Orta HDL'deki Toplam Lipitler

Giriş

Arka Plan

Toplam lipidler, özellikle yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ile ilişkili olanlar, kardiyovasküler hastalık (CVD) için kritik belirleyicilerdir ve genel morbiditeye katkıda bulunurlar. Çalışma, çeşitli genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının (GWAS) bir meta-analizini ve sonraki replikasyon analizlerini içermesine rağmen, mevcut örneklem büyüklükleri, özellikle daha küçük etki büyüklüklerine veya popülasyon içinde daha düşük frekanslara sahip olanları olmak üzere tüm genetik faktörleri tespit etmek için hala yetersiz olabilir. Bu sınırlama, lipid özelliklerini etkileyen genetik manzaranın önemli bir kısmının keşfedilmemiş kalabileceğini, dolayısıyla dislipidemi’nin altında yatan karmaşık poligenik mimarinin tam olarak anlaşılamayacağını ima etmektedir.

Genellenebilirlik ve Fenotipik Kapsam

Bu çalışmaların başlıca bir sınırlaması, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden oluşan kohortların demografik özgünlüğüdür.^[1] Bu dar atasal odaklanma, lipidle ilişkili özelliklerini etkileyen genetik mimari, allel frekansları ve çevresel etkileşimler farklı etnik gruplar arasında önemli ölçüde değişebildiğinden, bulguların daha çeşitli popülasyonlara doğrudan genellenebilirliğini kısıtlamaktadır. Sonuç olarak, tanımlanan genetik varyantlar ve bunların tahmini etki büyüklükleri, diğer atasal geçmişlere sahip bireyler için evrensel olarak uygulanabilir veya temsil edici olmayabilir. Ayrıca, araştırmalar özel olarak açlık kan lipid fenotiplerine odaklanmıştır.^[1] Bazal değerlendirme için çok önemli olsa da, bu yaklaşım, yemek sonrası tepkiler, diurnal varyasyonlar veya çeşitli lipid alt sınıflarının karmaşık etkileşimi gibi lipid metabolizmasının dinamik karmaşıklığını tam olarak yakalayamayabilir ve bu da kapsamlı fenotipik değerlendirmeyi potansiyel olarak sınırlayabilir.

