Lipoprotein Partiküllerindeki Toplam Lipitler
Lipoprotein partiküllerindeki total lipidler, kan dolaşımında taşınan kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere çeşitli yağ dizisini ifade eder. Bu lipidler, çözünürlükleri ve çeşitli doku ve organlara teslimatları için esas olan, lipoproteinler olarak bilinen özelleşmiş protein-lipid kompleksleri içinde kapsüllenmiştir. Lipoproteinler; enerji metabolizması, hücre zarı yapısı ve steroid hormon sentezi gibi birçok biyolojik süreçte kritik roller oynar.
Dolaşımdaki lipid seviyeleri, kardiyovasküler hastalığın önemli belirleyicileridir ve morbidite ile bağlantılıdır.[1] Dolaşımdaki lipid seviyelerinin yüksek kalıtsallığı iyi bilinmektedir.[1] Aşırı lipid değerlerine sahip bireyler veya Mendelyen dislipidemi formlarına sahip aileler üzerinde yapılan erken çalışmalar, çok sayıda genin ve ilgili proteinlerinin lipid metabolizmasındaki rolünü ortaya koymuştur.[1]Son genom çapında ilişkilendirme (GWA) çalışmaları, lipid seviyelerinin altında yatan genetik mimarinin anlaşılmasını önemli ölçüde geliştirmiştir. Tip 2 diyabet vakalarıyla zenginleştirilmiş örnekleri de içeren bu çalışmalar, başlangıçta serum yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolünü (HDL), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolünü (LDL) ve trigliseritleri (TG) kontrol eden 19 lokusu işaret etmiştir.[1] Bu lokuslar, _ABCA1_, _APOB_, _CELSR2_, _CETP_, _GCKR_, _HMGCR_, _LDLR_, _LIPC_, _LPL_, _MLXIPL_, _PCSK9_, _TRIB1_ gibi önemli genleri ve _APOA5_-_APOA4_-_APOC3_-_APOA1_ ile _APOE_-_APOC1_-_APOC4_-_APOC2_ gibi gen kümelerini kapsar.[1] İleri araştırmalar, poligenik dislipidemiye katkıda bulunan 30 lokusta yaygın varyantlar tanımlamıştır.[2] bazı çalışmalar ise lipid konsantrasyonlarındaki bireysel varyasyonla ilişkili 25’ten fazla bağımsız yaygın varyant belirlemiştir.[3] Örneğin, _MLXIPL_ genindeki varyasyonlar plazma trigliseritleri ile ilişkilendirilmiştir.[4] ve kromozom 11’deki, _FADS1_-_FADS2_’yi içeren bir lokus, serum fosfolipitlerinde bulunan çeşitli yağ asitleriyle bağlantılı bulunmuştur.[5]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Lipoprotein partikülleri içindeki total lipid konsantrasyonu, kardiyovasküler sağlık üzerindeki derin etkisi nedeniyle önemli klinik öneme sahiptir. Bu lipidlerin anormal seviyeleriyle karakterize dislipidemi, koroner arter hastalığı (CAD) için önemli bir risk faktörüdür. Genetik varyasyonlar bu riski doğrudan etkileyebilir; örneğin,_LPA_ varyantı rs3798220 , yüksek lipoprotein(a) seviyeleri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve potansiyel olarak artan lipoprotein(a) ve LDL kolesterolü aracılığıyla CAD riskini iki ila üç kat artırdığı gösterilmiştir.[2]Çoklu genetik lokuslar boyunca risk allellerinin kümülatif allelik dozajı, popülasyonda gözlenen lipoprotein seviyelerindeki kantitatif varyasyona önemli ölçüde katkıda bulunur.[2]Araştırmalar, ortalama lipoprotein konsantrasyonlarının (HDL, LDL ve trigliseritler) bir genetik genotip skorunun desilleri boyunca kademeli bir şekilde değiştiğini göstermektedir.[2]Sonuç olarak, ulusal kolesterol tedavi kılavuzları tarafından tanımlanan ‘yüksek’ veya ‘düşük’ lipoprotein seviyeleri için klinik eşikleri aşan bireylerin oranı, daha yüksek genetik risk skorları ile belirgin şekilde artmaktadır.[2]Bu tanımlanan yaygın varyantlar, kardiyovasküler hastalık tahminini geliştirse de, şu anda popülasyondaki lipid konsantrasyonlarındaki toplam varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını açıklamaktadır.[1] Bu durum, genetik profillerin daha fazla karakterizasyonu için önemli bir alan olduğunu göstermektedir.