rs11206517 gibi varyantlar, PCSK9 aktivitesini değiştirerek _LDLR_ bulunabilirliğinde ve dolayısıyla orta LDL’deki toplam lipidlerde değişikliklere yol açabilir.[2] Bu genler, lipid homeostazisindeki temel rollerini yansıtan çeşitli lipid özelliklerine yönelik genetik risk skorlarının bilinen bileşenleridir.[2] Diğer varyantlar, mitokondriyal fonksiyon, lipid damlacığı oluşumu ve hücresel trafik gibi süreçleri etkileyen çeşitli hücresel mekanizmalar aracılığıyla lipid seviyelerini etkiler. _TOMM40_ geni, rs1160983 ile ilişkili olup, mitokondriyal protein ithalatında rol oynar ve varyasyonları, genellikle _APOE_ geni ile birlikte, lipid işleme dahil olmak üzere genel hücresel metabolizmayı etkileyebilir. Benzer şekilde, rs58542926 varyantına sahip _TM6SF2_ (Transmembran 6 Süperfamily Üyesi 2), karaciğer lipid metabolizmasında rol oynar, VLDL salgılanmasını ve lipid damlacığı oluşumunu etkileyerek, orta LDL parçacıklarının dolaşımdaki seviyelerini ve lipid içeriğini dolaylı olarak etkiler.[2] _CELSR2_’deki varyantlar, özellikle rs12740374 , genellikle _SORT1_ ve _PSRC1_ ile bağlantılı olup, hepatik lipid işleme ile ilgili mekanizmalar aracılığıyla LDL kolesterol seviyeleri ile ilişkilidir. rs112875651 ’ye sahip _TRIB1AL_ psödogeni, trigliserit ve LDL metabolizmasında rol oynayan bir gen olan _TRIB1_ üzerindeki düzenleyici etkileri yansıtabilir. Ayrıca, _SNX17_ (rs4665972 ), _LDLR_ gibi reseptörlerin hücre yüzeyine geri dönüştürülmesi için çok önemlidir, böylece LDL temizleme verimliliğini etkiler. Son olarak, _BCAM_ (rs118147862 ) ve _ZPR1_ (rs964184 ), hücre adezyonunu, sinyal yollarını veya yine de genel lipid tablosuna ve orta LDL’nin bileşimine katkıda bulunan daha geniş hücresel fonksiyonları etkileyerek lipid seviyeleri üzerinde daha dolaylı etkilere sahip olabilir.[2]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Metabolik Bir Özellik Olarak Tanımı
Section titled “Metabolik Bir Özellik Olarak Tanımı”“Orta yoğunluklu lipoproteinlerdeki toplam lipidler”, metabolik özelliklerin daha geniş kategorisi içinde belirli bir nicel ölçütü ifade eder.[8] Bu özellikler, bir bireyin metabolizmasının karakteristikleridir ve temelindeki genetik ve çevresel etkileri belirlemek amacıyla genellikle bilimsel araştırmalara konu olurlar.[9] “Serum lipid düzeylerinin” bir bileşeni olarak, bu özellik lipid metabolizmasının ve kalıtsal paternlerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasında rol oynar.[10]
Lipid Metabolizması ve İlişkili Durumlar İçindeki Sınıflandırma
Section titled “Lipid Metabolizması ve İlişkili Durumlar İçindeki Sınıflandırma”Bu spesifik lipid ölçümü, lipidleri sentezleme ve parçalama biyokimyasal süreçlerini içeren lipid metabolizmasının geniş alanı içinde sınıflandırılır.[10]“total lipids in medium ldl” ölçümündeki değişiklikler veya spesifik seviyeler, bir bireyin metabolik profilini, özellikle de metabolik sendromla ilişkili olarak değerlendirirken önemlidir.[11] Metabolik sendrom, birbiriyle bağlantılı metabolik risk faktörleri kümesiyle karakterize karmaşık bir durumdur ve bu özellik gibi lipid parametrelerindeki düzensizlik, sendromun klinik tablosuna katkıda bulunur.[11]
Araştırma Bağlamı ve Fenotipik Karakterizasyon
Section titled “Araştırma Bağlamı ve Fenotipik Karakterizasyon”“total lipids in medium ldl” içeren araştırmalar, seviyelerini etkileyen genetik faktörleri tanımlamak için sıklıkla genom çapında ilişkilendirme analizi gibi yaklaşımları kullanır.[8] Bu tür çalışmalar, lipid metabolizmasının fenotipik yönlerini karakterize etmeyi, bu özelliklerin nasıl kalıtıldığını ve diğer fizyolojik ölçümlerle nasıl ilişkilendiğini araştırmayı amaçlar.[9]Belirli bir terim olan “ara fenotip”, enflamasyon ve metabolik sendrom bağlamında C-reaktif protein gibi diğer özelliklere uygulanırken, “total lipids in medium ldl” araştırması, ölçülebilir bir biyolojik özellik olarak, kalıtılabilirlik ve metabolik sağlıkla ilişkileri ortaya çıkarmak için ikiz çalışmalarında bu tür fenotiplerin araştırılmasıyla uyumludur.[12]
Lipit Metabolizması ve Taşınmasının Temel Yolları