Varyantlar

Ortam HDL’deki toplam lipidlerin düzenlenmesi, lipoprotein metabolizması için hayati öneme sahip enzimleri ve proteinleri etkileyen çeşitli temel varyantlarla birlikte, çok sayıda genetik faktörden etkilenen karmaşık bir süreçtir.LIPC (Hepatik Lipaz) yakınındaki, rs1077835 gibi varyantlar, HDL kolesterol seviyeleri ile ilişkilidir. LIPC, lipoproteinlerdeki fosfolipidleri ve trigliseritleri hidrolize eden, başlıca HDL’nin yeniden modellenmesini ve temizlenmesini etkileyen bir enzimdir. Örneğin, başka bir LIPC varyantı olan rs10468017 ’in minör T alleli, daha düşük LIPC ekspresyonu ve daha yüksek HDL kolesterol konsantrasyonları ile bağlantılıdır.^[2] Benzer şekilde, LPL(Lipoprotein Lipaz) içinde veya yakınındaki,rs117026536 gibi varyantlar, trigliserit yıkımını ve genel lipoprotein seviyelerini önemli ölçüde etkiler.LPL, dolaşımdaki şilomikronlardaki ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerdeki trigliseritleri hidrolize etmek için kritik öneme sahiptir, bu da HDL oluşumu ve yeniden modellenmesi için lipidlerin kullanılabilirliğini etkiler; çalışmalar, LPL varyantlarının hem HDL kolesterol hem de trigliserit seviyeleri ile güçlü ilişkilere sahip olduğunu bildirmektedir.^[3] Diğer önemli bir lokus, HERPUD1-CETP bölgesindeki rs9989419 gibi varyantların HDL kolesterol seviyeleri ile ilişkili olduğu CETP(Kolesteril Ester Transfer Proteini)‘dir.CETP, kolesteril esterlerinin HDL’den trigliserit açısından zengin lipoproteinlere transferine aracılık eder, HDL parçacıklarının boyutunu ve bileşimini etkiler ve inhibisyonu tipik olarak daha yüksek HDL seviyelerine yol açar.^[3]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs72786786 rs183130	HERPUD1 - CETP	depressive symptom measurement, non-high density lipoprotein cholesterol measurement HDL cholesterol change measurement, physical activity total cholesterol measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement free cholesterol measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement phospholipid amount, high density lipoprotein cholesterol measurement
rs2043085 rs2414578	ALDH1A2	metabolic syndrome high density lipoprotein cholesterol measurement level of phosphatidylcholine level of phosphatidylethanolamine level of diglyceride
rs1065853	APOE - APOC1	low density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement free cholesterol measurement, low density lipoprotein cholesterol measurement protein measurement mitochondrial DNA measurement
rs6073972	ZNF335	high density lipoprotein cholesterol measurement triglyceride measurement, blood VLDL cholesterol amount total lipids in medium hdl measurement mean corpuscular hemoglobin erythrocyte volume
rs1077835	ALDH1A2, LIPC	triglyceride measurement high density lipoprotein cholesterol measurement level of phosphatidylcholine level of phosphatidylethanolamine total cholesterol measurement
rs2156552	SMUG1P1 - ACAA2	high density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, alcohol consumption quality alcohol consumption quality, high density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement alcohol drinking, high density lipoprotein cholesterol measurement
rs429358	APOE	cerebral amyloid deposition measurement Lewy body dementia, Lewy body dementia measurement high density lipoprotein cholesterol measurement platelet count neuroimaging measurement
rs15285	LPL	blood pressure trait, triglyceride measurement waist-hip ratio coronary artery disease level of phosphatidylcholine sphingomyelin measurement
rs77960347	LIPG	apolipoprotein A 1 measurement level of phosphatidylinositol total cholesterol measurement high density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement
rs9304381 rs117687565	LIPG - SMUG1P1	depressive symptom measurement, non-high density lipoprotein cholesterol measurement HDL cholesterol change measurement, physical activity linoleic acid measurement esterified cholesterol measurement free cholesterol measurement

Lipid Sentezi ve Taşıma Yolları

Yağ asidi sentezinde ve çekirdek lipoprotein bileşenlerinde yer alan genlerdeki varyasyonlar, lipid profillerini de derinlemesine etkiler.FADS1 ve FADS2 genleri, çoklu doymamış yağ asitlerinin üretimi için kritik enzimler olan yağ asidi desatürazlarını kodlar. FADS1-FADS2-FADS3 kümesi içindeki rs174564 varyantı, hem HDL kolesterol hem de trigliseritlerle özellikle ilişkilidir.^[2] Özellikle, artan FADS1 ve FADS3 ekspresyonuyla bağlantılı bir allel, daha yüksek HDL kolesterol ve daha düşük trigliseritlerle ilişkilidir ve plazma lipid bileşimini düzenlemedeki rolünü gösterir.^[2] Bu arada, APOE-APOC1 gen kümesi, şilomikronların ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerin metabolizmasının merkezindedir. APOE, lipoprotein reseptörleri için bir ligand görevi görerek trigliseritten zengin lipoprotein kalıntılarının alımını kolaylaştırırken,APOC1 bu süreci modüle edebilir. rs1065853 gibi bu kümedeki varyantlar, LDL kolesterol seviyelerinin iyi bilinen belirleyicileridir ve lipoprotein taşınması ile temizlenmesi üzerindeki geniş etkileri nedeniyle HDL ve trigliserit konsantrasyonlarını da etkiler. Retinoid asit metabolizmasında yer alan başka bir gen olanALDH1A2, lipid homeostazını dolaylı olarak etkileyebilir; orta HDL üzerindeki rs1601935 varyantının spesifik fonksiyonel detayları hala ortaya çıkmakta olsa da, anahtar lipidle ilişkili lokuslar arasındaki varlığı, daha geniş metabolik düzenlemede bir rolü olduğunu düşündürmektedir.