[1]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Lipoprotein partiküllerindeki toplam lipidleri etkileyen genetik faktörleri anlamak, başlıca kardiyovasküler hastalıkların (CVDler) dünya genelinde morbidite ve mortalitenin önde gelen bir nedeni olmaya devam etmesi nedeniyle muazzam sosyal öneme sahiptir. Dislipidemi, bu küresel sağlık yüküne önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır. Birden fazla Avrupa popülasyon kohortundan binlerce bireyi içeren büyük ölçekli genetik çalışmalar, lipid metabolizmasının karmaşık genetik temelini çözmeye yönelik küresel bilimsel kararlılığı vurgulamaktadır.[1] Lipid seviyeleriyle ilişkili spesifik genetik lokusların ve varyantların tanımlanması, lipid metabolizmasını düzenleyen biyolojik yollara dair kritik bilgiler sağlamaktadır. Bu bilgi, geliştirilmiş tanı araçlarının geliştirilmesi, daha hassas risk sınıflandırması ve dislipidemi için kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri potansiyeli için umut vadeden yollar sunmaktadır. Bu tür ilerlemeler, KKH’yi önlemeyi ve yönetmeyi amaçlayan daha etkili halk sağlığı girişimlerine katkıda bulunabilir, nihayetinde popülasyon sağlığı sonuçlarını iyileştirerek ve bu durumların toplumsal etkisini azaltarak.
Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar”Bu araştırmada kullanılan birincil kohortlar, Framingham Kalp Çalışması (FHS) gibi, çoğunlukla Avrupa kökenli bireylerden oluşmaktaydı.[2] Bu gruptaki popülasyon alt yapısını düzeltmek için soy bilgisini içeren temel bileşenler gibi sofistike yöntemler uygulanmış olsa da, bulgular farklı kökenlerden gelen popülasyonlara kolayca aktarılamayabilir veya genellenemeyebilir.[2] Bu sınırlama, küresel popülasyonlarda lipid özelliklerinin poligenik mimarisini anlamak için kritik öneme sahiptir ve potansiyel olarak Avrupa dışı gruplarda risk tahmininde ve tedavi stratejilerinde eşitsizliklere yol açabilir.
Dahası, lipoprotein partiküllerindeki toplam lipidlerin karakterizasyonu, yaş, yaşın karesi ve cinsiyet gibi çeşitli faktörler için düzeltmeler içeriyordu.[2] Faydalı olmakla birlikte, tüm evre 2 çalışmalarda (örn. ISIS) evrensel olarak uygulanmayan açlık lipid konsantrasyonları gibi belirli ölçüm protokollerine güvenilmesi, potansiyel değişkenlik yaratmaktadır.[2] Lipid düşürücü tedavi gören bireylerin dışlanması, genetik etkileri izole etmek amacıyla tasarlanmış olsa da, bulguların daha geniş klinik popülasyona, özellikle dislipidemi tedavisi görenlere doğrudan uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.[2] Bu metodolojik seçimler, ilk genetik keşif için gerekli olsa da, dinamik bir fenotipi çeşitli gerçek dünya ortamlarında doğru bir şekilde tanımlama ve ölçme zorluğunu vurgulamaktadır.
İstatistiksel Titizlik ve Çalışma Tasarımı Kısıtlamaları
Section titled “İstatistiksel Titizlik ve Çalışma Tasarımı Kısıtlamaları”Birden fazla kohortta keşif ve replikasyondan oluşan iki aşamalı bir yaklaşımı benimseyen çalışma tasarımı, bulguların istatistiksel sağlamlığını desteklemeyi amaçlamış olup, replikasyon 20.623 bağımsız katılımcıya kadar olan örneklemlerde denendi.[2] Ancak, başlangıçtaki genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve sonraki replikasyon çabaları, SNP etkileri için ağırlıklı olarak aditif bir modele dayanmakta olup, bu durum lipid seviyelerinin karmaşık genetik mimarisini aşırı basitleştirebilir ve non-aditif gen etkileşimlerini gözden kaçırabilir.[2] FHS’da genomik kontrol parametreleri düşük olup, bildirilen ilişkilendirmeler için minimum enflasyon olduğunu gösterse de, GWAS’ta yaygın olan, başlangıçtaki keşif aşamalarında etki büyüklüğü enflasyonu potansiyeli, bazı bildirilen ilişkilendirmelerin daha büyük, bağımsız örneklemlerde daha küçük gerçek etkilere sahip olabileceği anlamına gelmektedir.