Section titled “Lipit Metabolizması ve Taşınmasının Temel Yolları”Toplam lipitlerin, özellikle ortamdaki düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) düzeyinin düzenlenmesi, lipoproteinlerin ve trigliseritlerin sentezini, aktivitesini ve döngüsünü yöneten temel moleküler ve hücresel yollarla karmaşık bir şekilde bağlantılıdır.APOE, APOB ve APOA5 gibi apolipoproteinler dahil olmak üzere anahtar biyomoleküller, bu lipit partiküllerinin yapısal bütünlüğü ve işlevi için merkezi bir role sahiptir.[13] Kolesterol biyosentezinde rol alan MVK gibi enzimler ve LPL, LIPC ve LIPG gibi lipazlar, lipitleri modifiye etmek ve parçalamak için kritik öneme sahiptir.[13] Ayrıca, kolesterol için ABCA1 ve kolesterol esterleri için CETP gibi özelleşmiş taşıyıcılar bu lipitlerin hareketini kolaylaştırırken, LDLR gibi reseptörler hücrelere alımlarını aracılık ederek genel lipit homeostazını sürdürür.[13] Sinyal yolları ve düzenleyici ağlar, bu metabolik süreçlerde de önemli bir rol oynar. Örneğin, retinoid X nükleer reseptör (RXR) aktivasyon yolu, APOB, APOE, CYP7A1, APOA1, HNF1A ve HNF4A gibi genler dahil olmak üzere, lipit metabolizmasıyla ilişkili genetik faktörleri entegre eder.[14] Ek olarak, AKT1-GSK3B ekseni, AKT1’in GSK3B aktivitesini fosforilasyon yoluyla düzenlediği bir sinyal yolunu temsil eder; GSK3B ise daha geniş enerji metabolizmasında rol oynamakta ve kan lipit düzeylerine katkıda bulunmaktadır.[14] Bu birbirine bağlı moleküler mekanizmalar, lipit seviyelerinin hassas kontrolünü sağlar; bu mekanizmalardaki bozulmalar potansiyel olarak patofizyolojik sonuçlara yol açabilir.
Lipid Özelliklerinin Genetik Mimarisi ve Regülasyonu
Section titled “Lipid Özelliklerinin Genetik Mimarisi ve Regülasyonu”Lipid düzeyleri, hem yaygın hem de nadir varyantları, düzenleyici elementleri ve gen ifade paternlerini içeren genetik mekanizmaların karmaşık bir etkileşimi tarafından önemli ölçüde etkilenir. Lipid düzeyleri de dahil olmak üzere, kompleks özelliklerle ilişkili birçok varyant, karaciğer, omental yağ veya deri altı yağ gibi dokularda ifade-kantitatif özellik lokusları (eQTL’ler) olarak işlev görerek, yakındaki genlerin ifadesini düzenleyerek etkilerini gösterir.[14] Belirli örnekler arasında APOA5 yakınındaki varyantlar yer almaktadır; burada rs11820589 , APOA5 proteinine potansiyel olarak zarar veren ve yüksek trigliserit düzeylerinin bir kısmını açıklayan eş anlamlı olmayan bir varyant olan rs3135506 ile güçlü bağlantı dengesizliği içindedir.[15] APOA5’in yukarı akışında yer alan başka bir varyant olan rs662799 , karaciğer hücrelerinde güçlü bir güçlendirici olarak işlev görür ve muhtemelen APOA5 ifadesini cis-etkili bir şekilde düzenleyerek düzenleyici elementlerin lipid metabolizmasındaki rolünü daha da vurgulamaktadır.[15] Popülasyonlar arasındaki genetik farklılıklar da lipid düzeylerindeki varyasyonlara katkıda bulunur. Örneğin, PCSK9 (LDL ile ilişkili) ve APOA/APOC (HDL ile ilişkili) gibi genlerdeki belirli varyantlar, Afrika popülasyonlarında daha yaygındır ve popülasyona özgü genetik faktörleri vurgulamaktadır.[6] Benzer şekilde, CD36 varyantı Tyr325Ter YRI popülasyonunda kayda değer bir sıklığa sahiptir; ancak ABCA1’deki rs4149310 konumundaki HDL’yi artırıcı allel, YRI ve CEU popülasyonları arasında farklı sıklıklar göstererek HDL ile soy bazlı ilişkilenmelere katkıda bulunmaktadır.[6] Ayrıca, lipid özelliklerini etkileyen bölgelerin pozitif doğal seçilim altında olabileceğine dair kanıtlar bulunmaktadır; tıpkı SIK3 geni içindeki Amerindian trigliserit lokusları için gözlemlendiği gibi, bu da lipid metabolizması üzerindeki evrimsel baskıları işaret etmektedir.[15]
Dokuya Özgü Lipit Yönetimi ve Sistemik Etkiler
Section titled “Dokuya Özgü Lipit Yönetimi ve Sistemik Etkiler”Sağlıklı lipit seviyelerinin korunması, çeşitli doku ve organlardaki koordineli eylemleri içerir ve bu eylemler bozulduğunda sistemik sonuçlara yol açar. Örneğin, karaciğer, lipit metabolizmasında merkezi bir rol oynar; bu, APOA5’in bu organdaki yüksek ekspresyonu ve karaciğer hücre hatlarında APOA5 ekspresyonunu etkileyen rs662799 ’ın artırıcı aktivitesinden açıkça görülmektedir.[15] Hepatik fonksiyonların ötesinde, vasküler sistem de kritik bir şekilde dahildir; VEGFA ve VEGFB gibi vasküler endotelyal büyüme faktörleri, lipitleri periferik dokulara hedeflemede beklenmedik bir rol göstermektedir.[14] Bu durum, çeşitli vücut dokularına uygun lipit dağılımının kritik olduğu, karaciğer ve yağ dokusunun ötesine uzanan daha geniş bir sistemik etkiyi vurgulamaktadır.