Diğer Lipid Modülatörleri ve Düzenleyici Elementler

Ek genetik varyasyonlar, lipid transfer proteinlerini ve daha az geleneksel metabolik düzenleyicileri etkileyenler de dahil olmak üzere, lipid metabolizmasının karmaşık yapısına katkıda bulunur. PLTP (Fosfolipid Transfer Proteini) geni, burada PLTP-PCIF1 bölgesinde rs6073958 tanımlanmıştır, lipoproteinler arasında fosfolipidlerin ve kolesterolün transferini kolaylaştırarak HDL yeniden yapılanmasında rol oynar; artmış PLTP aktivitesi, daha düşük HDL kolesterole yol açabilir. Benzer şekilde, ANGPTL4 (Anjiyopoietin Benzeri 4), LPL aktivitesini inhibe ettiği bilinmektedir, böylece trigliserit klirensini azaltır ve HDL seviyelerini etkiler; bu gendeki rs116843064 varyantı bu nedenle dolaşımdaki lipid profillerini etkileyebilir. Ayrıca, ZPR1 altında listelenen rs964184 varyantı, trigliserit konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve trigliseritten zengin lipoprotein metabolizması için kritik bir bölge olanAPOA5-APOA4-APOC3-APOA1 kümesinin yakınında yer almaktadır.^[3] Bu yakınlık, rs964184 ’ün bu güçlü lipid düzenleyici küme içindeki genlerin ekspresyonunu veya işlevini etkileyebileceğini düşündürmektedir, bu da spesifik allel başına trigliseritlerde artışa yol açar.^[3] Son olarak, rs79600951 , çekirdek por kompleksindeki rolüyle bilinen bir gen olan NUP93’te yer almaktadır; lipid metabolizmasındaki doğrudan mekanizması daha az tanımlanmış olsa da, varyasyonlar bazen metabolik süreçler üzerinde dolaylı etkiler gösterebilir.

Orta Boy HDL Partikülleri İçindeki Toplam Lipitlerin Tanımı

Orta boy yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) içindeki toplam lipitler, kan dolaşımındaki orta büyüklükteki HDL partikül fraksiyonunda özel olarak taşınan kolesterol esterleri, trigliseritler, fosfolipitler ve serbest kolesterol dahil olmak üzere tüm yağlı maddelerin tamamını ifade eder. Genellikle “iyi kolesterol” olarak bilinen HDL, fazla kolesterolü periferik dokulardan uzaklaştırarak ve atılım veya geri dönüşüm için karaciğere geri göndererek ters kolesterol taşınımında kritik bir rol oynar. Orta boy HDL gibi spesifik HDL alt fraksiyonlarının toplam lipit içeriğini karakterize etmek, lipit metabolizması ve metabolik sağlık üzerindeki potansiyel etkileri hakkında daha incelikli bir anlayış sağlar.^[4] Bu özellik, bir bireyin genel metabolik profiline katkıda bulunan metabolik bir özellik olarak kabul edilir.^[4]

Ölçüm Yaklaşımları ve Operasyonel Tanımlar

Orta HDL’deki toplam lipitlerin değerlendirilmesi, HDL partiküllerini boyut ve yoğunluğa göre ayıran ileri lipoprotein profillemesinden türetilmiş bir operasyonel tanımdır. Genel “serum lipit seviyeleri”, total kolesterol, HDL kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere genel kolesterolü değerlendirmek için rutin olarak ölçülürken, HDL alt fraksiyonları içindeki lipitlerin spesifik kantifikasyonu daha uzmanlaşmış analitik teknikler gerektirir.^[5] Bu yöntemler, araştırmacıların orta HDL partikülleri içindeki farklı lipit bileşenlerini tanımlamasına ve ölçmesine olanak tanıyarak, standart lipit panel ölçümlerinin ötesinde lipit taşıma dinamikleri hakkında ayrıntılı bilgiler sağlar. Bu tür hassas ölçüm yaklaşımları, spesifik metabolik fenotipleri tanımlamayı ve bunların genetik ve çevresel etkilerini anlamayı amaçlayan araştırma kriterleri için hayati öneme sahiptir.^[5]