Çalışmalar arasında istatistiksel modellemedeki farklılıklar – FHS’deki akrabalığı hesaba katan doğrusal karma etkili modellerden, akraba olmayan örneklemlerdeki doğrusal regresyona kadar – her kohortun yapısına uygun olsa da, etki tahminlerinde hafif heterojenlikler ortaya çıkarabilir.[2] Meta-analiz yoluyla verilerin birleştirilmesi gücü artırmaya yardımcı olsa da, farklı popülasyonlar ve ortamlar arasındaki ortak genetik etkilerin temel varsayımları, popülasyona özgü genetik etkileri maskeleyebilir.[2] Bu metodolojik değerlendirmeler, büyük ölçekli genetik araştırmalarda hem istatistiksel güç hem de biyolojik hassasiyet elde etmenin devam eden zorluğunu vurgulamaktadır.
Açıklanamayan Varyans ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Açıklanamayan Varyans ve Kalan Bilgi Boşlukları”Lipoprotein partikülü lipid konsantrasyonlarına katkıda bulunan yaygın genetik varyantların tanımlanmasına rağmen, bu özelliklerin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı açıklanamamış olup, genellikle “eksik kalıtılabilirlik” olarak adlandırılmaktadır.[2] Mevcut bulgular esas olarak yaygın varyantlara ve additif bir modele odaklanmakta, nadir varyantların, yapısal varyasyonların veya genler arasındaki karmaşık epistatik etkileşimlerin potansiyel rollerini keşfedilmemiş bırakmaktadır.[2] Bu daha az yaygın veya daha karmaşık genetik mekanizmaların açıklanamayan varyansa katkıda bulunması muhtemeldir ve gelecekteki araştırmalar için önemli yollar temsil etmektedir.
Genetik faktörlerin ötesinde, çevresel etkiler ve gen-çevre etkileşimleri bir bireyin lipid profilini şekillendirmede kritik bir rol oynamaktadır. Yaş ve cinsiyet gibi temel demografik faktörler için ayarlamalar yapılmış olsa da, çalışmalar diyet modelleri, fiziksel aktivite düzeyleri, sosyoekonomik durum veya ölçülmemiş yaşam tarzı faktörleri gibi diğer güçlü çevresel karıştırıcı faktörleri kapsamlı bir şekilde hesaba katmamıştır.[2]Bu çevresel maruziyetler ile bir bireyin dislipidemiye genetik yatkınlığı arasındaki dinamik etkileşim karmaşıktır ve lipoprotein partiküllerindeki toplam lipidlerin etiyolojisi ve bireysel değişkenliğinin tam olarak anlaşılmasını sınırlayan önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Birçok lokustaki genetik varyasyonlar, lipoprotein partikülleri içindeki toplam lipid konsantrasyonlarındaki bireysel farklılıkların belirlenmesinde önemli bir rol oynamakta, koroner arter hastalığı riski gibi sağlık sonuçlarını etkilemektedir. Bu varyantlar, vücut boyunca kolesterol ve trigliseritleri taşıyan lipoproteinlerin sentezini, taşınmasını ve katabolizmasını etkiler. Bu genetik ilişkilendirmeleri anlamak, lipid metabolizmasının karmaşık yolları hakkında içgörüler sağlar.
_APOE_ ve _APOC1_ genlerini içeren _APOE_-_APOC1_kümesi, lipid düzeylerinin, özellikle de düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolünün ana belirleyicisidir._APOE_(Apolipoprotein E), trigliserit ve kolesterol metabolizması için hayati öneme sahiptir; lipoprotein reseptörleri için bir ligand görevi görür ve şilomikronların ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) kalıntılarının kandan temizlenmesinde merkezi bir rol oynar. Bu küme içinde veya yakınındakirs1065853 ve rs1081105 gibi varyantlar, lipid işlenmesinin verimliliğini değiştirebilir, böylece dolaşımdaki LDL kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[3] _APOC1_(Apolipoprotein C1) de lipid metabolizmasında rol oynar; trigliseritten zengin lipoprotein kalıntılarının alımını engeller ve kolesterol ester transfer proteini (CETP) aktivitesini modüle eder. Bu genlerdeki varyasyonlar, değişmiş lipoprotein partikül bileşimine ve konsantrasyonuna yol açarak genel lipid profillerini etkileyebilir.