Bu doku düzeyindeki süreçlerdeki bozulmalar, homeostatik dengesizliklere yol açabilir. VLDLR, LRPAP1 ve VIM gibi genler, belirli modellerde lipit metabolizmasıyla belgelenmiş bağlantılara sahiptir ve farklı dokulardaki karmaşık hücresel fonksiyonları yansıtır.[14] Dahası, araştırma çalışmalarında tanımlanan çok sayıda genetik varyantın toplu etkisi, lipit özelliklerindeki varyasyonun önemli, ancak kısmi bir kısmını açıklar; bu da lipit seviyelerinin vücuttaki birçok birbirine bağlı biyolojik sürecin sistemik bir sonucu olduğunu göstermektedir.[13] Bu sistemik etkileşimler, ortamdaki toplam lipitlerin genel dengesinin temelini oluşturur.
Lipid Bozuklukları için Patofizyolojik Çıkarımlar
Section titled “Lipid Bozuklukları için Patofizyolojik Çıkarımlar”Toplam lipidlerin, özellikle LDL’ın disregülasyonu, koroner arter hastalığı riski de dahil olmak üzere çeşitli patofizyolojik süreçlere önemli ölçüde katkıda bulunur. Lipoproteinlerin ve trigliseridlerin oluşumundan aktivitesine ve yıkımına kadar tüm yaşam döngüsünü etkileyen genler, bu durumlarla ilişkilidir.[13] Örneğin, kolesterol biyosentezindeki MVK gibi anahtar enzimleri veya CETP ve ABCA1 gibi taşıyıcıları etkileyen varyantlar, lipid konsantrasyonlarını değiştirebilir ve hastalığa yatkınlığı artırabilir.[13] TRIB1 yakınındaki ve NCANçevresindeki bölgedeki varyantların keşfi, henüz tam olarak açıklığa kavuşmamış olsa da, lipid disregülasyonuna ve hastalık riskine katkıda bulunabilecek ek mekanizmalar düşündürmektedir.[13] Genetik faktörlerin patofizyolojik durumlar üzerindeki etkisi, APOA5’teki varyantların artmış trigliserid seviyeleriyle ilişkili olduğu hipertrigliseridemi gibi durumlarla daha da gösterilmektedir.[15]Bu tür genetik yatkınlıklar, lipidlerin hassas homeostatik dengesini bozarak metabolik bozuklukların gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunabilir. Belirli genetik varyantların ve bunların fonksiyonel sonuçlarının tanımlanması da dahil olmak üzere, bu hastalık mekanizmalarını anlamak, lipidle ilişkili hastalıkların etiyolojisini aydınlatmak ve hedefe yönelik müdahaleler geliştirmek için esastır.
Lipid Metabolizmasının Transkripsiyonel Düzenlenmesi
Section titled “Lipid Metabolizmasının Transkripsiyonel Düzenlenmesi”Ortamdaki, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) dahil olmak üzere toplam lipitlerin karmaşık dengesi, büyük ölçüde hassas transkripsiyonel düzenleme ile yönetilir ve bu süreç genellikle reseptör aktivasyonuyla başlatılır.PPARA, ABCB11 ve UGT1A1gibi nükleer hormon reseptörleri, sterol metabolik yollarında yer alan genlerin transkripsiyonel kontrolü aracılığıyla lipit metabolizmasını düzenleyerek bu süreçte çok önemli bir rol oynar.[14] Bu bağlamda kilit bir sinyal kaskadı, VLDLR, APOB, APOE, CYP7A1, APOA1, HNF1A ve HNF4A dahil olmak üzere çok sayıda genin işlevlerini entegre eden Retinoid X Reseptör (RXR) aktivasyon yoludur.[14] Bu yol, lipit homeostazının çeşitli yönleri için kritik olan gen ekspresyonunu modüle eder.