İlişkili Metabolik Özellikler ve Durumların Sınıflandırılması

Orta HDL’daki toplam lipidler, enerji metabolizması ve kardiyovasküler sağlıkla ilişkili çeşitli fizyolojik özellikleri kapsayan metabolik özelliklerin daha geniş çerçevesi içinde bir bileşen olarak sınıflandırılır.^[4] Bu özellik, yağların sentezini, taşınmasını ve parçalanmasını içeren temel bir biyolojik süreç olan lipid metabolizmasının karmaşık sistemi içinde yer alır. Lipid metabolizmasındaki bozukluklar, HDL bileşimindeki değişiklikler dahil olmak üzere, karın obezitesi, yüksek kan basıncı, yüksek kan şekeri ve anormal kolesterol veya trigliserit düzeylerini içeren bir dizi durumu kapsayan metabolik sendromla sıkça ilişkilendirilir.^[6] Bu nedenle, orta HDL’deki toplam lipidlerin varlığı ve konsantrasyonu, bir bireyin metabolik sendrom ve ilişkili kardiyometabolik bozukluklar için riskini değerlendirmede boyutsal bir yaklaşıma katkıda bulunur.

Genetik Mimari ve Poligenik Etkiler

Orta yoğunluklu yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) içindeki toplam lipid konsantrasyonu, bir bireyin genetik yapısı tarafından önemli ölçüde şekillendirilir. Araştırmalar, değişmiş lipid profillerini içeren daha geniş bir durum olan dislipideminin, genom boyunca çok sayıda lokusta bulunan yaygın genetik varyantlardan etkilendiğini göstermektedir.^[1]Bu yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tek başına değil, aksine birlikte etki ederek yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol plazma seviyelerini toplu olarak etkilemektedir.^[7] Bu durum, birden fazla genin ve varyantlarının her birinin küçük bir etkiyle katkıda bulunduğu, bireyin belirli lipid profillerine yatkınlığını kümülatif olarak belirleyen poligenik bir temeli vurgulamaktadır.

Bu genetik varyantların toplu etkisi, lipid özelliklerindeki değişkenliğin altında yatan karmaşık bir mimari oluşturur. Çalışmalar, insan karaciğeri gibi organlardaki lipid metabolizmasıyla ilgili olanlar da dahil olmak üzere, gen ekspresyonunun genetik mimarisini haritalamıştır.^[8] Gen ekspresyonu üzerindeki bu tür genetik etkiler, sentez, yıkım ve taşıma yollarını etkileyerek, orta HDL içindeki toplam lipidler de dahil olmak üzere, dolaşımdaki lipoproteinlerin değişen seviyelerine ve kompozisyonlarına nihayetinde dönüşür.

Belirli Gen Varyantları ve Mekanizmaları

Belirli genler ve varyantları, HDL’nin metabolizması ve bileşiminde doğrudan rol oynar. Örneğin, kurucu popülasyonlarda yapılan genetik analizler, _endothelin-1_gibi genler ile yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol düzeyleri arasında ilişkiler tanımlamıştır.^[9] Bu tür bulgular, belirli genetik varyantların özel popülasyonlar içindeki lipid profillerini önemli ölçüde değiştirebileceğini düşündürmektedir.

Ayrıca, _hepatocyte nuclear factor-1alpha_ (_HNF1A_) geni, Kanada Oji-Cree’leri gibi belirli gruplarda plazma lipoprotein varyasyonu ile ilişkilendirilmiş G319S gibi varyantlar içermektedir.^[10]Bu genetik faktörler, lipoprotein metabolizmasında yer alan düzenleyici yolları doğrudan etkiler ve böylece orta yoğunluklu HDL parçacıklarında bulunan toplam lipidleri etkiler. Bu varyantlar, belirli genetik farklılıkların bir bireyin lipid profilinde gözlemlenebilir varyasyonlar şeklinde nasıl ortaya çıkabileceğini göstermektedir.