Lipid seviyelerini etkileyen bir diğer kritik gen, rs1260326 varyantının trigliserit konsantrasyonlarıyla güçlü bir şekilde ilişkili olduğu _GCKR_(Glukokinaz Regülatörü)‘dür.[3] _GCKR_, glikoz metabolizmasında anahtar bir enzim olan glukokinaz aktivitesini düzenler ve varyasyonları hepatik trigliserit sentezini ve salgılanmasını dolaylı olarak etkileyebilir. Benzer şekilde,_APOA5_-_APOA4_-_APOC3_-_APOA1_ kümesi, trigliserit düzeyleri üzerindeki derin etkileriyle bilinir ve rs964184 gibi varyantlar yüksek trigliseritler için özellikle önemlidir.[3] rs964184 varyantı, hücre proliferasyonu ve ribozom biyogenezinde rol oynayan bir gen olan _ZPR1_ (Çinko Parmak Proteini, Rekombinant 1) yakınında bulunur, bu da daha geniş bir düzenleyici etki düşündürmektedir. Ek olarak, _TRIB1AL_ (Tribbles Homolog 1) yakınındaki rs112875651 gibi varyantlar, _TRIB1_’in lipid metabolizmasında rol oynayan genlerin ifadesini düzenlemede rol oynaması nedeniyle trigliserit konsantrasyonlarıyla ilişkilendirilmiştir.[2]Bu genetik etkiler, vücudun diyet yağlarını işleme ve endojen lipidleri sentezleme kapasitesini topluca modüle ederek, bir bireyin dislipidemiye yatkınlığına katkıda bulunur.
_CELSR2_ (Kaderin EGF LAG Yedi Geçişli G-Tipi Reseptör 2), _PSRC1_ ve _SORT1_’i kapsayan bir genomik bölgede yer alan rs12740374 varyantı, LDL kolesterol seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.[2] _CELSR2_hücre polaritesi ve adezyonda rol oynayan bir gen ailesinin parçası olsa da, lipidlerle olan ilişkisi muhtemelen lipoprotein lipaz aktivitesini ve lipoproteinlerin endositozunu ve degradasyonunu etkileyen bir gen olan_SORT1_ (Sortilin 1)‘e yakınlığından kaynaklanmaktadır, bu da dolaşımdaki LDL kolesterolünü etkiler.[3] Ayrıca, rs142158911 gibi varyantların önemli olduğu _LDLR_(Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Reseptörü) geni, LDL partiküllerini kan dolaşımından temizlemekten sorumlu birincil reseptörü kodlar; varyasyonlar bu süreci bozarak daha yüksek LDL kolesterol seviyelerine yol açabilir.rs10889330 gibi varyantlara sahip _DOCK7_(Sitokinez 7’nin Dedikatörü) geni de, potansiyel olarak lipid homeostazını düzenleyen hücresel sinyal yollarını etkileyen bir guanin nükleotid değişim faktörü rolü aracılığıyla lipid seviyelerini etkilemede rol oynamıştır.[1] Diğer önemli genetik faktörler arasında rs633695 gibi _LIPC_ (Hepatik Lipaz) genini etkileyen varyantlar bulunmaktadır. _LIPC_, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü ve trigliseritten zengin lipoproteinlerin metabolizması için kritik bir enzim olan hepatik lipazı kodlar. Genetik varyasyonlara bağlı fonksiyonel değişiklikler, HDL yeniden yapılanmasını ve ara ve düşük yoğunluklu lipoproteinlerin katabolizmasını değiştirebilir, genel lipid profillerini etkileyebilir.[3] rs261290 gibi varyantlarla ilişkili ve bazı bağlamlarda rs633695 ile ilişkili _ALDH1A2_ (Aldehit Dehidrojenaz 1 Aile Üyesi A2) geni, nükleer reseptör sinyalizasyonu aracılığıyla lipid metabolizması üzerinde dolaylı etkilere sahip olan retinoik asit sentezinde rol oynar. rs58542926 gibi varyantlara sahip _TM6SF2_(Transmembran 6 Süper Ailesi Üyesi 2) geni, karaciğerde çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) sentezi ve salgılanması için önemlidir ve işlev bozukluğu artmış karaciğer yağına ve değişmiş dolaşımdaki lipid seviyelerine yol açabilir. Bu çeşitli genetik etkiler, lipid metabolizmasının çok yönlü düzenlemesini ve bunların kardiyovasküler sağlık üzerindeki toplu etkisini vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”References
Section titled “References”[1] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 104-109.
[2] Kathiresan, S. “Common Variants at 30 Loci Contribute to Polygenic Dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 40, no. 12, Dec. 2008, pp. 1413-1415. PMID: 19060906.
[3] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[4] Kooner, Jaspal S., et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149-151.
[5] Sabatti, Chiara, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 198-204.