Nükleer reseptörlerin ötesinde, belirli transkripsiyon faktörleri lipit sentezini ve yıkımını doğrudan etkiler. Örneğin, MLXIPL, trigliserit sentezinden sorumlu genlerin promotorlarındaki belirli motiflere bağlanarak ve onları aktive ederek transkripsiyonel bir aktivatör olarak işlev görür.[13] Benzer şekilde, transkripsiyon faktörü SREBP2, kolesterol biyosentezinde erken bir adımı katalize eden MVK ve kolesterol yıkımında rol oynayan MMAB gibi genlerin ekspresyonunu kontrol ederek kolesterol metabolizmasını düzenlemede çok önemli bir rol oynar.[13] Bu düzenleyici mekanizmalar, spesifik moleküler sinyallerin lipit gen ekspresyonunda geniş çaplı değişikliklere dönüşerek genel lipit profilini etkilediği hiyerarşik bir kontrol sistemini vurgulamaktadır.
Lipoprotein Montajı, Taşınması ve Katabolizması
Section titled “Lipoprotein Montajı, Taşınması ve Katabolizması”Lipoproteinlerin oluşumunu, aktivitesini ve dönüşümünü kapsayan dinamik yaşam döngüsü, ortamdaki toplam lipidlerin yönetiminde merkezi bir role sahiptir. APOE, APOB ve APOA5 gibi apolipoproteinler, lipid seviyelerini önemli ölçüde etkileyen genler tarafından kodlanan temel yapısal ve fonksiyonel bileşenlerdir.[13] LDLR ve VLDLRgibi lipoprotein reseptörleri, lipoproteinlerin hücrelere alımına aracılık eder;VLDLR ek olarak lipid taşıma yolları ve retinoik X reseptör aktivasyonu ile bağlantılıdır[14], çok yönlü rolünün altını çizmektedir.
Lipidlerin taşınması ve katabolizması, özel enzimler ve taşıyıcılar tarafından daha da kolaylaştırılır. ABCA1 gibi kolesterol taşıyıcıları ve CETP gibi kolesterol ester taşıyıcıları, lipidleri hücreler ve lipoproteinler arasında taşımak için hayati öneme sahiptir.[13] CETP genotipleri, özellikle CETP kütlesi ve aktivitesi, lipid seviyeleri ve koroner risk ile ilişkilidir.[16] LPL, LIPC ve LIPG dahil olmak üzere lipazlar, lipoproteinler içindeki trigliseritlerin ve fosfolipidlerin hidrolizi için temeldir.[13] Bu lipaz aktivitesi dikkatlice düzenlenir; ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi inhibitörler lipidlerin parçalanmasını modüle eder ve hiperlipidemiyi etkiler.[13] Post-translasyonel modifikasyonlar da bir rol oynar, zira GALNT2 gibi glikoziltransferazlar lipoproteinleri veya reseptörlerini değiştirebilir, işlevlerini değiştirerek.[13]
Hücresel Kolesterol ve Trigliserit Homeostazı
Section titled “Hücresel Kolesterol ve Trigliserit Homeostazı”Hücresel metabolik yollar, kolesterol ve trigliseritlerin biyosentezini, yıkımını ve genel akışını hassas bir şekilde kontrol eder. Kolesterol biyosentezi, anahtar enzimatik adımlarla, özellikle MVK (mevalonat kinaz) tarafından katalizlenen reaksiyonla başlar.[13] Bu yoldaki kritik bir düzenleyici nokta, aktivitesi statin ilaçları tarafından kolesterol seviyelerini düşürmek için doğrudan hedeflenen HMGCR enzimidir.[17] Tersine, kolesterol yıkımı, kolesterolü temizlemek için tasarlanmış metabolik yollarda yer alan MMAB gibi proteinleri içerir.[13] Trigliserit homeostazı da sıkı bir şekilde kontrol edilir; MLXIPL bunların sentezinde yer alan genleri aktive ederken,[13] GCKR ise trigliserit seviyeleriyle ilişkili başka bir önemli gendir.[3] Sentez ve yıkımın ötesinde, lipitlerin yağ asidi bileşimi hayati öneme sahiptir; FADS1/2 gen kümesi serum fosfolipitlerinin yağ asidi profillerini değiştirmeyle ilişkilidir.[3] Bu enzimatik kontroller, hücresel ve sistemik lipid dengesini korumak için belirli yollar aracılığıyla akışın hassas bir şekilde ayarlanabileceği metabolik düzenleme noktalarını temsil eder.
Yolaklar Arası İletişim ve Ağ Dinamikleri
Section titled “Yolaklar Arası İletişim ve Ağ Dinamikleri”Lipid metabolizması, izole edilmiş yolaklar topluluğu değil, aksine kapsamlı moleküler etkileşimler ve çapraz konuşma ile karakterize edilen entegre bir ağdır. Çalışmalar, LDL, HDL ve toplam kolesterol ile ilişkili lokuslardaki genler arasında doğrudan protein-protein etkileşimlerinin fazlalığını ortaya koymakta ve bu moleküler bileşenlerin işbirliğine dayalı doğasını vurgulamaktadır.[14] PLTP, APOE, APOB ve LIPC’yi birbirine bağlayanlar veya VLDLR, APOE, APOB, CETP ve LPL’yi birbirine bağlayanlar gibi spesifik etkileşim ağları tanımlanmıştır.[14] Bu ağlar, farklı bileşenlerin lipid taşınmasını ve işlenmesini yönetmek için işbirliği yaptığı kritik merkezleri temsil etmektedir.