Lipoprotein Metabolizması ve Fonksiyonu

Kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere lipidler, hücre yapısı, enerji depolama ve hormon üretimi için hayati öneme sahiptir, ancak kanın sulu ortamında taşınmaları, lipoproteinlere paketlenmeyi gerektirir. Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), çevresel dokulardan fazla kolesterolü uzaklaştıran ve atılım veya geri dönüşüm için karaciğere geri döndüren bir yolak olan ters kolesterol transportunda hayati bir rol oynar. Aksine, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), başlıca kolesterolü çevresel hücrelere ulaştırmaktan sorumludur ve birikimi arteriyel plak oluşumuna yol açabilir.^[3] Çeşitli lipoproteinler, HDL ve LDL dahil olmak üzere, arasındaki dinamik etkileşim ve bunların bileşen toplam lipidleri, vücutta metabolik dengeyi sağlayan enzimler, reseptörler ve apolipoproteinlerden oluşan karmaşık bir ağ tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir.^[3]Bu karmaşık sistem, çok sayıda organ ve hücresel süreci içerir; karaciğer ve bağırsaklar apolipoproteinlerin sentezi ve salgılanması ile lipoprotein partiküllerinin birleştirilmesinde merkezi konumdadır. Örneğin, karaciğer ve bağırsaklardan salgılanan apolipoprotein C-III (APOC3), hem HDL hem de apoB içeren lipoproteinlerin bir bileşenidir. APOC3, apoB içeren lipoproteinlerin katabolizmasını ve hepatik alımını engellemekle kalmaz, aynı zamanda HDL’nin katabolizmasını da artırarak genel lipid profilini etkiler.^[11]Bu lipoprotein sınıflarındaki toplam lipidlerin optimal seviyelerini korumak sistemik sağlık için kritiktir, zira bozulmalar geniş kapsamlı sonuçlara yol açabilir.

Lipid Seviyelerinin Genetik Belirleyicileri

Kandaki dolaşan lipid seviyeleri yüksek kalıtım derecesi gösterir, bu da bir bireyin lipid profili üzerinde önemli bir genetik etki olduğunu işaret eder.^[12] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), serum HDL kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseritlerdeki varyasyonlara katkıda bulunan, belirli genler ve gen kümeleri dahil olmak üzere çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.^[12] Bu genler, lipoproteinlerin oluşumu ve aktivitesinden nihai döngülerine kadar lipid metabolizmasının neredeyse her yönünde rol oynayan çeşitli proteinleri kodlar.^[3]İlgili genler arasında, lipoprotein parçacıklarının ayrılmaz yapısal ve işlevsel bileşenleri olanAPOE, APOB, APOA5, APOA4, APOC3, APOC1 ve APOA1 gibi anahtar apolipoproteinleri kodlayanlar bulunmaktadır.^[12] ABCA1 gibi diğer genler kolesterol taşıyıcılarını kodlarken, CETP kolesterol ester taşınmasında rol oynar ve bu genetik faktörler tarafından yönetilen hassas moleküler mekanizmaları vurgulamaktadır.^[3] Birçok yaygın varyant tanımlanmış olsa da, bunlar şu anda popülasyon lipid konsantrasyonlarındaki toplam varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını açıklıyor ve genetik peyzajın önemli bir kısmının hala karakterize edilmesi gerektiğini düşündürmektedir.^[12]