Yolak çapraz konuşması, Retinoid X Reseptörü (RXR) aktivasyon yolunda açıkça görülmektedir; bu yolak, VLDLR, APOB, APOE ve CYP7A1dahil olmak üzere çeşitli işlevlerde rol oynayan genleri içererek, nükleer hormon reseptör sinyallemesinin lipid taşınması ve metabolizması ile nasıl bütünleştiğini gözler önüne sermektedir.[14] Dahası, CYP7A1 ve ABCB11 gibi genleri içeren steroid metabolik süreçleri ile safra asidi biyosentezi yolakları arasındaki bağlantı, daha geniş metabolik karşılıklı bağımlılığı gözler önüne sermektedir.[14] APOE-APOC1-APOC4-APOC2 kümesi ve ZNF259-APOA5-A4-C3-A1 kümesi gibi karmaşık genetik lokuslar, birden fazla lipid özelliğini eş zamanlı olarak etkileyerek, entegre işlevlerinden kaynaklanan hiyerarşik düzenlemeyi ve ortaya çıkan özellikleri göstermektedir.[3]
Dislipidemiye ve Hastalık Riskine Genetik Katkılar
Section titled “Dislipidemiye ve Hastalık Riskine Genetik Katkılar”Toplam lipidlerin, özellikle LDL’ın anormal düzeyleri, kardiyovasküler hastalık ve ilişkili morbiditenin önemli belirleyicileridir.[1] Genetik varyantlar, dislipideminin etiyolojisinde önemli bir rol oynar; onlarca yıldır lipid düzeyleriyle tutarlı bir şekilde ilişkilendirilen birçok tanımlanmış gen bulunmaktadır.[2] Yaygın genetik varyantlar, lipid düzeylerindeki varyasyonun bir kısmını açıklasa da, dislipideminin poligenik yapısı, karmaşık etkileşimlerin ve çevresel faktörlerin de katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[1] Belirli genetik varyantlardan kaynaklanan yolak düzensizliği klinik sonuçlara yol açabilir. Örneğin, VEGFA yakınındaki varyantlar, değişmiş kan trigliserit ve HDL düzeyleri ile ilişkilidir; bu durum, vasküler endotelyal büyüme faktörlerinin lipidlerin periferik dokulara hedeflenmesinde beklenmedik bir rolüne işaret etmektedir.[14] Ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyen SNP’ler gibi HMGCR aktivitesini etkileyen genetik faktörler, LDL-kolesterol düzeylerini doğrudan etkiler.[18] Bu genetik bilgiler, terapötik hedeflerin belirlenmesine yol açmıştır; HMGCR, statinler için belirlenmiş bir hedeftir.[17] ve PCSK9, LDL-c düşürücü tedaviler için bir başka önemli hedefi temsil etmektedir.[3] Genetik ve çevre arasındaki etkileşim de kritik öneme sahiptir; bel çevresinin bir APOA5 varyantının trigliserit düzeyleri üzerindeki etkisini nasıl değiştirebileceği ile örneklendiği gibi.[19]
Klinik Uygulamalar ve Risk Değerlendirmesi
Section titled “Klinik Uygulamalar ve Risk Değerlendirmesi”LDL kolesterolü ve diğer dolaşımdaki lipid seviyelerini etkileyen genetik faktörleri anlamak, erken risk değerlendirmesi ve kişiselleştirilmiş hasta yönetimi dahil olmak üzere ileri klinik uygulamalar için çok önemlidir. PCSK9 genindekiler gibi genetik varyantlar önemli klinik fayda göstermiştir; örneğin, daha düşük LDL kolesterol ile ilişkili olan PCSK9 c.137T (p.Arg46Leu; rs11591147 ) alleli, Avrupa kökenli bireylerde Koroner Kalp Hastalığı (CHD) riskinin azalmasıyla bağlantılıdır.[5] Benzer şekilde, daha düşük LDL kolesterol üzerinde etkisi olan başka bir PCSK9 alleli (c.2037C>A [p.Cys679]; rs28362286 ), Afrika kökenli bireylerde azalan KKH riski ile ilişkilidir.[5] Bu bulgular, genetik taramanın risk sınıflandırma stratejilerine dahil edilme potansiyelini vurgulamaktadır; bu sayede erken müdahalelerden veya daha agresif lipid düşürücü tedavilerden fayda görebilecek bireylerin belirlenmesi mümkün olmaktadır.
LDL kolesterolün ötesinde, diğer lipid bileşenleriyle olan genetik ilişkiler prognostik yetenekleri daha da artırmaktadır. LPA kodlayan SNP rs3798220 , LDL kolesterol seviyeleriyle anlamlı derecede ilişkili olup, lipoprotein(a) seviyeleriyle ise daha da güçlü bir ilişki göstermektedir.[7]Lipoprotein(a), kardiyovasküler hastalık için bağımsız bir risk faktörüdür; bu da, onun regülasyonuna dair genetik bilgileri, bir bireyin kardiyovasküler risk profilini iyileştirmek ve önleyici tedbirlere rehberlik etmek açısından değerli kılmaktadır. Ayrıca, dolaşımdaki LDL kolesterol seviyeleriyle ilişkili olanPPP1R3B gibi genetik belirteçler, bir bireyin dislipidemiye yatkınlığını kapsamlı bir şekilde anlamaya katkıda bulunarak, hedeflenmiş tarama protokollerinin geliştirilmesine yardımcı olmaktadır.[3]
Terapötik Gelişim ve Kişiselleştirilmiş Tıp için Genetik İçgörüler
Section titled “Terapötik Gelişim ve Kişiselleştirilmiş Tıp için Genetik İçgörüler”Genetik çalışmalar, lipid metabolizmasını etkileyen genlerin keşfedilmesinde etkili olmuş, böylece yeni terapötik hedefler ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına zemin hazırlamıştır. PCSK9 varyantlarının, LDL kolesterolü düşürmesi ve eş zamanlı olarak KAH riskini azaltmasının tanımlanması, doğrudan yüksek derecede etkili PCSK9 inhibitörlerinin geliştirilmesine yol açmış, insan genetiğinin ilaç keşfindeki gücünü ortaya koymuştur.[5] Bu hedefe yönelik tedaviler, geleneksel tedavilere yanıt vermeyen veya şiddetli hiperkolesterolemisi olan hastalar için lipid yönetiminde önemli bir ilerlemeyi temsil etmektedir.
Ayrıca, genetik araştırmalar yeni mekanizmaları ve potansiyel hedefleri açığa çıkarmaya devam etmektedir. GCKR P446L alleli (rs1260326 ), örneğin, trigliserit katabolizmasının önemli bir inhibitörü olan APOC-III’nin artmış konsantrasyonları ile ilişkilidir.[7] Trigliserit düzenlemesine dair bu mekanistik içgörü, trigliserit metabolizmasını iyileştirmeyi amaçlayan gelecekteki terapötik stratejilere yön verebilir. Benzer şekilde, AFF1’ün dolaşımdaki trigliseritlerle ilişkili yeni bir lokus olarak tanımlanması, lipid metabolizmasındaki kesin fonksiyonu şu anda bilinmemekle birlikte, yeni yolların ve ilaç hedeflerinin keşfedilmesi için devam eden potansiyelin altını çizmektedir.[3] PAFAH1B2 ve COL18A1 gibi genlerdeki varyantların da trigliserit seviyelerini etkilediği tanımlanmıştır; bu durum, lipid fenotiplerinin altında yatan karmaşık bir genetik mimariyi işaret etmekte ve terapötik araştırma için birden fazla yol sunmaktadır.[5]
Risk Tabakalandırması ve Karmaşık Fenotipler
Section titled “Risk Tabakalandırması ve Karmaşık Fenotipler”Genetik analizler, yüksek riskli bireylerin belirlenmesine ve karmaşık lipid fenotipleri ile komorbiditelerle olan ilişkilerinin derinlemesine anlaşılmasına olanak tanıyarak risk tabakalandırmasına önemli katkı sağlamaktadır. PCSK9 genindeki gibi bazı genetik varyantlar hem lipid seviyeleri hem de KKH riski ile açık ilişki gösterirken, lipidler üzerinde büyük etkileri olan diğer düşük frekanslı varyantlar, örneğin ANGPTL8, PAFAH1B2, COL18A1 veya PCSK7 genlerindekiler, geniş çaplı çalışmalarda tutarlı bir şekilde KKH riski ile ilişki göstermemiştir.[5] Bu ayrım, lipid seviyeleri üzerindeki etkilerin her zaman doğrudan klinik sonuçlara dönüşmediğini, bu nedenle birden fazla genetik ve çevresel faktörü bir araya getiren kapsamlı bir değerlendirmeye ihtiyaç duyulduğunu vurgulamaktadır.
Ayrıca, bu genetik varyasyonların incelenmesi, çakışan fenotipler ve sendromik sunumlar hakkında içgörüler sağlayabilir. Düşük, yüksek, orta ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein partikül konsantrasyonları ile spesifik apolipoproteinler ve alt fraksiyonları ölçebilme yeteneği, dislipidemiye daha ayrıntılı bir bakış açısı sunar.[7]Bu detaylı profil oluşturma, genetik içgörülerle birleştirildiğinde, bireyin spesifik lipid profili ve genetik yatkınlığına dayalı olarak kişiye özel önleme stratejileri ve kişiselleştirilmiş tedavi kararlarını mümkün kılarak gelişmiş risk tabakalandırmasına olanak tanır. Bu tür detaylı bir anlayış, olumsuz kardiyovasküler olaylar için özellikle yüksek risk altında olabilecek veya çeşitli lipid düşürücü tedavilere farklı yanıt verebilecek bireyleri belirleyerek kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını destekler.