Anahtar Proteinler ve Düzenleyici Mekanizmalar

Lipid homeostazı, enzimler, reseptörler ve transkripsiyon faktörleri dahil olmak üzere geniş bir protein yelpazesinin koordineli eylemine dayanır. Lipoprotein lipaz (LPL), hepatik lipaz (LIPC) ve endotel lipaz (LIPG) gibi enzimler, lipoproteinlerdeki trigliseritlerin hidrolizi için kritik öneme sahiptir ve bu parçacıkların bileşimini ve boyutunu etkiler.^[3] HMG-CoA redüktazı kodlayan HMGCR, kolesterol biyosentezinde erken ve hız sınırlayıcı bir adımı katalize eder ve bu gendeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) alternatif eklemeyi etkileyerek işlevini bozabilir.^[13] Düzenleyici proteinler de lipid dengesinin korunmasında önemli roller oynar. Örneğin, ANGPTL4lipoprotein lipazın bir inhibitörü olarak işlev görerek trigliserit klirensini doğrudan etkiler.^[1] MLXIPL gibi transkripsiyon faktörleri, trigliserit sentez genlerinin promotorlarındaki spesifik motiflere bağlanır ve bunları aktive ederken, MAFB LDL ile ilişkili proteinlerle etkileşime girer ve lipid metabolizmasını yöneten karmaşık düzenleyici ağların altını çizer.^[3] İnsan APOC3’te, proteinin seviyelerini azaltan bir null mutasyonun varlığının, uygun bir plazma lipid profili sağladığı ve kardiyovasküler olaylara karşı belirgin koruma sunduğu gösterilmiştir.^[11]

Lipitler ve Kardiyovasküler Hastalık Riski

Dolaşımdaki lipitlerin anormal seviyeleri, topluca dislipidemi olarak bilinir ve kardiyovasküler hastalık (CVD) ve ilişkili morbidite için köklü ve önemli risk faktörleridir.^[12]Küresel çapta önde gelen ölüm ve engellilik nedenleri olan koroner arter hastalığı (CAD) ve inme, arter duvarlarında LDL kolesterolün ilerleyici birikimi ile karakterize bir durum olan aterosklerozla temelde bağlantılıdır.^[3] Bu nedenle, lipit seviyelerini yönetmek, bu yaşamı tehdit eden durumları önlemek için birincil bir stratejidir.

LDL kolesterolün yüksek konsantrasyonları, CAD riskinin artmasıyla doğrudan ilişkili iken, HDL kolesterolün yüksek seviyeleri ise tutarlı bir şekilde azalmış riskle bağlantılıdır.^[3]Araştırmalar, lipoproteinle ilişkili lipit konsantrasyonlarındaki küçük değişikliklerin bile kardiyovasküler risk üzerinde kayda değer bir etki yaratabileceğini göstermektedir; örneğin, LDL kolesteroldeki %1’lik bir azalma koroner kalp hastalığı riskini yaklaşık %1 oranında azaltabilirken, HDL kolesteroldeki %1’lik bir artış riski yaklaşık %2 oranında azaltabilir.^[3]Bu ilişkiler, kardiyovasküler hastalık için etkili önleme ve tedavi stratejileri geliştirmek amacıyla, HDL dahil olmak üzere, çeşitli lipoprotein fraksiyonlarındaki toplam lipitleri etkileyen biyolojik mekanizmaların anlaşılmasının önemini vurgulamaktadır.

Lipid Homeostazının Metabolik Yolları

Ortamdaki yüksek yoğunluklu lipoproteinlerdeki (HDL) toplam lipitlerin düzenlenmesi, çeşitli lipit türlerinin sentezini, taşınmasını ve katabolizmasını yöneten karmaşık metabolik yolları içerir. Kolesterol biyosentezindeki başlıca enzimler arasında, mevalonat yolunun erken bir adımını katalize eden HMGCR ve MVK bulunur.^{[3], [12]} Buna karşılık, MMAB kolesterol yıkımında rol oynayarak dengeli kolesterol seviyelerini sağlar.^[3] Trigliserit sentezi, trigliserit sentezi genlerinin promotor bölgelerindeki belirli motiflere bağlanan ve onları aktive eden bir transkripsiyon faktörü olan MLXIPL tarafından önemli ölçüde etkilenir.^{[3], [14]} LPL, LIPC ve LIPGgibi lipoprotein lipazları, lipoproteinler içindeki trigliseritlerin katabolizması için hayati öneme sahiptir.^{[3], [12]} Faaliyetleri, ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi inhibitörler tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir; ANGPTL4’ün çalışmalarda lipoprotein lipazı belirgin şekilde inhibe ettiği bildirilmiştir.^{[1], [3], [15]} ABCA1 taşıyıcısı, hücrelerden kolesterol çıkışını kolaylaştırarak HDL parçacıklarının oluşumunda kritik bir başlangıç adımıdır.^{[3], [12]}Ayrıca, kolesteril ester transfer proteini (CETP), farklı lipoprotein sınıfları arasında kolesteril esterlerinin ve trigliseritlerin transferine aracılık ederek, HDL bileşimini ve metabolizmasını derinden etkiler.^{[3], [12]}