Orta Yoğunluklu LDL’deki Toplam Lipidler Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Orta Yoğunluklu LDL’deki Toplam Lipidler Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak orta yoğunluklu LDL’deki toplam lipidlerin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Sağlıklı alışkanlıklarıma rağmen lipid düzeylerim neden yüksek?
Section titled “1. Sağlıklı alışkanlıklarıma rağmen lipid düzeylerim neden yüksek?”Lipid düzeyleriniz genetikte önemli ölçüde etkilenir ve varyasyonlarının %40-60’ı kalıtsaldır. Sağlıklı alışkanlıklarınıza rağmen, ABCA1, APOB veya LDLR gibi genleriniz, vücudunuzun kolesterol ve trigliseritler gibi yağları işlemesinde önemli bir rol oynar. Bu, genetik yapınız ve yaşam tarzınız arasında karmaşık bir etkileşimdir.
2. Ailemin kalp sorunları lipid düzeylerimi etkiler mi?
Section titled “2. Ailemin kalp sorunları lipid düzeylerimi etkiler mi?”Evet, aile geçmişiniz, orta LDL partiküllerindekiler de dahil olmak üzere, lipid düzeylerinizi kesinlikle etkileyebilir. Dolaşımdaki lipid düzeylerindeki varyasyonun %40-60’ından genetik sorumludur. Bu, vücudunuzun kolesterol ve trigliseritleri nasıl işlediğini etkileyen yatkınlıkları miras alabileceğiniz ve bunun da kardiyovasküler hastalık riskinizi etkileyeceği anlamına gelir.
3. Yaşam tarzım, kötü aile lipid genlerini yenebilir mi?
Section titled “3. Yaşam tarzım, kötü aile lipid genlerini yenebilir mi?”Genleriniz lipid düzeylerinizi güçlü bir şekilde etkilese de, yaşam tarzı seçimleri kardiyovasküler sağlığı yönetmede kapsamlı bir yaklaşımın parçasıdır. Araştırmalar, genetik ve çevre arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır. Genetik, varyasyonun önemli bir kısmını oluştursa da, sağlıklı alışkanlıklar yine de genel lipid profilinizi olumlu etkileyebilir.
4. Doktorumun bahsettiği ‘orta LDL’ tam olarak nedir?
Section titled “4. Doktorumun bahsettiği ‘orta LDL’ tam olarak nedir?”“Kötü” kolesterol genellikle genel LDL kolesterolüne işaret eder. “Orta LDL”, büyük ve küçük gibi diğer alt sınıflar arasında, boyutuyla (yaklaşık 23.0 nm) ayırt edilen belirli bir LDL parçacığı türüdür. Bu farklı LDL alt sınıflarını ve taşıdıkları toplam lipidleri anlamak, doktorların sizin spesifik kardiyovasküler riskinizi değerlendirmesine yardımcı olur.
5. Etnik Kökenim Lipid Düzeylerimi Etkiler mi?
Section titled “5. Etnik Kökenim Lipid Düzeylerimi Etkiler mi?”Evet, etnik kökeniniz lipid düzeylerinizi etkileyebilir. Orta yoğunluklu LDL’deki toplam lipidleri etkileyen genetik faktörler, farklı atalara ait popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Araştırmalar genellikle Avrupa kökenli bireylere odaklanmaktadır, bu da bulguların çeşitli küresel popülasyonlara tam olarak uygulanamayabileceği veya onları temsil etmeyebileceği anlamına gelir.
6. DNA testleri kalp hastalığı riskim için faydalı mı?
Section titled “6. DNA testleri kalp hastalığı riskim için faydalı mı?”DNA testleri lipid seviyeleriyle ilişkili bazı yaygın genetik varyantları belirleyebilse de, bunlar şu anda popülasyondaki genel varyasyonun yalnızca bir kısmını açıklamaktadır. Bu nedenle, tanımlanan yaygın varyantlar, klinik sınıflandırma amaçları için kardiyovasküler hastalık riskini tahmin etmede yalnızca marjinal bir iyileşme sunmaktadır.
7. Statin kullanırsam, tamamen korunmuş olur muyum?
Section titled “7. Statin kullanırsam, tamamen korunmuş olur muyum?”Statinler etkilidir ve genellikle total kolesterolü yaklaşık %20, LDL kolesterolü ise %30 oranında düşürür. Ancak, lipit düzeylerini yönetmek ve genel kardiyovasküler sağlığı desteklemek kapsamlı bir yaklaşım gerektirir. Bu, sadece ilaç kullanımının ötesinde, genetik faktörlerin, yaşam tarzı seçimlerinin ve çevresel maruziyetlerin karmaşık etkileşimini göz önünde bulundurmayı gerektirir.
8. Kardeşlerim ve ben neden farklı lipid seviyelerine sahibiz?
Section titled “8. Kardeşlerim ve ben neden farklı lipid seviyelerine sahibiz?”Aile içinde bile, lipid seviyelerini etkileyen genetik farklılıklar olabilir. Genetik faktörler dolaşımdaki lipid seviyelerinin %40-60’ını açıklasa da, sizin ve kardeşlerinizin miras aldığı genetik varyantların özel kombinasyonu farklılık gösterebilir; bu da her birinizin vücudunun kolesterol ve trigliserit gibi yağları nasıl işlediğini etkiler. Yaşam tarzı da bu farklılıklarda rol oynar.
9. Bazı insanlar neden doğal olarak iyi lipid seviyelerine sahiptir?
Section titled “9. Bazı insanlar neden doğal olarak iyi lipid seviyelerine sahiptir?”İnsanlar, önemli genetik etkiler nedeniyle doğal olarak farklı lipid seviyelerine sahiptir. Dolaşımdaki lipid seviyelerinin kalıtsallığı %40-60 arasında tahmin edilmektedir; bu, bazı bireylerin LPL veya CETP gibi genlerdeki faydalı varyantlar gibi genetik yatkınlıkları miras aldıkları ve bunların LDL partiküllerindeki kolesterol ve trigliserit seviyelerinin doğal olarak daha düşük olmasına katkıda bulunduğu anlamına gelir.
10. Kalp riskimi öngörmek neden hala zor?
Section titled “10. Kalp riskimi öngörmek neden hala zor?”Bireysel kalp riskini öngörmek karmaşıktır, çünkü şu anda tanımlanan yaygın genetik varyantlar, lipid konsantrasyonlarındaki toplam varyasyonun sadece bir kısmını açıklamaktadır. medium LDL içindeki toplam lipidler gibi özelliklere etki eden hala birçok tanımlanamamış genetik faktör bulunmakta olup, bu durum devam eden bilgi eksikliklerine işaret etmektedir. Bu durum, benzersiz riskinizin tam bir resmini elde etmenin hala zor olduğu anlamına gelir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Surakka, I., et al. “A genome-wide screen for interactions reveals a new locus on 4p15 modifying the effect of waist-to-hip ratio on total cholesterol.”PLoS Genet, vol. 7, no. 10, 2011, e1002333.
[2] Aulchenko YS et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.” Nat Genet (2008)
[3] Waterworth DM et al. “Genetic variants influencing circulating lipid levels and risk of coronary artery disease.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 30, no. 10, Oct. 2010, pp. 2054-61. PMID: 20864672.
[4] Igl, W., et al. “Modeling of environmental effects in genome-wide association studies identifies SLC2A2 and HP as novel loci influencing serum cholesterol levels.” PLoS Genet, vol. 6, no. 1, 2010, e1000792.
[5] Peloso GM et al. “Association of low-frequency and rare coding-sequence variants with blood lipids and coronary heart disease in 56,000 whites and blacks.”Am J Hum Genet, vol. 94, no. 2, Feb. 2014, pp. 223-33. PMID: 24507774.
[6] Coram, M. A., et al. “Genome-wide characterization of shared and distinct genetic components that influence blood lipid levels in ethnically diverse human populations.” Am J Hum Genet, vol. 92, no. 6, 2013, pp. 917-29.
[7] Kathiresan S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, Jan. 2009, pp. 56-65. PMID: 19060906.
[8] Sabatti, C. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.” Nat Genet.
[9] Heller, D. A., et al. “Genetic and environmental influences on serum lipid levels in twins.” N. Engl. J. Med., vol. 328, 1993, pp. 1150–1156.
[10] Souren, N. Y., et al. “Anthropometry, carbohydrate and lipid metabolism in the East Flanders Prospective Twin Survey: heritabilities.” Diabetologia, vol. 50, 2007, pp. 2107–2116.
[11] Alberti, K. G., et al. “Metabolic syndrome-a new world-wide definition.”
[12] Wessel, J., et al. “C-reactive protein, an ‘intermediate phenotype’ for inflammation: human twin studies reveal heritability, association with blood pressure and the metabolic syndrome, and the influence of common polymorphism at catecholaminergic/beta-adrenergic pathway loci.” J. Hypertens., vol. 25, 2007, pp. 329–343.
[13] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.
[14] Willer, C. J., et al. “Discovery and refinement of loci associated with lipid levels.” Nat Genet, vol. 45, no. 11, 2013, pp. 1383–1387.
[15] Ko, A et al. “Amerindian-specific regions under positive selection harbour new lipid variants in Latinos.” Nat Commun, vol. 5, 2014, p. 3883.
[16] Thompson, A., et al. “Association of cholesteryl ester transfer protein genotypes with CETP mass and activity, lipid levels, and coronary risk.”JAMA, vol. 299, no. 23, 2008, pp. 2777–2788.
[17] Istvan, E. S., and J. Deisenhofer. “Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase.” Science, vol. 292, no. 5519, 2001, pp. 1160–1164.
[18] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in Micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2078–2084.
[19] Wu, Y., et al. “Genetic association with lipids in Filipinos: waist circumference modifies an APOA5 effect on triglyceride levels.”J Lipid Res, vol. 54, no. 10, 2013, pp. 2894–2900.