Lipoprotein Montajı ve Reseptör Aracılı Dinamikler

HDL dahil olmak üzere plazma lipoproteinleri, lipitler ve apolipoproteinlerden oluşan karmaşık yapılardır; bunların etkileşimleri, yapısını, işlevini ve metabolik kaderini belirler. APOA1, APOA5, APOC3, APOB ve APOEgibi apolipoproteinler, lipoprotein stabilitesine, enzim aktivasyonuna ve reseptör tanımaya katkıda bulunan ayrılmaz bileşenlerdir.^{[3], [11], [12]} Örneğin, APOC3hem HDL hem de apoB içeren lipoprotein partiküllerinde bulunur ve apoB içeren lipoproteinlerin katabolizmasını ve hepatik alımını bozduğu, aynı zamanda HDL’nin katabolizmasını artırdığı da görülmüştür.^{[11], [16]}Lipoproteinlerin hücresel alımı ve klirensi ağırlıklı olarak spesifik reseptörler aracılığıyla sağlanır. Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR), apoB ve apoE içeren lipoproteinlerin endositozunda merkezi bir rol oynar.^{[3], [12]} Seviyeleri ise, LDLR’nin yıkımına yol açan bir protein olan PCSK9 tarafından düzenlenir.^[12] Ek olarak, SORT1lipoprotein lipaz için olası bir endositik reseptör olarak tanımlanmıştır; bu durum, bu anahtar enzimin hücresel işlenmesi ve yıkımında aracı olmada potansiyel bir rolü olduğunu göstermektedir.^{[3], [17]}

Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar

Gen regülasyonu ve protein modifikasyonu, lipid metabolizmasındaki temel kontrol noktaları olup, enzimlerin ve taşıyıcıların ekspresyonunu ve aktivitesini etkiler. Transkripsiyon faktörü MLXIPL, trigliserit seviyelerini doğrudan etkileyerek, sentezlerinde yer alan genlerin promotorlarını aktive eder ve böylece metabolik akı üzerinde önemli bir kontrol sağlar.^{[3], [14]} Kolesterol sentezi ve yıkım enzimleri, MVK ve MMAB gibi, kolesterol homeostazisinde kilit bir transkripsiyon faktörü olan SREBP2 tarafından düzenlendiği bilinmektedir.^[3]Post-translasyonel modifikasyonlar, lipoprotein fonksiyonunun ve etkileşiminin ince ayarında da önemli bir rol oynar. Örneğin,GALNT2 lipoproteinleri veya reseptörlerini potansiyel olarak modifiye edebilen bir glikoziltransferazı kodlar.^[3] Bu tür glikozilasyon olayları, protein stabilitesini, hücresel lokalizasyonu veya reseptör bağlanma afinitesini değiştirebilir ve böylece lipid metabolizmasını etkileyebilir. Apolipoprotein APOC3, post-translasyonel düzenleyici etkinin bir örneğini sunar; zira varlığı lipoprotein katabolizmasını ve hepatik alımı bozarak dolaşımdaki lipid seviyelerinin yükselmesine yol açar.^[11]

Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Patofizyolojik Önem

Lipid metabolik yollarının karmaşık ağı, önemli çapraz etkileşim ve hiyerarşik düzenleme gösterir; öyle ki bir yoldaki değişiklikler, genel lipid profilleri ve hastalık riski üzerinde ortaya çıkan etkilere yol açabilir. Örneğin,CETP, LPL, LIPC, ABCA1, LIPG ve GALNT2 gibi genlerin yakınındaki yaygın varyantlar, HDL kolesterol seviyeleriyle tutarlı bir şekilde ilişkilidir ve bu genlerin HDL metabolizmasındaki entegre rollerini vurgulamaktadır.^[3]Bu yollardaki düzensizlik, kardiyovasküler hastalığın bir göstergesidir; yüksek düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol aterosklerozun birincil tetikleyicisi iken, yüksek HDL kolesterol azalmış risk ile ilişkilidir.^[3] Genetik çalışmalar, trigliseridler için APOA5 ve GCKR veya LDL kolesterol için LDLR ve APOE/APOC kümesi içerenler gibi lipid seviyelerini etkileyen yaygın lokusların, toplumdaki lipid konsantrasyonlarındaki varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını topluca açıkladığını göstermiştir.^{[3], [12]} Bu durum, karmaşık bir poligenik mimariyi ve toplam lipid seviyeleri üzerinde önemli çevresel etkileri düşündürmektedir. Olumlu bir plazma lipid profili ve belirgin kardiyoproteksiyon sağlayan APOC3 gibi genlerdeki null mutasyonların tanımlanması, terapötik müdahale için belirli yolları hedefleme potansiyelini vurgulamaktadır.^[11]Bu tür bulgular, genetik varyantlar, dolaşımdaki lipid seviyeleri ve hastalık sonuçları arasındaki nedensel yolların anlaşılmasına katkıda bulunarak statin tedavileri veya diyet değişiklikleri gibi önleyici stratejilere rehberlik eder.^[12]

References

[1] Kathiresan, S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.

[2] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 11, 2008, pp. 1293-1301.

[3] Willer CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-9.

[4] Sabatti, C, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 106-112.

[5] Heller, D. A., et al. “Genetic and environmental influences on serum lipid levels in twins.” New England Journal of Medicine, vol. 328, 1993, pp. 1150–1156.

[6] Alberti, K. G., et al. “Metabolic syndrome-a new world-wide definition.”

[7] Spirin V, et al. “Common single-nucleotide polymorphisms act in concert to affect plasma levels of high-density lipoprotein cholesterol.”Am. J. Hum. Genet., vol. 81, no. 6, 2007, pp. 1298–1303.

[8] Schadt EE, et al. “Mapping the genetic architecture of gene expression in human liver.” PLoS Biol., vol. 6, no. 5, 2008, p. e107.

[9] Pare G, et al. “Genetic analysis of 103 candidate genes for coronary artery disease and associated phenotypes in a founder population reveals a new association between endothelin-1 and high-density lipoprotein cholesterol.”Am. J. Hum. Genet., vol. 80, no. 4, 2007, pp. 673–682.

[10] Hegele RA, et al. “The private hepatocyte nuclear factor-1alpha G319S variant is associated with plasma lipoprotein variation in Canadian Oji-Cree.”Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., vol. 20, no. 1, 2000, pp. 217–222.

[11] Pollin, TI et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5908, 2008, pp. 1702-05.

[12] Aulchenko, YS et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.

[13] Burkhardt, R et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 12, 2008, pp. 2097-104.

[14] Kooner, JS et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149-151.

[15] Yoshida, K et al. “Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase.”J Lipid Res, vol. 43, no. 10, 2002, pp. 1770-1772.

[16] Aalto-Setala, K et al. “Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice. Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles.”J Clin Invest, vol. 90, no. 5, 1992, pp. 1889-1900.

[17] Nielsen, MS et al. “Sortilin/neurotensin receptor-3 binds and mediates degradation of lipoprotein lipase.”J Biol Chem, vol. 274, no. 13, 1999, pp. 8832-8836.